СПОСОБ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОПИСТОРХОЗОМ ПОСЛЕ ДЕГЕЛЬМИНТИЗАЦИИ Российский патент 2001 года по МПК A61K38/05 A61K38/14 A61K31/166 A61K31/455 A61P33/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и касается способов реабилитации больных хроническим описторхозом (ХО) после дегельминтизации за счет коррекции дисфункций иммунной системы.

Как показали исследования, при ХО и в резидуальный период после эффективной дегельминтизации имеют место клинические признаки вторичного иммунодефицита, проявляющегося наличием склонности к частым рецидивирующим вирусным и инфекционным заболеваниям, аллергическим и аутоиммунным процессам. Наличие иммунной недостаточности подтверждается угнетением Т-клеточного звена иммунитета, преимущественно за счет хелперной субпопуляции, снижением фагоцитарной активности макрофагов, увеличением продукции иммуноглобулинов и ЦИК.

Особое значение имеют вопросы лечебной коррекции дисфункции иммунной системы, так как они во многом определяют картину течения резидуального описторхоза, в том числе сохраняющихся после эффективной дегельминтизации хронического холецистита, панкреатита, гепатита и др.

Известны способы реабилитации больных ХО после дегельминтизации. Так, определенный эффект на элиминацию ЦИК оказывало применение гемодеза, плазмафереза, гемосорбции [1] . Но это инвазивные, трудновыполнимые, малоэкономичные способы. С целью стимуляции макрофагальной системы используются физиотерапевтические способы реабилитации больных ХО после дегельминтизации, воздействующие на тимус, надпочечники, селезенку (микроволновая терапия) [2] . Однако эти способы имеют узконаправленное действие на параметры иммунной системы, активизируя только макрофаги, оказывают кратковременный эффект. Имеется опыт применения для коррекции нарушенных параметров иммунной системы при ХО препаратов, обладающих преимущественно стимулирующими свойствами, таких как нуклеинат натрия, препаратов тимуса (тимолин, тимоген и др.), естественных антиоксидантов (аскорбиновая кислота, (α-токоферол), продигиозана и др. [3,4,5], а также препаратов с иммуносупрессивной направленностью: азатиоприн, глюкокортикостероиды, делагил и др. [6].

Действие перечисленных способов лечения направлено на подавление или стимуляцию только отдельных звеньев иммунной системы, что, к примеру, может привести к ингибированию уже исходно низкого уровня Т-системы иммунитета.

Известен способ комбинированной альтернативной иммунокоррекции, предполагающий последовательное назначение нескольких иммуномодуляторов, обладающих различными механизмами действия, больным ХО [7], заключающийся в том, что за два дня до дегельминтизации хлоксилом назначается азатиоприн (цитостатик) в дозе 100 мг в сутки, затем на фоне приема азатиоприна проводится дегельминтизация хлоксилом по пятидневной схеме, после чего вводят 400 мл гемодеза внутривенно. В последующем назначается иммуностимулятор - нуклеинат натрия по 0,2 г утром, три трехдневных цикла с перерывом в 3 дня. Однако используемый авторами способ воздействия на измененный иммунный статус больных имеет существенные недостатки. Применение иммунодепресанта азатиоприна сопряжено с возможностью развития лейкопении, агранулоцитоза, он тормозит захват и распознавание антигенов, часто переводит стимулированные показатели в иммунодефицитные, срывает адаптацию [6]. Нуклеинат натрия, назначенный после цитостатика, обладает незначительным иммуностимулирующим эффектом, оказывает кратковременное действие. Этот способ может быть рекомендован только при наличии определенных показаний, таких как сочетание ХО и бронхиальной астмы, наличие аллергоза, для предупреждения возможного усиления бронхоспазма и аллергических проявлений на фоне дегельминтизационного синдрома. Он не может быть использован у большинства больных в резидуальный период ХО, так как риск применения цитостатиков выше ожидаемого эффекта. Данные способы, как правило, применялись до, в момент дегельминтизации и непосредственно после нее, что не позволяет достигнуть эффективной реабилитации больных, так как многие иммунные сдвиги усиливаются в процессе дегельминтизации как реакция на гибель паразитов. Освобождение от описторхисов и их яиц обычно наступает через 6 месяцев после дегельминтизации и поэтому ранняя иммунотерапия как этап реабилитации нецелесообразна.

