СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ-99М Российский патент 1996 года по МПК G21G4/08 

Изобретение относится к технологии получения радиофармпрепаратов, а конкретно к производству радиофармпрепарата с технецием-99м, применяемого для диагностики заболеваний головного мозга, печени, почек и т.п.

Известны различные способы производства технеция-99м, заключающиеся в отделении его от молибдена-99, дочерным нуклидом которого является технеций-99м: хроматографический, экстракционный, сублимационный гель-генераторный [1]
Известен способ получения технеция-99м из облученного молибдена, который заключается в растворении щелочью молибденового ангидрида [2]
Однако этот способ имеет существенный недостаток, заключающийся в загрязнении конечного продукта токсичными веществами, в большой доле ручного труда, что затрудняет использование его в фармакологии.

Известен также способ получения технеция-99м из цирконий-молибденового геля, при осуществлении которого получают матрицу генератора технеция-99м, а затем по мере наработки нуклида проводят элюирование целевого продукта водой или изотоническим раствором хлористого натрия [3] В результате технеций-99м вымывается в виде раствора пертехнетата, а молибден и цирконий остаются в нерастворенном состоянии в составе матрицы. Выход технеция-99м при элюировании составляет в среднем 85% от активности загруженного в генератор молибдена-99.

Однако этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в том, что технологический процесс получения матрицы генератора многостадийный, требует значительного времени, что приводит к потере короткоживущего технеция-99м. Кроме того, для получения геля в этом способе используют нитрат циркония, что создает опасность попадания в конечный продукт нитратов и возможность их радиационного восстановления до токсичных нитратов.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения фармпрепарата с технецием-99м [4] Этот способ заключается в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия и осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого циркония и доведения рН раствора до 1,5.7, в созревании геля и получения гель-матрицы последующей наработкой в матрице технеция-99м и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде.

Однако принятый за прототип способ имеет существенный недостаток, приводящий к уменьшению выхода фармпрепарата, заключающийся в том, что полученная по этому способу матрица имеет структуру, затрудняющую вымывание технеция-99м.

Полученная по способу, принятому за прототип, гель-матрица представляет собой нестехиометрическое соединение в основном с неизвестной полимерной структурой, которая в значительной степени подвержена изменениям в зависимости от условий синтеза, что требует для улучшения характеристик генератора оптимизации всех стадий получения геля с точной регулировкой условий.

Задачей, решаемой изобретением, является увеличение выхода фармпрепарата путем улучшения условий вымывания технеция-99м из матрицы.

Для решения поставленной задачи при осуществлении способа получения фармпрепарата с технецием-99м, заключающегося в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия и осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконида и доведенная рН до заданной величины, в созревании геля и получении гель-матрицы с последующей наработкой в матрице технеция-99м и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде, рН раствора доводят до величины 6,3.6,8, а после получения геля его промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8%-ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля.

Отличительной особенностью приготовления фармпрепарата является технология обработки геля, которую проводят, доводя рН раствора при получении геля до величины 6,3.6,8. Технология обработки заключается в том, что после получения геля его промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8%-ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля. При этом полученная гель-матрица обладает как устойчивостью, так и извлекаемостью растворимых в воде компонентов, что позволяет вести наработку технеция-99м из молибдена-99 в этой матрице, а затем элюировать из нее целевой продукт-фармпрепарат с технецием-99м.

Экспериментально установлено, что гели, полученные из молибдена в мономерном состоянии (при рН более 6,8), имеют четкие профили элюирования, но они неустойчивы и отдают молибден элюатам. При рН ниже 6,3 видообразование в растворе молибдата происходит в виде смеси крупных полимерных частиц. Гели, полученные из высокомолекулярных полимеров в сильнокислых условиях, отличаются большой устойчивостью, но фактически не извлекаемы. Только в области рН от 6,3 до 6,8 можно получить как устойчивость геля, так и извлекаемость из него растворимых соединений.

