СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВКЛЮЧАЮЩИХ В СЕБЯ ДАННЫЙ СИНДРОМ Российский патент 2001 года по МПК G01N33/74 

Уровень техники
Метаболический синдром характеризуется повышенным содержанием жира в брюшной полости (обычно называемым ожирением живота), резистентностью к инсулину, сопровождающейся повышенным риском развития сенильного диабета, т. е. диабета типа II (инсулиннезависимого сахарного диабета), повышенным содержанием жиров в крови и повышенным артериальным давлением. Параллельно этому также возрастает риск коронарной болезни, апоплексии, внезапной смерти и других состояний, обусловленных артериосклерозом.

Гипотетической причиной метаболического синдрома может быть гиперпродукция кортизола, гормона стресса, вызывающего накопление жира в брюшной полости, и резистентность к инсулину. Теоретически это может, через посредство вторичных метаболических эффектов, объяснять прочие расстройства, присущие метаболическому синдрому.

Показано [Metabolism, v. 41, N 8, 1992, pp. 882-886], что секреция кортизола у женщин с отложением жира преимущественно в области живота выше, чем у женщин с равномерным распределением жира. В этой же работе описано влияние острого эмоционального стресса на продукцию кортизола. Показано, что при заданном стрессорном воздействии женщины с отложением жира преимущественно в области живота продуцируют больше кортизола, чем женщины с равномерным распределением жира. Это позволяет предположить, хотя и не доказать, наличие взаимосвязи между стрессом и ожирением живота. Был проведен опыт ингибирования с дексаметазоном (доза дексаметазона составила 1 мг) и последующим измерением содержания кортизола в сыворотке. Между группами женщин с отложением жира преимущественно в области живота, женщин с равномерным распределением жира и стандартными показателями не было обнаружено различий в эффекте ингибирования продукции кортизола.

Аналоги кортизола, например дексаметазон, в течение многих лет применялись для выявления так называемых эндогенных (зачастую наследственных) депрессивных состояний у человека. Механизм этого теста, однако, до сих пор неизвестен.

Задача изобретения и наиболее важные характеристики
Задачей настоящего изобретения является создание диагностического теста для ранней идентификации лиц, подверженных риску развития одного или нескольких симптомов и/или состояний, характерных для вышеописанного метаболического синдрома. В настоящем изобретении это реализуется посредством применения диагностической системы, содержащей в качестве активного вещества агонисты кортизола в диапазоне доз, в котором между лицами с метаболическим синдромом или одним или более связанными с ним рисками/состояниями и нормальными показателями получают разницу в эффекте ингибирования автономной продукции кортизола. Предпочтительно агонисты кортизола представляют собой синтетические аналоги кортизола с глюкокортикоидным и/или минералокортикоидным эффектом, например дексаметазон. В настоящем изобретении также предусматривается предназначенная для диагностики метаболического синдрома диагностическая система, содержащая агонист кортизола в вышеуказанной дозировке и агент для измерения содержания кортизола в слюне или сыворотке.

Описание чертежей
На фиг. 1 показана церебрально-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая гормонная сигнальная ось.

На фиг. 2 представлены показатели кортизола в сыворотке после применения различных доз дексаметазона у двух групп лиц, поделенных согласно их распределению жира по телу.

Описание изобретения
Назначение настоящего изобретения заключается в новом применении в медицинских целях агонистов кортизола, которые в данном случае относятся ко всем синтетическим агонистам кортизола с глюкокортикоидными и/или минералокортикоидными эффектами. Новое применение в медицинских целях представляет собой диагностический препарат для диагностирования метаболического синдрома и связанных с ним состояний, таких как ожирение живота, резистентность к инсулину, повышенное содержание жиров в крови и повышенное артериальное давление.

Изобретение вытекает из гипотезы, что при хроническом негативном стрессе гормонное влияние по церебрально-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой сигнальной оси усиливается, что, в свою очередь, вероятно, приводит к снижению чувствительности глюкокортикоидных (ГР) и минералокортикоидных (МР) рецепторов (см. фиг. 1). Это, в свою очередь, может привести к формированию порочного круга, где будет ослаблено ингибирующее влияние ГР и/или МР на секрецию КРФ (кортикотропин-рилизинг-фактора, сигнального вещества, вырабатываемого в гипоталамусе и стимулирующего высвобождение АКТГ гипофизом). В результате ингибирование секреции кортизола посредством воздействия на ГР и/или МР может быть ослаблено, и, следовательно, каждая стрессовая ситуация может привести к повышению секреции кортизола (см. фиг. 1).

