СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ Российский патент 2002 года по МПК A61K38/05 A61K31/66 A61P13/12 

Изобретение относится к области медицины, терапии конкретно, и касается способов лечения больных хроническим гломерулонефритом (ХГН).

Хронические гломерулонефриты - это иммуноопосредованные воспалительные заболевания почек с преимущественным поражением клубочков. Хронизации и прогрессированию заболевания, а также формированию хронической почечной недостаточности способствуют персистенция антигенов в организме на фоне вторичного иммунодефицита. Наличие иммунной недостаточности подтверждается угнетением Т- клеточного звена иммунитета, преимущественно за счет хелперной субпопуляции, снижением фагоцитарной активности макрофагов, гиперпродукцией Jg А и М, снижением уровня Jg G. Нередки и клинические признаки иммунодефицита у больных хроническим гломерулонефритом, проявляющиеся склонностью к частым рецидивирующим вирусным и инфекционным заболеваниям, аллергическим и аутоиммунным процессам.

Вопросам лечебной коррекции иммунных расстройств при гломерулонефритах придается особое значение. Известны способы лечения больных ГХН, заключающиеся в назначении и иммуносупрессивных средств, таких как глюкокортикостероиды и цитостатические препараты, в различных лечебных режимах [I]. Однако применение этих препаратов сопряжено с развитием различных осложнений. Так широкое применение цитостатиков (циклофосфана, хлорбутина, азатиоприна) часто сопровождается развитием лейкопении, тромбоцитопении, аллопеции, азоспермии, а иногда возможны канцерогенные, нефро- и гепатотоксические эффекты.

Глюкокортикостероиды вызывают меньше побочных эффектов, но при длительном применении могут сформироваться стероидный диабет, кушингоид, язвенные процессы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, артериальная гипертензия [2] . Сочетанное применение глюкокортикостероидов и цитостатиков в меньшей дозе способствует уменьшению побочных эффектов, особенно на гемопоэз [3] , но нефротоксическое действие цитостатиков сохраняется. Нередки случаи резистентности больного к проведению патогенетической терапии, что наиболее вероятно обусловлено низкой чувствительностью лимфоидных клеток к проводимой терапии, усугублением дисфункции иммунной системы [1].

Для повышения чувствительного к терапевтическим воздействиям и стимуляции иммунитета известны способы лечения, заключающиеся в назначении плазмафереза, инъекции тималина или Т-активина [2], декариса [4], нуклеинат натрия в эксперименте [6].

Применение вышеуказанного было недостаточно эффективным, так как оказывало однонаправленное воздействие лишь на Т- клеточное звено иммунитета и, как правило, было кратковременным.

Применение комбинированной альтернативной иммунокоррекции, предполагающей последовательное назначение нескольких иммуномодуляторов, обладающих различными механизмами действия (иммунодепрессанты и иммуностимуляторы), больным ХГН не способствует решению проблемы патологии иммунных комплексов, лежащих в основе поддержания воспалительного процесса в почечной ткани, и следовательно, у большого количества больных, страдающих ХГН, уже в молодом возрасте развиваются признаки хронической почечной недостаточности.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ лечения больных ХГН путем последовательного назначения плазмафереза, тималина, а затем цитостатика [2]. Способ осуществляют следующим образом: первоначально проводят плазмаферез 3 сеанса через день по 500 мл крови с возвратом эритроцитов, затем в течение 10-12 дней назначают тималин подкожно по 20 мг в сутки, а в последующем циклофосфан по 200 мг внутривенно в течение 3-5 дней, а затем по 200 мг per os в течение 1 месяца и в случае положительной клинической и лабораторной динамики дозу препарата уменьшают в 2 раза, продолжая терапию еще в течение 1-2 месяцев, после чего дозу вновь снижают уже до 20-25 мг/сутки и оставляют ее в течение года.

При развитии полной ремиссии циклофосфан по 20-25 мг назначают через день в течение еще одного года.

Проведение сеансов плазмафереза и назначение тималина перед патогенетической терапией способствовало уже через 3 недели лечения циклофосфаном увеличению СD₃, CD₅, CD₄ и снижению CD₈ - супрессоров, усилению лимфопоэза с появлением в периферической крови молодых лимфоидных элементов Tg T+, которые наряду с CD4 обладают трофической функцией в отношении почечной ткани.

