УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СОСТАВ ДЛЯ РЕГУЛИРУЕМОГО ВЫДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПОСРЕДСТВОМ КОМБИНИРОВАНИЯ ГИДРОФИЛЬНЫХ И ГИДРОФОБНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2001 года по МПК A61L27/00 

Данное изобретение относится к биоразлагаемым имплантатам, полученным в виде состава для регулируемого длительного выделения лекарственного средства.

Твердые фармацевтически активные имплантаты, которые обеспечивают длительное выделение активного ингредиента, способны обеспечить относительно постоянную концентрацию активных ингредиентов в теле человека. Имплантаты являются особенно пригодными для обеспечения высокой местной концентрации в конкретном участке в течение продолжительного периода времени. Эти лекарственные формы длительного действия уменьшают количество доз вводимого лекарственного средства и устраняют максимумы и минимумы концентрации лекарственного средства, которые имеются при применении общепринятых методик лечений лекарственными препаратами. Применение биоразлагаемой системы доставки лекарственного средства дает дополнительное преимущество, состоящее в том, что нет необходимости в удалении использованного имплантата из участка действия.

Большинство предполагаемых выгод от применения имплантатов замедленного действия зависит от длительности выделения при относительно постоянном уровне выделения. Однако составы гидрофобных лекарственных средств с биоразлагаемыми матрицами могут иметь профиль выделения, который лишь незначительно проявляет или совсем не проявляет действие до тех пор, пока происходит эрозия матрицы, во время которой имеется синдром сбрасывания лекарственного средства.

Глаз представляет особый интерес при получении имплантируемых лекарственных средств потому, что можно уменьшить количество необходимых хирургических вмешательств и обеспечить эффективные уровни специфического для глаз лекарственного средства. Когда раствор лекарственного средства впрыскивают непосредственно в глаз, лекарство быстро вымывается или исчезает из глаза, попадая в общий кровоток. С терапевтической точки зрения такое лечение может быть бесполезным, поскольку это равноценно тому, что его не осуществляют совсем. Таким образом, из-за трудностей, возникающих при доставке лекарственных средств в глаз, успешное медицинское лечение глазных болезней является несовершенным.

Значительный интерес для медицинских и ветеринарных применений представляют усовершенствованные составы длительного действия, которые обеспечивают постоянную скорость выделения лекарственного средства.

В патентах США N 4997652 и 5164188 представлены биосовместимые имплантаты, предназначенные для введения в переднюю камеру или в задний сегмент глаза и для лечения глазных заболеваний.

Геллер (Heller) в статье " Biodegradable Polymer in Controlled Drug Delivery" в: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FC, 1987, p.p. 39-90 описывает инкапсуляцию для регулируемой доставки лекарственного средства. Геллер, кроме того, описывает биоразрушаемые полимеры в: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppers ed. Vol. III, CPC Press, Boca Raton, Fl p.p. 137-149.

Anderson et al., Contraception (1976) 13:375 и Miller at al., J.Biomed Materials Res. (1977) 11:711 описывают различные свойства поли(dL-молочной кислоты). В патенте США N 5075115 описаны составы длительного действия, содержащие полимеры и сополимеры молочной кислоты.

Di Colo (1992) Biomaterials 13:850-856 описывает регулируемое выделение лекарственного средства из гидрофобных полимеров.

Предлагаются композиции и способы для биоразлагаемых имплантатов, полученных для обеспечения регулируемого длительного выделения лекарственного средства. Скорость выделения модулируют путем комбинирования в имплантате гидрофобных и гидрофильных агентов. Модулятор выделения может ускорять или замедлять скорость выделения. Модулятор необязательно может быть терапевтически активным агентом. Изобретение предусматривает имплантат длительного действия, имеющий сочетание активных агентов с определенным профилем.

Фиг. 1A изображает профиль выделения гидрофобного лекарственного средства из системы доставки лекарственного средства длительного действия.

Фиг. 1B - профиль выделения того же самого лекарственного средства, когда оно получено в системе доставки лекарственного средства с модулятором выделения.

Фиг. 2А - профиль выделения дексаметазона в отсутствие или присутствии модификатора выделения ципрофлоксацина HCl.

Фиг. 2B - выделение ципрофлоксацина в присутствии дексаметазона.

Фиг. 2C - выделение ципрофлоксацина в отсутствие модификатора выделения.

Фиг. 2D - профиль выделения из системы доставки лекарственного средства, содержащей смесь гидрофильного и гидрофобного лекарственных веществ и дополнительно содержащей фармацевтически неактивный модификатор выделения.

Фиг. 3 - поперечное сечение глаза.