Стремясь проверить данную гипотезу, мы провели научное исследование, в котором измеряли базальный уровень кортизола, а затем применяли в различных дозах дексаметазон, синтетический аналог кортизола, т.е. синтетическое гормональное вещество, обладающее эффектами кортизола. Предполагалось, что ингибирование продукции кортизола при использовании низких доз дексаметазона (пример синтетического аналога кортизола) будет менее выражено у пациентов со сниженной чувствительностью ГР и/или МР, особенно при сравнении с базальными показателями, которые часто бывают несколько выше у здоровых лиц. Менее выраженный ингибирующий эффект связан, таким образом, с неингибированной продукцией кортизола. При испытаниях на лицах с нормальной массой тела, общим ожирением и ожирением живота мы обнаружили, что гипотеза согласуется с реальностью. Ожирение живота, в противоположность общему ожирению, представляет собой накопление жира в брюшной полости. У лиц с ожирением живота также наблюдается существенно более низкие базальные значения уровня кортизола в 8.00 при сравнении уровня кортизола в сыворотке с контрольной группой. Нормальными считались значения, равные или превышающие 400 нмоль/л.

Были обследованы 22 мужчины в возрасте от 40 до 60 лет. Восемь из них имели индекс массы тела (BMI) < 25 кг/м² и, следовательно, не страдали ожирением, а у четырнадцати, страдающих ожирением, BMI превышал 25. У двенадцати мужчин WHR (соотношение талии и бедер) было менее 1,0, а у десяти - более 1,0.

Дексаметазон вводили в дозах 0,05, 0,125, 0,25 и 0,5 (мг) в произвольном порядке с интервалом в 1 неделю.

Дексаметазон вводили в 22.00, а содержание кортизола измеряли в 8.00 следующего утра. Для установления ингибирующего эффекта между приемом антагониста кортизола и измерением уровня кортизола должно пройти по меньшей мере 3 и максимум 24 часа.

На фиг. 2 показана разница между измеренным содержанием кортизола и базальными (не ингибированными) значениями после приема различных доз дексаметазона. Сравнение производили между мужчинами с WHR < 1,0 (пустые квадраты) и мужчинами с WHR > 1,0 (заштрихованные квадраты).

Таким образом, ингибирование при приеме низких доз дексаметазона (синтетического аналога кортизола) было существенно менее выражено у лиц с ожирением живота. Этот эффект был отмечен при дозах от 0,05 до 0,5 мг. Эти результаты следует сравнить с вышеупомянутым испытанием, в котором эффект не обнаруживался при дозе дексаметазона 1 мг. Таким образом, теперь к удивлению показано, что при применении низких доз дексаметазона у лиц с ожирением живота наблюдается существенно менее выраженное ингибирование аутопродукции кортизола.

У лиц с нормальной массой тела, а также у лиц с общим ожирением, но без ожирения живота, ингибирование аутопродукции кортизола было отмечено уже при дозе 0,05 мг, а затем постоянно повышалось вплоть до максимального ингибирования при 1 мг (а у некоторых и при 0,5 мг).

У лиц с "опасным" ожирением живота мы обнаружили, что ингибирование не регистрировалось до тех пор, пока доза не была увеличена до 0,25 мг. После этого максимальная ингибирующая доза была такой же, как и у здоровых лиц, т. е. максимальное ингибирование наблюдалось в интервале 0,5-1 мг.

Это означает, что у лиц с ожирением живота кривая ингибирования смещена вправо. Критические дозы, при применении которых мы обнаружили существенные различия на обследованном материале (около 20 человек), составляют 0,125 мг и особенно 0,5 мг (наиболее отчетливое различие было получено при применении этой дозы).

Также впервые показано, что существует так называемая кривая доза-ответ для теста с дексаметазоном, с помощью которой могут быть определены различия при сравнении лиц с риском развития метаболического синдрома и/или лиц с одним или несколькими факторами риска/состояниями, связанными с метаболическим синдромом со здоровыми лицами.