Однако положительного действия на гуморальное и фагоцитарное звенья иммунитета подобная тактика лечения не оказывала, а у 28,4% пролеченных больных отмечено ухудшение функции почек. Таким образом, под влиянием данного способа лечения у больных ХГН полной коррекции иммунных сдвигов не отмечено, а первые клинические признаки улучшения проявляются не ранее, чем через 4 недели патогенетической терапии. К тому же плазмаферез является инвазивным методом лечения, что сопряжено с развитием различных осложнений.

Задачей, решаемой предлагаемым изобретением, являются повышение эффективности лечения больных ХГН за счет снижения числа осложнений, сокращения сроков, предупреждения прогрессирования процесса.

Данная задача достигается за счет последовательного назначения биологически активной добавки к пище (БАД) глимурида, а затем циклосфосфана в определенном режиме: БАД глимурид назначают по 1 капсуле утром натощак в течение 10 дней, в последующем в течение 3 дней циклофосфан из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента внутривенно, через 3 недели курс лечения повторяют, причем в течение одного года после проведения курса ежемесячно назначают инъекции циклофосфана из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента однократно, а в течение второго года циклофосфан в той же дозе вводят раз в три месяца, также одновременно прием глимурида по 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней повторяют в течение 2 лет через 5 месяцев при периодическом контроле мочевого осадка, гемограммы и почечных функций.

Способ осуществляется следующим образом. После установления клинического диагноза хронического гломерулонефрита в фазе обострения больному назначают лечение соответственно предлагаемому способу.

В течение 10 дней назначают БАД глимурид по 1 капсуле утром натощак, в последующем в течение 3 дней ежедневно циклофосфан из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента внутривенно, через 3 недели курс лечения повторяют, причем в течение первого года после проведенного курса ежемесячно назначают инъекции циклофосфана из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента однократно, а в течение второго года циклофосфан в той же дозе вводят раз в три месяца, также одновременно прием глимурида по 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней повторяют в течение двух лет с перерывом в пять месяцев.

Через 7-10 дней после окончания очередного курса терапии оценивают состояние иммунитета, гемограмму, функциональную способность почек, анализы мочи.

Глимурид - пищевая добавка, обладающая иммуномодулирующим свойством, является производным мурамилдипептида (МДП) β-гептилгликозид - МДП. Основным компонентом глимурида является оригинальный синтетический дериват пептидогликана А клеточной стенки ряда бактерий. Он обладает выраженным стимулирующим действием в отношении основных клеточных популяций, участвующих в противоинфекционном и противоопухолевом иммунном ответе. Глимурид рекомендован к клиническому применению для лечения заболеваний, сопровождающихся угнетением иммунитета. Комиссией по препаратам природного происхождения Фармакологического государственного комитета МЗ РФ за 135 от 11.11.1997 г. в качестве БАД к пище. Продукция БАД глимурид сертифицирована в Институте питания РАМН 7772.09.916.П.04 809.11.97 от 27.11.1997 г.

Его свойства описаны: патент 2121363 от 10 ноября 1998 г. "Иммуномодуляторы и фармакокинетическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью" - авторы О.В. Калюжин, М.В. Шкалев, патент 2118497 от 10 сентября 1998 г. "Пищевая добавка" - авторы О.В. Калюжин, М.В. Шкалев. Выпускается в виде капсул, содержащих по 0,1 мг активного вещества (β-гептилгликозид - МДП) и 400 мг мальтодекстрина как наполнителя.

Назначение на первом этапе БАД глимурида в качестве иммуномодулятора в дозе 1 капсула утром натощак в течение 10 дней позволяет устранить имеющуюся дисфункцию в иммунной системе, что позволяет в более короткие сроки лечения циклофосфаном в дозе 10 мг на 1 кг массы тела пациента купировать воспалительный процесс в почках, проявляющийся уменьшением протеинурии и эритроцитурии, увеличением клубочковой фильтрации.

Перерыв в течение 3 недель между курсами терапии целесообразен, так как за этот период адаптируется иммунная система, восстанавливается гемопоэз.