Наиболее близким по методике выполнения является способ реабилитации больных ХО после дегельминтизации путем назначения нуклеината натрия в качестве иммуностимулятора на фоне приема желчегонных препаратов. Способ осуществляют следующим образом: нуклеинат натрия назначают по 0,5 г 2 раза в день после приема пищи в течение 14 дней с последующим исследованием параметров иммунитета. При необходимости курс повторяют [1, 5] Препарат, как правило, не вызывает побочных реакций. Как показали исследования [5, 8], у пациентов с ХО иммуностимулирующий эффект проявляется в незначительном увеличении Т-клеток, причем увеличивается как Tμ, так и (Tγ- субпопуляции и индекс Tμ/Tγ практически не возрастает, уровень иммуноглобулинов достоверно не изменяется. Увеличивался кислородзависимый метаболизм нейтрофилов по данным НСТ-теста, однако они не достигали уровня нормальных величин.

Таким образом, под влиянием нуклеината натрия полной коррекции иммунных сдвигов не отмечено, а полученный эффект был кратковременным. Применение нуклеината натрия у больных ХО после дегельминтизации не достаточно эффективно и не решает проблемы коррекции иммунной недостаточности и хронических процессов в пищеварительной системе у данной категории больных.

Задачей, решаемой предлагаемым изобретением, являются повышение эффективности реабилитации больных ХО после дегельминтизации, снижение побочных явлений описторхоза и получение более выраженного и стойкого эффекта.

Данная задача достигается за счет одновременного применения с желчегонными препаратами биологически активной добавки (БАД) глимурида, обладающей иммуномодулирующим действием, в определенном режиме: одновременно назначают желчегонный препарат никодин по 1 таблетке 3 раза в день и БАД глимурид по одной капсуле утром натощак 1 раз в день в течение 10 дней, через 10 - 14 дней повторяют прием БАД глимурид в сочетании с желчегонным препаратом оксафенамидом по 0,25 г 3 раза в день в течение 7 дней.

Новый пищевой добавкой, обладающей иммуномодулирующим свойством, является глимурид. Глимурид является производным мурамилдипептида (МДП) - β-гептилгликозид - МДП. Основным компонентом глимурида является оригинальный синтетический дериват пептидогликана группы А клеточной стенки ряда бактерий. Он обладает выраженным стимулирующим действием в отношении основных клеточных популяций, участвующих в противоинфекционном и противоопухолевом иммунном ответе. Глимурид рекомендован к клиническому применению для лечения заболеваний, сопровождающихся угнетением иммунитета, Комиссией по препаратам природного происхождения Фармакологического государственного комитета МЗ РФ за 135 от 11.11.1997 г. в качестве БАД к пище. Продукция БАД глимурид сертифицирована в Институте питания РАМН 7772.09.916.П.04 809. 11.97 от 27.11.1997г. (копии прилагаются).

Он описан (патент 2121363 ''Иммуномодуляторы и фармакокинетическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью'' - авторы О.В. Калюжин, М.В. Шкалев. Патент 2118497 "Пищевая добавка" - авторы О.В. Калюжин, М. В. Шкалев). Выпускается в виде капсул, содержащих по 0,1 мг активного вещества (β-гептилгликозид - МДП) и 400 мг мальтодекстрина как наполнителя.

Исследования производных МДП in vitro и in vivo выявили их способность к модуляции специфического иммунного ответа за счет активации макрофагального звена, β-лимфоцитов, хелперной функции T-лимфоцитов, а также комплиментарной системы [9, 10, 11, 12, 13]. Имеются литературные данные о клиническом применении производных МДП, в частности, ликопида, для профилактики и лечения постоперационных гнойно-септических осложнений, хронических заболеваний бронхолегочной системы, хронических вирусных инфекций [6]. Но это гидрофильный препарат и его биодоступность меньше, чем у глимурида.