Регулируемого выделения лекарственного вещества достигают посредством усовершенствованного состава биоразлагаемых имплантатов замедленного действия. Скорость выделения лекарственного вещества из имплантата модулировали посредством добавления к имплантату модулятора выделения. Выделение гидрофобного агента увеличивали путем включения в имплантат ускорителя, тогда как для уменьшения скорости выделения гидрофильных агентов в имплантат включали замедлители. Модулятор выделения может быть физиологически инертным или терапевтически активным агентом. Представляющие интерес составы включают антивоспалительные лекарственные средства, например, глюкокортикоиды, NSAIDS и т.д., смешанные с офтальмически активным агентом.

Скорость выделения терапевтически активного агента регулируется посредством скорости переноса через полимерную матрицу имплантата и действием модулятора. При модулировании скорости выделения агент выделяется по существу при постоянной скорости в пределах лечебной дозы в течение желательного периода времени. Скорость выделения обычно не должна изменяться более чем на около 100% в течение желательного периода времени, более предпочтительно более чем на около 50%. Агент делают доступным в определенном(ых) участке(ах), где он необходим, и его эффективную дозу поддерживают.

На перенос лекарственного средства через полимерный барьер оказывает также влияние растворимость лекарственного средства, гидрофильного полимера, степень сшивания полимера, разбухание полимера при поглощении воды, в связи с чем полимерный барьер становится более проницаемым для лекарственного средства, геометрии имплантата и т.п. При больших дозировках лекарственного средства, т.е. при концентрации дозировки выше теоретического порога перколяции, теория перколяции предсказывает возможность выщелачивания лекарственного средства из матрицы системы доставки лекарственного средства. В таких случаях модуляторы выделения являются пригодными для замедления процесса выщелачивания.

Модулятор выделения представляет собой агент, который определенным образом изменяет выделение лекарственного средства из биоразлагаемого имплантата. Он может быть ускорителем или замедлителем. Ускорители представляют собой гидрофобные соединения, которые для повышения скорости выделения применяют в комбинации с гидрофобными агентами. Гидрофобные агенты представляют собой такие соединения, которые имеют растворимость в воде при окружающей температуре, равную по меньшей мере 100 μм/мл. Гидрофобные соединения являются такими соединениями, которые имеют растворимость в воде при окружающей температуре менее, чем около 100 μг/мл.

Терапевтически активные агенты, которые можно выделять из состава с помощью модулятора выделения, могут быть представлены, но не ограничиваются ими, следующими классами: ингибиторами боли, эндогенными цитокинами, которые влияют на базальную мембрану; агентами, которые влияют на рост эндотелиальных клеток; адренергическими агонистами или блокаторами; ингибиторами альдоредуктазы; аналгетиками; анестезирующими средствами, противоаллергичекими средствами; средствами, обладающими антибактериальными действиями; противофиброзными средствами; противогрибковыми средствами, например амфотерацином В; противоглаукомными средствами; гипотензивными или гипертензивными средствами; противовоспалительными средствами; противоопухолевыми средствами; средствами, убивающими простейших; средствами, подавляющими рост опухоли; противовирусными средствами; ингибиторами углеродной ангидразы; хелатообразователями; холинергическими средствами; ингибиторами холинестеразы; стимуляторами CNS (центральной нервной системы); противозачаточными средствами; агонистами или антагонистами допаминового рецептора, эстрогенами; глюкокортикоидами; ингибиторами глюкозидазы; рилизинг-фактором; ингибиторами гормона роста; стимуляторами роста; гемолитическими средствами; антагонистами гепарина; иммуномодуляторами; иммунодепрессивными средствами; агонистами LH-RH
(лютеинизирующего гормона - RH); средствами, тормозящими процесс деления клеток; NSAID; прогестероном; средствами, растворяющими тромб; сосудорасширяющими средствами; сосудосуживающими средствами и витаминами. Гидрофобными лекарственными средствами, которые обычно имеют замедленный профиль выделения, и поэтому выделяются из состава с помощью ускорителя выделения, являются циклоспорины, например, циклоспорин А, циклоспорин G и т.д.; винкаалкалоиды, например винкристин и винбластин; метотрексат; ретиноевая кислота; определенные антибиотики, например ансамицины, такие, как рифампин; нитрофураны, например нифуроксазид; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, например диклофенак, кетеролак, флибупрофен, напроксен; супрофен, ибупрофен, аспирин; стероиды и т.д.

Стероиды представляют собой особый интерес, в частности стероидные соединения с противовоспалительной активностью, т.е. глюкокортикоиды (см. табл. А).

Признано, что производные гидрокортизона обладают значительным терапевтическим действием, являются полезными при лечении глазных болезней, при этом их действенность и биологическая толерантность являются функцией химических заместителей. Далее следуют примеры глюкокортикоидов, которые применяют при лечении глазных воспалений и которые имеют значение для лечения в заявленном изобретении: дексаметазон; натрийфосфат; преднизолоннатрийфосфат; преднизолонацетат; флуорометолонацетат; дексаметазон; флуорометалон; и медризон. Полагают, что самым сильнодействующим из них является дексаметазон, и поэтому он является первым кандидатом для применения в системе доставки внутриглазного лекарственного средства, потому что маленькая скорость выделения лекарственного средства является достаточной для установления терапевтических уровней концентрации внутри глаза. Триамцинолон является другим представляющим интерес лекарственным средством для внутриглазного введения в течение длительного времени.

Ускорители могут быть физиологически инертными, водорастворимыми полимерами, например метилцеллюлозой или гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) с низкой молекулярной массой, сахарами, например моносахаридами, такими как фруктоза и глюкоза, дисахаридами, например лактозой, сахарозой, или полисахаридами, обычно нейтральными или не имеющими заряда, например целлюлозой, амилозой, декстрином и т.д. Альтернативно, ускоритель может быть физиологически активным агентом, что дает возможность получения комбинированного терапевтического состава. Выбор ускорителя в таком случае будет определяться желательной комбинацией терапевтических активностей.

Замедлители выделения представляют собой гидрофобные соединения, которые замедляют скорость выделения гидрофильных лекарственных веществ и обеспечивают тем самым более длительное выделение. Представляющие интерес гидрофильные лекарственные средства, которые могут способствовать модуляции выделения, включают водорастворимые антибиотики, например описанные выше, нуклеиотидные аналоги, например ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидеоксиинозин, дидеоксицитозин, эпинфрин; изофлюрофат, адриамицин; блеомецин; митомицин; ара-C; актиномицин D, скополамин и подобные средства.

Представляющие интерес замедлители выделения включают неводорастворимые полимеры, например высокомолекулярную метилцеллюлозу и этилцеллюлозу и т.д., органические соединения, обладающие низкой растворимостью в воде и ранее описанные фармацевтически активные гидрофобные агенты.

Представляющим интерес классом лекарственных средств, применяемых в качестве активного ингредиента и/или модулятора активного выделения, используемых в комбинации, являются лекарственные средства с антимикробной активностью. Было найдено, что для успешного лечения инфицированного глаза пригодными являются следующие классы антибактериальных средств: аминогликозиды, амфениколы, ансамицины, лактамы, линкозамиды, макролиды, полипептиды, тетрациклин, диаминопиримидин, нитрофураны, хинолоны и аналоги, сульфонамиды, сульфоны и т.д. Если одно соединение не перекрывает диапазон действия бактериальной инфекции, в одном комбинированном продукте можно объединить несколько антибактериальных средств. Примеры антибиотиков, пригодных для лечения глазных инфекций, включают: хлорамфеникол, полимиксин b, неомицин, грамицидин; неомецин, бацитрацин; натрийсульфацетамид, гентамицин; ципрофлоксацин; тобрамицин; триметримсульфат; офлоксацин; эритромицин; норфлоксацин; ванкомицин; тетрациклин и хлортетрациклин.

Представляют интерес также антивирусные лекарственные средства. Они включают ряд водорастворимых нуклеотидных аналогов, например ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидеоксиинозин и дидеоксицитозин.

Особый интерес в качестве антибактериальных соединений представляют хинолины, которые являются очень сильнодействующими антибиотиками широкого спектра действия. Высокая активность этих лекарственных средств обеспечивает достижение терапевтической концентрации при низких уровнях лекарственного средства. Примеры включают ципрофлоксацин; норфлоксацин; офлоксацин; эноксацин; ломефлоксацин; флероксацин; темафлоксацин; тозуфлоксацин и перфлоксацин.

В предпочтительном варианте изобретения имплантат включает противовоспалительное лекарственное средство, например нестероидное противовоспалительное средство или глюкортикоиды, описанные выше, и модулятор выделения, где модулятор выделения представляет собой офтальмически активный агент. Для определенных заболеваний необходимо комбинированное введение лекарственных средств различных категорий. Комбинация определяется конкретным видом подвергаемого лечению состояния, например вирусной инфекции, опухолью, бактериальной инфекцией и т.д. Затем для оптимизации профиля выделения комбинированных терапевтически активных средств выбирают соответствующее противовоспалительное средство. Представляющие интерес комбинации включают противовоспалительные и противоопухолевые, например глюкокортикоид и метотрексат, глюкокортикоид и 5-фторурацил, NSAID и метотрексат; противовоспалительные и противовирусные, например, глюкокортикоид или NSAID в комбинации с видарабином, азидотимидином, дидеоксиинозином, дидеоксицитозином, ацикловиром, фоскарнетом или ганцикловиром; противовоспалительные и антибактериальные, например глюкокортикоид и хинолин, NSAID и хинолин.