Вышеупомянутые дозы действенны для испытуемого вещества - дексаметазона. Для различных антагонистов кортизола эффективны различные дозы. Приблизительные значения равноэффективных доз различных агонистов кортизола приведены в литературе, например в FASS.

Агонист кортизола, в данном случае дексаметазон, вводили в виде таблетки. Содержание кортизола в сыворотке измеряли дважды.

В ходе одного и того же исследования у небольшого числа лиц параллельно измеряли содержание кортизола в слюне. Это измерение выполняли с использованием стандартизованной пастилки (Salivette), которую пациент держит во рту в течение примерно 45 секунд, а затем запечатывает простым стандартизованным способом. После этого пастилки анализировали на содержание кортизола. При испытании мы потом обнаружили хорошую корреляцию между содержанием кортизола в сыворотке и слюне.

В настоящем изобретении также предусматривается диагностическая система, содержащая агонист кортизола, как описано выше, и средства измерения содержания кортизола в слюне или сыворотке с целью измерения ингибирующего влияния на продукцию кортизола. Такие средства измерения содержания кортизола доступны как стандартные устройства. Диагностическая система может также включать в себя средства измерения исходного содержания кортизола, поскольку, как показано выше, было установлено, что базальное содержание кортизола у лиц с ожирением живота существенно ниже (менее 400 нмоль/л), чем у нормального населения. Посредством измерения при по меньшей мере двух различных дозах агониста кортизола (для дексаметазона - 0,125 и 0,5 мг) и построения кривой ингибирования, принимая в расчет как измеренный ингибирующий эффект, так и измеренное базальное содержание кортизола, получают очень специфический диагностический тест.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для диагностики метаболического синдрома или связанных с ним состояний, например ожирение живота, резистентности к инсулину, сенильного диабета типа II, повышенного содержания жиров в крови и повышенного артериального давления. Способ основан на введении пациенту эффективной дозы агониста кортизола. Затем определяют содержание кортизола для установления ингибирующего эффекта указанного агониста на аутопродукцию кортизола. При ингибировании аутопродукции кортизола меньше по сравнению с нормой диагностируют метаболический синдром или связанное с ним состояние. Способ позволяет диагностировать метаболический синдром или связанные с ним состояния на ранних стадиях и выявлять группу риска развития указанных заболеваний. 10 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ диагностики метаболического синдрома или связанных с ним состояний, выбранных из группы, состоящей из ожирения живота, резистентности к инсулину, сенильного диабета типа II, повышенного содержания жиров в крови и повышенного артериального давления, при котором: а) лицу вводят эффективную дозу агониста кортизола; а затем б) измеряют содержание кортизола у указанного лица для того, чтобы установить ингибирующий эффект указанного агониста на аутопродукцию кортизола, и диагностируют метаболический синдром или связанное с ним состояние, когда аутопродукция кортизола ингибирована меньше по сравнению с нормальным ингибированием, вызванным агонистом. 2. Способ по п.1, при котором измеряют содержание кортизола в сыворотке или в слюне. 3. Способ по п.1 или 2, при котором измеряют базальное содержание кортизола, а затем вводят агонист кортизола. 4. Способ по п.1, при котором уровень кортизола измеряют через, по меньшей мере, 3 и максимум 24 ч после приема агониста кортизола. 5. Способ по любому из пп.1 - 4 для применения при идентификации лиц с риском развития метаболического синдрома и/или лиц с риском быть подверженными одному или более чем одному симптому и/или состоянию, связанному с метаболическим синдромом. 6. Способ по любому из пп.1 - 5, при котором указанный агонист кортизола представляет собой синтетический аналог кортизола, обладающий (1) глюкокортикоидным действием или (2) минералокортикоидным действием или (3) как глюкокортикоидным, так и минералокортикоидным действием. 7. Способ по п.6, при котором агонист кортизола представляет собой дексаметазон. 8. Способ по п.7, при котором дексаметазон вводят в дозе между 0,05 и 0,5 мг. 9. Способ по п.8, при котором дексаметазон вводят в дозе между 0,125 и 0,5 мг. 10. Способ по любому из пп.1 - 9, при котором вводят, по меньшей мере, две разные дозы указанного агониста кортизола. 11. Способ по п.10, при котором дексаметазон вводят в двух разных дозах 0,125 и 0,5 мг.