Способ осуществляют следующим образом. Реабилитацию проводят в два этапа. На первом этапе больным ХО по истечении 3 - 6 месяцев после дегельминтизации назначают одновременно никодин (желчегонный препарат, обладающий одновременно и бактерицидным эффектом) по 1 таблетке 3 раза в день после еды и БАД глимурид по 1 капсуле утром натощак ежедневно в течение 10 дней, через 10 - 14 дней проводят второй этап реабилитации: в течение 5 - 7 дней назначают БАД глимурид по 1 капсуле ежедневно утром натощак и одновременно желчегонный препарат оксафенамид по 1 таблетке 3 раза в день.

Через 7 - 10 дней после окончания курса терапии оценивают состояние иммунитета. При необходимости курс лечения повторяют через 6 месяцев для закрепления полученного эффекта.

Назначение на первом этапе БАД глимурид в качестве иммуномодулятора и никодина, обладающего желчегонным и бактерицидным действием, позволяет в более короткие сроки, используя синергизм препаратов, купировать воспалительный процесс в желчных путях и устранить дисфункцию в иммунной системе, так как эти два патологических процесса взаимообусловлены. Перерыв в течение 10 - 14 дней между этапами реабилитации целесообразен, так как за этот период адаптируется иммунная система. На втором этапе реабилитации закрепляют положительный эффект воздействия, как на иммунную систему, так и на состояние желчевыделительной системы желчегонным препаратом оксафенамидом без бактерицидного эффекта, так как к этому периоду купируются признаки обострения воспалительного процесса в желчевыводящей системе, но сохраняется гипотония желчного пузыря.

Таким образом, предложенная схема лечения позволяет добиться желаемого положительного эффекта, а именно повысить эффективность реабилитации больных ХО после дегельминтизации, снижения побочных явлений, получить более выраженный и стойкий эффект.

Пример 1.

В качестве примера использования нового способа, реабилитации больных ХО после дегельминтизации может служить история болезни Смирновой Татьяны Дмитриевны, 32 лет, находившейся на лечении в отделении дневного стационара областной клинической больницы с 10.05.1999 по 22.05.1999. При поступлении предъявляла жалобы на тошноту по утрам, горечь во рту, боли и чувство тяжести в правом подреберье после приема жирной пищи, склонность к частым ОРВИ, вздутие живота, склонность к неустойчивому стулу (чередование запоров и поносов). Из анамнеза выяснено, что с детства употребляла речную рыбу. С десятилетнего возраста появились боли в правом подреберье, иногда сопровождавшиеся иктеричностью склер, горечь во рту, неустойчивость стула, вздутие живота, непереносимость молока. Была подвержена частым простудным заболеваниям, страдала хроническим тонзиллитом. При амбулаторном обследовании в дуоденальном содержимом выявлены яйца описторхисов в большом количестве. При ЭГДС - явления дуоденита. Лечилась желчегонными препаратами, антибиотиками, принимала периодически викалин (как правило самостоятельно). Болезнь носила рецидивирующий характер, с обострениями по несколько раз в году.

Около 6 месяцев назад лечилась в гастроэнтерологическом отделении областной клинической больницы, где после купирования явлений обострения хронического бескаменного холецистита больной была проведена дегельминтизация билтрицидом. После дегельминтизации регулярно проводила беззондовые тюбажи с раствором сорбита, принимала желчегонные средства.

За 6 месяцев, прошедших с момента дегельминтизации, состояние существенно не улучшилось. Поступила в отделение на контрольное обследование и лечение. Объективно состояние удовлетворительное. Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы без существенных отклонений от нормы. АД 110/65 мм рт. ст. , Р - 76 в мин. Живот мягкий, болезненный при пальпации в точке желчного пузыря. Симптомы Ортнера, Кера, Мюсси (+). Печень на 1 см выступает из-под края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Периферических отеков нет. Данные лабораторных методов исследования: Нв - 130 г/л, СОЭ - 8 мм/час, эритроциты - 4,3 т/л, лейкоциты - 4,8 г/л, лейкоцитарная формула без изменений, ACT - 20 ед, АЛТ - 15 ед, общий белок - 78 г/л, альбумин - 55%.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило признаки хронического холецистита (уплотнение, утолщение и деформация стенок желчного пузыря). При ЭГДС - явление очаговой атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка. При дуоденальном зондировании в желчи яиц описторхисов не выявлено. При пятикратном исследовании кала яиц глистов не выявлено. При ИФА антител в сыворотке крови к описторхозному антигену не выявлено. То есть больная признана гельминтологически излеченной. При изучении иммунного статуса выявлены признаки иммунной недостаточности, характеризующиеся снижением Т-лимфоцитов до 1,33 Г/л, в основном за счет уменьшения количества T_μ-субпопуляции 0,35 Г/л, снижен индекс Tμ/Tγ до 1,5, Ig A - 2,96 г/л, Ig J - 17,44 г/л, Ig М - 2,21 г/л, по данным НСТ-теста (спонтанный - 11,34%, стимулированный -14,06%) выявлено снижение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. Уровень ЦИК повышен до 100 условных единиц.