Проведение повторного курса лечения БАД глимуридом и циклофосфаном в той же дозировке через 3 недели необходимо для закрепления полученного положительного эффекта. В течение двух лет необходимо повторять инъекции циклофосфана из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента на первом году лечения один раз в месяц, на втором году один раз в три месяца, так как достижение полной клинико-морфологической ремиссии воспалительного процесса в почках возможно лишь при накоплении определенной суммарной дозы циклофосфана, как правило, не менее 16 г. Перерывы между инъекциями циклофосфана необходимы для предупреждения возможных при применении цитостатика отрицательных его эффектах в отношении гемопоэза, функций печени и почек. Это и предопределяет необходимость регулярного контроля за функциями этих систем.

Более редкий режим введения циклофосфана на втором году лечения обусловлен тем, что он вводится с целью поддержания полученного в течение первого года клинического и морфологического положительного эффекта, а также для предупреждения развития фибропластических процессов в почках.

Повторное назначение БАД глимурида через 5 месяцев необходимо для устранения дисфункции в иммунной системе, возникающей на фоне приема циклофосфана. Действие глимурида на показатели иммунной системы сохраняется в течение 5-6 месяцев.

Режим и дозы применения препаратов подобраны на основании клинических наблюдений.

Таким образом, предложенная схема лечения позволяет добиться желаемого положительного эффекта, а именно повысить эффективность лечения больных с ХГН, снизить побочные явления лечения циклофосфаном, получив более выраженный и стойкий эффект.

Пример. В качестве примера использования предлагаемого способа лечения больных ХГН может служить история болезни Поповой Людмилы Васильевны, 30 лет, находившейся на лечении в нефрологическом отделении Областной клинической больницы с 17.02.99 г. по 20.03.99 г. При поступлении предъявляла жалобы на головные боли в височных областях, чувство тяжести в поясничной области, периодически отеки голеней и лица.

Из анамнеза выявлено, что впервые появились отеки на лице и ногах в 1990 году после перенесенной ангины. Однако отеки носили транзиторный характер, анализы мочи не сдавала, к врачам до 1995 года не обращалась, так как чувствовала себя хорошо.

Однако в 25-летнем возрасте во время беременности были выявлены изменения в моче (протеинурия, гематурия), повышались цифры А/Д. Эти изменения были расценены в рамках нефропатии беременных, рекомендовано обследовать состояние почек в послеродовом периоде. По семейным обстоятельствам пациентка за медицинской помощью не обращалась, несмотря на то, что стали вновь появляться отеки и головные боли. Прием диуретиков приносил облегчение.

Следует отметить склонность к частым простудным заболеваниям, аллергию к некоторым медикаментам.

В 1998 году после переохлаждения состояние резко ухудшилось: отеки на голенях, стопах и области параорбитальной клетчатки, головные боли, повышение цифр А/Д до 170/100 мм ртутного столба.

При поступлении состояние удовлетворительное. Положение активное, сознание ясное. Масса тела 68 кг, рост - 170 см. Кожа нормальной окраски и влажности. Подкожно-жировой слой развит умеренно. Щитовидная железа не увеличена. Отеки голеней, стоп и параорбитально, А/Д 160/100 мм Hg, пульс 68 ударов в минуту. Со стороны дыхательной и пищеварительной систем без существенных отклонений от нормы. Тоны сердца ясные, ритм правильный, акцент 2-го тона над аортой. Верхушечный толчок смещен влево.

Глубокая пальпация области почек умеренно болезненна. Симптом "поколачивания" положительный с обеих сторон.

Были проведены следующие исследования:
1. Общий анализ крови: Нв - 127 г/л, эритроциты - 3,9х10¹²/л, лейкоциты - 6,4х10 ⁹/л, эозинофилы - 3%, палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 56%, лимфоциты - 27%, моноциты - 7%, СОЭ - 16 мм/ч.

2. Общий анализ мочи: уд. вес 1013 (колебания 1010-1015), белок - 1,11 г/л (суточная протеинурия 1,94 г), лейкоциты до 10 в п/зрения, эритроциты сплошь в поле зрения.