Пример конкретного выполнения способа получения фармпрепарата с технецием-99м.

Содержащиеся в упаковке 12 г МоО₃, облученные в потоке нейтронов (5х10¹³ н/см² с) в течение 100 ч, растворяли в 36 мл 5N NaOH. К полученному раствору добавляли 4 мл НСl 1:1 (d=1,185), при этом рН раствора молибдата натрия после перемешивания становится равным 6,7. В раствор молибдата натрия при постоянном перемешивании приливали раствор хлористого цирконила (24 г ZrOCl₂ в 16 мл Н₂О). В результате образовывался Zr-Mo-гель сложного состава объемом примерно 50 мл. Окончательное созревание геля происходило пари периодическом перемешивании (через каждые 15 мин в течение 1 мин) в течение 2 ч с момента введения в раствор ZrOCl₂. Затем производили промывку геля последовательно порциями: 150 мл воды для инъекций, 50 мл воды для инъекций, 50 мл воды для инъекций, 50 мл 0,8-ного раствора хлорида натрия в воде.

Технеций-99м, образующийся в гель-матрице по реакции
β
⁹⁹МоО-24

Аналогично выполняли технологические операции с такой же упаковкой облученного МоО₃, но рН раствора молибдата натрия доводили до величин 6; 6,3; 6.7; 6,8; 7. При этом изменялись выход полезного продукта Тс-99м и вымывание загрязняющего фармпрепарат ⁹⁹Мо в связи с изменением в зависимости от кислотности вымываемости этих элементов.

Результаты опытов представлены в таблице.

По требованиям фармокопейной статьи ВФС 42-1783-88 в фармпрепарате с технецием-99м количество ⁹⁹Мо не должно превышать величины 0,2% в связи с чем препарат, полученный при рН более 6,8, не может быть использован в качестве фармацевтического. При уменьшении рН устойчивость гель-матрицы растет, но и ухудшается выход Тс-99м, так при рН 6,3, выход технеция достигает 85% а при рН 6 падает до величины порядка 60%
Таким образом, из приведенных в таблице опытов, следует, что оптимальным интервалом рН геля является от 6,3 до 6,8, в котором качество фармпрепарата соответствует требованиям (количество ⁹⁹Мо меньше 0,2%), а выход полезного продукта достаточно высок (выход Тс-99м около 91% в среднем).

Таким образом, в сравнении с прототипом, заявляемый способ получения фармпрепарата с технецием-99м обеспечивает увеличение выхода фармпрепарата за счет улучшения условий вымывания технеция-99м из гель-матрицы. Заявляемый способ имеет также следующие технико-экономические преимущества. Исключается загрязнение целевого продукта посторонними примесями, что повышает его качество как фармпрепарата, делает ненужным дополнительный контроль на примеси. Обеспечивается безопасность эксплуатации генератора технеция-99м за счет того, что все операции по промывке полученного геля, а также корректировка рН геля выполняются без извлечения гель-матрицы из генератора дистанционно с использованием имеющегося в прототипе оборудования.

В настоящее время разработан технологический регламент получения фармпрепарата с технецием-99м в соответствии с ВФС 42-1783-88, разработана конструкторская документация и осуществляется эксплуатация установки для наработки фармпрепарата.

Сущность изобретения: готовят гель из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия. Осаждают полученный цирконий - молибденовый гель добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до величины 6,3...6,8. После получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании сначала утроенным от объема геля объемом воды, затем дважды объемом воды, равным объему геля, и, наконец, 0,8%-ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля. Фармпрепарат получают вымыванием один раз в сутки наработанного в гель-матрице технеция - 99м. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ-99М, заключающийся в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения pH до заданной величины, в созревании геля и получении гель-матрицы с последующей наработкой в матрице технеция-99м и в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде, отличающийся тем, что pH раствора доводят до величины 6,3 - 6,8, а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8%-ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля.