СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ГЕНЕРАТОРА ТЕХНЕЦИЯ-99М Российский патент 2001 года по МПК G21G4/08 

Предлагаемое изобретение относится к способу изготовления радиоизотопных генераторов, в частности к промышленному способу изготовления генератора технеция-99м, применяемого в ядерной медицине для диагностических целей: сцинциграфии мозга, щитовидной железы, слюнных желез и для изучения перфузии легких, а в виде препаратов, меченных технецием-99м, - для селективного осмотра печени, легких, костей и т.д.

Наиболее часто встречаются генераторы хроматографического типа, в которых молибден-99м сорбирован на сорбенте, загруженном в хроматографическую колонку. В качестве основной части сорбента преимущественно используется Al₂O₃, который в кислой форме обладает большим сродством к молибдену, находящемуся в форме молибдата. Технеций-99м, получающийся при распаде молибдена-99, первоначально стабилизируется в растворе элюента в форме пертехнетата. Пертехнетат легко вымывается из колонки солевым раствором, например физиологическим раствором (0.9% раствор NaCl). Максимальный теоретический выход технеция-99м из генератора - эффективность элюирования, составляет 80% от активности сорбированного молибдена-99. Во многих публикациях одной из основных причин снижения эффективности элюирования генераторов считали восстановление пертехнетата до более низких валентных состояний технеция, в которых последний хорошо сорбируется на Al₂O₃ и плохо смывается физиологическим раствором. Для того чтобы поднять и стабилизировать эффективность элюирования, разработчики и производители генераторов добавляли окислители в сорбент или в элюент.

Известен способ производства генераторов, в котором в качестве окислителя использовали сорбент в виде смеси (Al₂O₃ + Cu⁺²) с SiO₂ /L.V. Vucina et al. J. Radioanal. Nucl. Chem., 1988, 120, N 1, p. 205; L.V. Vucina et al. Isotopenpraxis, 1988, 24, N 8, p. 320/. Cu⁺² играет роль окислителя низших валентных состояний T_c и (или) продуктов радиолиза, могущих восстанавливать пертехнетат. Недостатком этого способа является возможность попадания части сорбированных на Al₂O₃ ионов Cu⁺² в элюат, а также необходимость приготовления сложного двухслойного трехкомпонентного сорбента.

Известен также способ производства генераторов /Пат. Великобритании N 1361988, G 21 G³/00, НКИ G 6 R, опубл. 31.07.74/, использующий в качестве сорбента оксид алюминия, в котором для окисления восстановленных форм технеция добавляли в элюент нитраты или нитриты при их концентрации в растворе 10^-5 - 10^-7 М. Недостаток способа - попадание в элюат нитратов или нитритов. Последние могут затруднить последующее восстановление пертехнетата и образование комплексных соединений технеция, которые входят в лекарственную форму препарата.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ производства генератора технеция-99м /Пат. Великобритании N 1353293, G 21 G³/00, НКИ G 6 R, опубл. 15.05.74/, включающий внесение сорбента - окиси алюминия в колонку, посадку на него материнского изотопа молибдена-99 и последующую обработку его раствором окислителя. В качестве окислителя используют водный раствор хромата или бихромата калия в количестве 0.5-2 мг на 1 г сорбента. Хромат или бихромат связывается с сорбентом и при последующих элюированиях окисляет восстановленные формы технеция до пертехнетата. Выход технеция стабилен и составляет (77 - 85)% от теоретического. Недостатком этого способа является расползание слоя окислителя по колонке при последующих элюированиях и вымывание его в элюат. Наличие небольших количеств окислителя в элюате может препятствовать последующему восстановлению пертехнетата и образованию требуемых лекарственных форм с технецием-99м.

Технической задачей, стоящей перед предлагаемым изобретением, является создание способа производства генератора с высоким и стабильным выходом технеция, эксплуатация которого осуществляется без применения окислителей.

Поставленная задача решается тем, что в способе производства генератора технеция-99м, включающем внесение сорбента Al₂O₃ в хроматографическую колонку, сорбцию молибдена-99 на сорбенте и последующую обработку сорбента окислителем, окислитель после обработки сорбента удаляют из колонки, промывая ее физиологическим раствором. В качестве окислителя используют растворы щелочных солей галогенсодержащих кислот общей формулы: MHalO₃, но преимущественно - раствор хлората калия. Выбор хлората калия обусловлен тем, что он не окисляет двухвалентное олово, которое используется для восстановления пертехнетата при получении лекарственных препаратов. Специфичность окислителя вкупе с тщательным удалением его из хроматографической колонки после обработки сорбента являются гарантией качества получаемых в дальнейшем радиофармпрепаратов. Раствор хлората калия используют с концентрацией (0.1 - 2)%. Сорбент выдерживают в растворе хлората калия в течение 10 - 20 часов.

Установлено, что обработка с параметрами ниже указанных пределов не обеспечивает высокого стабильного выхода технеция-99м на протяжении всего срока действия генератора, а применение параметров выше указанных пределов не увеличивает эффективность обработки. Экспериментально установлено, что восстановление пертехнетата в основном обусловлено органическими микропримесями, попадающими в колонку из материалов, из которых сделана колонка и емкость, в которой хранится элюент. Поэтому, окислив перед началом эксплуатации генератора эти примеси и удалив остатки окислителя из колонки, мы в дальнейшем смогли элюировать пертехнетат с высоким и стабильным выходом без введения окислителей.

Нижеприведенные примеры (1 - 9) иллюстрируют воспроизводимость заявляемого способа.

Пример 1. После зарядки генератора ^99mT_c с исходной активностью 21.0 ГБк через хроматографическую колонку пропустили окислитель: 30 мл 0.1% водного раствора KClO₃. Оставили генератор на 22 часа, затем через хроматографическую колонку для полного удаления окислителя пропустили 60 мл 0.9% водного раствора NaCl. После такой промывки колонки при последующем элюировании окислитель не был обнаружен ни в сорбенте, ни в элюате. Генератор был готов к эксплуатации. Срок годности генератора согласно Фармакопейной статье (ФС) - 2 недели. Элюировали генератор ежедневно в течение двух недель (за исключением выходных). Такая частота элюирования (один раз в сутки) обусловлена накоплением активности ^99mT_c. Объем отбираемого элюата - 5 мл. Эффективность элюирования ^99mT_c была стабильна и высока на протяжении всего срока эксплуатации генератора. Качество полученных элюатов соответствовало всем требованиям ФС 42-2837-98.

Остальные опыты согласно примерам 2 - 8 проводились, как в примере 1. В остальных экспериментах (примеры 2-8) изменялась только концентрация раствора KClO₃, время обработки окислителем хроматографической колонки, исходные активности генераторов в пределах 10 - 50 ГБк, а также применялись (0.1 - 2.0)% водные растворы KBrO₃ и KlO₃. В примерах 2-4,7 эффективность элюирования ^99mT_c была стабильна и высока на протяжении всего срока эксплуатации генераторов и качество полученных элюатов соответствовало всем требованиям ФС 42-2837-98. В примерах 5-6 (время обработки окислителем - 0.5 ч) эффективность элюирования ^99mT_c в начале срока эксплуатации была недостаточно высокой. В примере 8 первые три элюата были окрашены в желтый цвет. В примере 9 сорбент не обрабатывался хлоратом и выход в первых элюнированиях низкий.

Результаты указанных опытов представлены в таблице 1. В этой же таблице для сравнения показаны результаты опытов примера 9, без использования окислителя.

Таким образом, заявляемый способ осуществим и позволяет поддерживать высокий выход технеция-99м на протяжении всего срока эксплуатации генератора. Элюат, получаемый из генератора, не содержит примесей каких-либо окислителей в количествах, превышающих пределы их обнаружения, что позволяет получать в результате комплексные соединения технеция с высоким выходом и с любыми реагентами, применяемыми в настоящее время.

По заявленному способу были изготовлены генераторы и качество полученного элюата было изучено в ИБФ МЗ РФ. По заключению ИБФ, полученный из этих генераторов технеция-99м элюат, удовлетворяет требованиям ФС.

Изобретение относится к способу изготовления радиоизотопных генераторов, в частности к промышленному способу изготовления генератора технеция-99м, применяемого в ядерной медицине для диагностических целей. Сущность изобретения: сорбент Аl₂О₃ вносят в хроматографическую колонку, проводят сорбцию молибдена-99м на сорбенте и обрабатывают сорбент окислителем. В качестве окислителя используют растворы щелочных солей галогенсодержащих кислот общей формулой МНаlO₃. Обработку сорбента окислителем производят в течение 10-20 ч, затем окислитель удаляют из колонки, промывая ее физиологическим раствором. Преимуществами заявленного изобретения является то, что получаемый элюат не содержит примесей каких-либо окислителей в количествах, превышающих пределы их обнаружения, а также возможность получения комплексных соединений технеция с высоким выходом и с любыми реагентами на протяжении всего срока эксплуатации генератора. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ производства генератора технеция-99м, включающий внесение сорбента Al₂O₃ в хроматографическую колонку, сорбцию молибдена-99 на сорбенте с последующей обработкой его раствором окислителя, отличающийся тем, что после обработки сорбента окислителем, последний удаляют из колонки путем промывания ее физиологическим раствором, а в качестве окислителя используют раствор щелочной соли галогенсодержащих кислот общей формулы MHalO₃. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют раствор хлората калия с концентрацией 0,1 - 2 вес.%. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что обработку сорбента окислителем производят в течение 10 - 20 ч.