3. Биохимические параметры крови: глюкоза - 4,6 ммоль/л, билирубин - 16,6 мкмоль/л, мочевина - 6,6 ммоль/л, креатинин - 105 мкмоль/л, фибриноген - 4,0 г/л, белок - 66 г/л, альбумины - 54,5%, α₁- 4,5%, α₂- 9,1%, β- 4,5%, γ-глобулины - 27,3%, АлАТ - 0,48, АсАТ - 0,36.

4. Проба Реберга: клубочковая фильтрация - 50 мл/мин, реабсорбция - 98%.

5. Бактериологическое исследование мочи: роста нет.

6. Ультразвуковое исследование: Почки: левая 10х5 см, правая 10х5 см, нефроптоз справа I степени. Соотношение слоев 1:1. Чашечно-лоханочная система несколько уплотнена, контуры смазаны.

7. Иммунограмма: CD₂ - 1,12, СD₃ - 1,04, CD₇₂ - 0,29, CD₄ - 0,55, CD₈ - 0,36, CD₄/CD₈ - 1,5, CD₁₆ - 0,15, ЦИК - 80 ед, Jg A - 3,6 г/л, Jg M - 2,1 г/л, Jg G - 9,8 г/л, НСТ тест - спонтанный - 12,4%, стимулированный - 15,3%.

8. Экскреторная урография: признаков пиелонефрита и аномалии почек не выявлено.

9. Морфологическое изучение нефробиоптата - признаки хронического мезангиопролиферативного гломерулонефрита с явлениями высокой активности воспалительного процесса: эпителиальные полулуния, интерпозиция мезапгиума, инфильтрация и пролиферация мезангиума, в двух клубочках склероз.

На основании клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических данных выставлен диагноз хронического мезангиопролиферативного гломерулонефрита в фазе обострения. Нефрогенная артериальнная гипертензия.

Больной показана патогенетическая терапия циклофосфаном для купирования воспалительного процесса в почках и предотвращения прогрессирования заболевания.

У больной имели место признаки иммунодефицита, для коррекции которого был назначен иммуномодулятор глимурид по 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней. Лечение перенесла хорошо.

В дальнейшем в течение 3 дней назначен циклофосфан по 700 мг внутривенно (10 мг на 1 кг веса).

При изучении гемограммы после проведенного курса терапии отмечено лишь незначительное уменьшение лейкоцитов до 4,5х10⁹/л, динамики в биохимических параметрах и анализах мочи не выявлено.

Через 2 недели после проведенного лечебного курса изучалась иммунограмма и была выявлена положительная динамика в сравнении с исходными данными.

Так, отмечено повышение СD₄ до 0,68, CD₂ до 1,31, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) до 1,8; снизились уровень ЦИК до 70 ед. и Jg А до 2,9 г/л.

Через 3 недели прием БАД глимурида, а затем введение циклофосфана повторяют в той же последовательности.

Лечение больная перенесла хорошо, без осложнений. Отмечено увеличение клубочковой фильтрации до 70 мл/мин, снижение протеинурии до 0,8 г/сут.

В дальнейшем в течение года больная получала ежемесячно в условиях нефрологического отделения циклофосфан в дозе 700 мг (одноразовое введение), а в течение второго года циклофосфан вводили 1 раз в 3 месяца по 700 мг. БАД глимурид назначили через 5 месяцев в вышеописанном режиме.

За период наблюдения в течение двух лет у больной не было признаков обострения патологического процесса как клинически, так и по данным анализов мочи. Наблюдалась стабилизация течения заболевания. Цифры А/Д колебались в пределах 130/80 -140/80 мм рт. ст., суточная протеинурия 200-300 мг/сутки, эритроцитурия по Нечипоренко 3,000-4,000 в 1 мл.

В иммунограмме: CD₂ - 1,33, СD₃ - 1,24, CD₇₂ - 0,30, CD₄ - 0,71, CD₈ - 0,35, CD₄/CD₈ - 2,0, CD₁₆ - 0,19, ЦИК - 55 ед, Jg A - 2,42 г/л, Jg M - 1,92 г/л, Jg G - 11,5 г/л, НСТ - тест спонтанный - 13,5%, стимулированный - 20,1%.

Показатели биохимических параметров сыворотки крови в пределах нормальных величин.