Больной выставлен клинический диагноз: хронический описторхоз, резидуальный период, хронический бескаменный холецистит в фазе умеренного обострения, синдром вторичного иммунодефицита.

Больная получила лечение по разработанной нами методике БАД глимуридом натощак по 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней, одновременно с никодином по 1 таблетке 3 раза в день. Лечение перенесла хорошо побочных явлений не отмечено. Купировались признаки обострения хронического холецистита. Через 10 дней (уже в амбулаторных условиях) курс лечения продолжила: БАД глимурид по 1 капсуле натощак утром ежедневно, одновременно оксафенамид по 1 таблетке 3 раза в день после еды. Через 10 дней после окончания курса терапии БАД глимуридом и желчегонными препаратами в динамике исследован иммунный статус и было выявлено улучшение показателей. Т-лимфоциты - 1,76 Г/л, Tμ - 0,56 Г/л, Tγ -0,28 Г/л, Tμ/Tγ - 2,0, Ig А - 2,51 г/л, Ig М - 1,56 г/л, Ig J - 13,2 г/л, ЦИК - 60 условных единиц, НСТ-тест: спонтанный - 14,46%, стимулированный - 29,3%.

Нами проанализированы результаты лечения БАД глимуридом с одновременным назначением желчегонных препаратов у 20 больных ХО после дегельминтизации в возрасте от 21 до 40 лет. Лечение перенесли все хорошо, побочных реакций на прием препаратов отмечено не было.

Результаты исследования иммунного статуса представлены в таблице. Как видно, после проведенного курса реабилитации больных после дегельминтизации нами получено статически достоверное увеличение Т-лимфоцитов (р <0,05), преимущественно за счет хелперной субпопуляции, что несомненно сказалось в увеличении индекса Tμ/Tγ с 1,32 ± 0,1 до 1,63 ± 0,9 (р <0,05). Имело место достоверное снижение иммуноглобулинов А, М, Е, а также ЦИК с 89,14 ± 5,02 до 52,12 ± 3,06 (Р <0,05). В то же время, достоверно повысилась активность кислородзависимого метаболизма нейтрофилов по данным НСТ-теста, спонтанный с 10,38 ± 1,02% до 14,42 ± 1,34%, стимулированный с 13,96 ± 2,14% до 33,26 ± 2,07%.

Клинические наблюдения за пациентами в течение 3 - 6 месяцев после лечения данным способом показали, что у них значительно регрессировали клинические признаки хронического бескаменного холецистита, хронического панкреатита, гепатита. За этот период они практически не болели острыми респираторными заболеваниями, что говорит о длительном стойком эффекте предлагаемого способа реабилитации на показатели иммунной системы (не менее 6 месяцев). Для закрепления этого эффекта рекомендовано проводить 2 курса в году по предлагаемой методике.

Таким образом, использование способа реабилитации больных ХО после дегельминтизации по предлагаемой схеме, включающей курс двухэтапной реабилитации с одновременным назначением никодина и БАД глимурида в течение 10 дней на первом этапе и с использованием через 10 - 14 дней на втором этапе реабилитации в течение 7 дней БАД глимурида и оксафенамида, позволяет достичь желаемого эффекта, а именно сократить побочные явления ХО на органы пищеварения (хронический холецистит, хронический панкреатит, гепатит и др.), добиться более стойкого эффекта, тем самым повысить эффективность реабилитации больных ХО после дегельминтизации.