Проба Реберга: клубочковая фильтрация 75 мл/мин, реабсорбция 98%.

Проведена нефробиопсия для определения тактики ведения. При морфологическом изучении нефробиоптата выявлен мезангиопролиферативный гломерулонефрит без признаков активности процесса.

Решено прекратить патогенетическую терапию с рекомендациями наблюдения у нефролога.

Нами проанализированы результаты комплексного лечения циклофосфаном в сочетании с БАД глимуридом 20 больных ХГН с признаками активности процесса, из них у 15 - мезангиопролиферативный, у 5 - мембранознопролиферативный варианты ХГН, в возрасте от 22 до 35 лет.

Лечение пациенты перенесли хорошо, побочных реакций на прием препаратов не было за исключением умеренной тошноты на фоне введения циклофосфана.

Результаты исследования иммунного статуса, мочи и почечных функций в динамике представлены в таблице.

Как видно из приведенных данных в исследуемой группе, получавшей в течение 2 лет циклофосфан и БАД глимурид по предлагаемому способу, отмечено достоверное улучшение показателей в иммунограмме: увеличение CD₄, иммунорегуляторного индекса, CD₇₂ и Jg G, повышение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов по данным НСТ-теста, снижение уровня ЦИК, Jg А и Jg М.

В исследуемой группе удалось добиться клинической, а также морфологической ремиссии (по данным пункционной биопсии почек в динамике) у большинства пролеченных больных (у 16 из 20 человек).

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет достичь положительного действия на гуморальные и клеточные звенья иммунитета, в том числе и на фагоцитарную активность нейтрофилов, что несомненно способствовало купированию воспалительного процесса в почках и улучшению функциональной способности почек.

Источники информации
1. Рябов С.И. Нефрология. Руководство для врачей. СПб.: "СпецЛит", 2000; -519 с.

2. Рябов С. И., Ракитянская И.А. Современные подходы к терапии больных гломерулонефритом. //Нефрология.-1997.- 1.- с. 6-10.

3. Panticelli C., Zuchelli P., Passarini P. Methylprednisolon plus chlorambucil as compaired with methylprednisolon alon for treatment of idiopathic membranous glomerulonephrithis. //N. Engl. J. Med. - 1992.-Vol 327,- 9. -р.599-603.

4. Гордовская Н.Б., Шилов Е.М., Савицкий С.Н. и др. Влияние левамизола на иммунологические показатели у больных хроническим гломерулонефритом. //Терапевтический архив. - 1980.- 4.- с.28-31.

5. Назар П. С. Иммуносупрессоры и иммуностимуляторы в лечении больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом. //Врачебное дело. - 1987.- 3. - с.86-89.

6. Земсков А.М., Войтекунас Е.Б. Экспериментальное обоснование устранения побочных действий циклофосфана. //Врачебное дело. -1984.- 3.-с. 82-83.

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и касается способов лечения больных хроническим гломерулонефритом. Для этого вводят БАД-глимурид по 1 капсуле утром натощак в течение 10 дней, в последующем в течение 3 дней ежедневно циклофосфан из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента внутривенно. Через 3 недели курс лечения повторяют. В течение первого года после проведенного курса ежемесячно назначают инъекции циклофосфана из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента однократно, а в течение второго года циклофосфан в той же дозе вводят раз в три месяца. Одновременно прием глимурида по. 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней повторяют в течение двух лет с перерывом в пять месяцев. Способ обеспечивает предупреждение прогрессирования воспалительного процесса. 1 табл.

Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом, заключающийся в назначении иммунокорректора в сочетании с цитостатиком в период активности воспалительного процесса, отличающийся тем, что назначают БАД-глимурид по 1 капсуле утром натощак в течение 10 дней, в последующем в течение 3 дней ежедневно циклофосфан из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента внутривенно, через 3 недели курс лечения повторяют, причем в течение первого года после проведенного курса ежемесячно назначают инъекции циклофосфана из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента однократно, а в течение второго года циклофосфан в той же дозе вводят раз в три месяца, также одновременно прием глимурида по 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней повторяют в течение двух лет с перерывом в пять месяцев при периодическом контроле мочевого осадка, гемограммы и почечных функций.