Источники информации
1. Мигдалович М.Г. Клиническое значение иммунорегулирующей функции нейтрофилов крови больных описторхозом до и в динамике после лечения билтрицидом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Тюмень, 1996, 18 с.

2. Пальцев А.И. Патология органов пищеварения при хроническом описторхозе. Патоморфоз, клиника, диагностика, лечение, профилактика. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Новосибирск, 1995, 51 с.

3. Пальцев А.И. Комплексная терапия и иммунный статус больных хроническим описторхозом // Научная сессия посвященная 100-летию Новосибирска. Сб. трудов. - Новосибирск, 1994, с. 111.

4. Кашуба Э. А., Крылов В.И.. Мананников В.П. и др. Состояние иммунной системы при описторхозе у детей до и после лечения. // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. - 1985, N 2, с. 12 - 16.

5. Буйкин В.Ф. Клиника последствий перенесенного описторхоза и критерии гельминтологического выздоровления. Дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 1990, 130 с.

6. Клиническая иммунология / Под ред. А.В. Караулова. - М.: МИА, 1999, с. 335 - 345, 540 - 570.

7. Стрелис А. К. , Волков В.Т., Лимберг В.Р и др. Туберкулез и бронхиальная астма на фоне описторхоза. Томск, 1988, с. 160 - 175.

8. Кривцова Л.А., Левахина Н.М. Динамика клинико-иммунологических показателей при описторхозе у детей в зависимости от применения различных антигельминтных препаратов // Педиатрия, 1990, N 2, с. 51 - 54.

9. Калюжин О.В., Фукс Б.Б., Бовин Н.В. и др. Иммуномодулирующая активность новых производных мурамилдипептида in vitro // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1994, N 5, с. 510 - 513.

10. Ю.Калюжин О.В. Производные мурамилдипептидов в эксперименте и клинике // Микробиология, эпидемиология и иммунология, 1998, N1, с.104 - 108.

11. Kotani S., Tsuyimoto M., Koga T. et al. Chemical structure and biological activity relationship of bacterial cell walls and muramil peptides. // Federal. Proc., 1986, v.45, p. 2534 - 2540.

12. Lefrancier P., Lederer E. Muramil-peptides. // Pure and Appl. Chem., 1987, N 59, p. 449 - 454.

13. Masek K. Immunopharmacology of muramil-peptides. // Federal. Proc., 1986, v.45, p. 2549 - 2551.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, касающейся реабилитации больных хроническим описторхозом после дегельминтизации. Поставленная задача решается путем двухэтапного способа реабилитации. На первом этапе в течение 10 дней одновременно назначают глимурид по одной капсуле утром натощак ежедневно и желчегонный препарат никодин по 1 таблетке 3 раза в день после еды. Через 10 - 14 дней проводят второй этап реабилитации в течение 5 - 7 дней, при этом одновременно назначают глимурид по одной капсуле утром натощак 1 раз в день и оксафенамид по одной таблетке 3 раза в день. Курс лечения повторяют два раза в год. Повышение эффективности реабилитации происходит за счет одновременного применения препаратов, обладающих иммуномодулирующим и желчегонным действием и снижения побочных явлений. 1 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ реабилитации больных хроническим описторхозом после дегельминтизации, заключающийся в одновременном назначении иммуномодулятора и желчегонных препаратов, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулятора назначают БАД глимурид, причем реабилитацию проводят в два этапа: на первом этапе через 3 - 6 месяцев после дегельминтизации одновременно назначают БАД глимурид по 1 капсуле натощак утром 1 раз в день и никодин по 1 таблетке 3 раза в день после еды в течение 10 дней, через 10 - 14 дней проводят второй этап реабилитации: одновременно назначают БАД глимурид по 1 капсуле натощак утром 1 раз в день и желчегонный препарат оксафенамид по 1 таблетке три раза в день после еды в течение 5 - 7 дней. 2. Способ реабилитации больных хроническим описторхозом после дегельминтизации по п. 1, отличающийся тем, что курс лечения повторяют 2 раза в год.