Примером необходимости совместно доставки лекарственных средств двух различных терапевтических классов является хирургия глаза. Хирургия глаза часто осложняется инфекцией и воспалением, поэтому лекарственные препараты должны быть такими, чтобы можно было одновременно ввести противовоспалительное и антибактериальное лекарственное средство. Большое значение при лечении постхирургического осложнения глаза придается системе доставки лекарственного средства, поставляющей комбинацию, состоящую из противовоспалительного лекарственного средства и антибактериального лекарственного средства, например из дексаметазона и ципрофлоксацина. Эти два лекарственных средства являются хорошими кандидатами для внутриглазной доставки лекарственного средства вследствие их высокой активности.

Комбинацию, состоящую из противовоспалительного лекарственного средства и антибиотика или противовирусного лекарственного средства, можно, кроме того, объединить с дополнительным терапевтическим средством. Дополнительное терапевтическое средство может быть аналгетиком, например кодеином, морфином, кетеролаком, напроксеном и т. д., анестетиком, например лидокаином; β-адренергическим блокатором или β-адренергическим агонистом, например эфедрином, эпинефрином и т. д.; ингибитором альдозоредуктазы, например апалрестатом, поналрестатом, сорбинилом, толрестатом; противоаллергическим средством, например хромолином, беклометазоном, дексаметазоном и фрунизолидом; колхицином. В составе вместе с антибиотиком и противовоспалительным лекарственным средством могут присутствовать противоглистные средства, например ивермектин и натрийсурамин; противоамебные средства, например хлорохин и хлортетрациклин; и противогрибковые средства, например амфотерицин. В комбинации с противовоспалительными и противомикробными средствами для внутриглазного применения могут быть использованы противоглаукомные средства, например ацетозоламид(димокс),) бефунолол, β-блокаторы, Ca-блокаторы и т.д. Для лечения неоплазмии могут быть использованы комбинации с противоопухолевыми средствами, в частности винбластин, винкристин, интерфероны α , β и γ , антиметаболиты, например аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина, аналоги пиримидина. В комбинации могут быть также использованы иммунодепрессивные средства, например азатиоприн, циклоспорин и мизорибин. Полезные комбинации включают также миотические средства, например карбакол, мидриатические средства, например атропин и т.д., ингибиторы протеазы, например апротинин, калюстат, габексат, вазодилататоры, например брадикинин и т.д. и различные факторы роста, например фактор роста эпидермиса, фактор роста фибробласта, факторы роста нерва и т.д.

Количество активного агента, применяемого в имплантате, отдельно или в комбинации, будет в значительной степени изменяться в зависимости от необходимой эффективной дозы и скорости выделения из имплантата. Обычно количество агента будет составлять по меньшей мере около 1, предпочтительно по меньшей мере около 10 вес.% относительно веса имплантата, обычно не более чем около 80, и более предпочтительно не более 40 вес.% от веса имплантата. Количество применяемого модулятора выделения будет зависеть от желательного профиля выделения, активности модулятора и профиля выделения активного агента в отсутствие модулятора. Для агента, который выделяется очень медленно или очень быстро, необходимы относительно большие количества модулятора. Обычно количество модулятора будет составлять по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере около 20 вес.% относительно веса имплантата и обычно не более около 50, более предпочтительно не более около 40 вес.% относительно веса имплантата.

Когда применяют комбинацию активных агентов, определяют желательный профиль выделения каждого активного агента. Если необходимо, для более тщательного регулирования профиля выделения добавляют физиологически инертный модулятор. Выделение лекарственного средства обеспечит терапевтический уровень каждого активного агента.

Точную дозу модулятора и активного агента определяют эмпирически путем образования нескольких имплантатов, имеющих различные количества модулятора. Для измерения скорости выделения использован утвержденный USP (Фармакопеей США) метод испытания растворения или выделения (USP 23; NF 18 (1995), p.p. 1790-1798). Так, например, при применении метода (бесконечного погружения), взвешенную пробу системы доставки лекарственного средства добавляют к измененному объему раствора содержащего четыре части по весу этанола и шесть частей по весу деионизированной воды, при этом объем раствора должен быть таким, чтобы концентрация лекарственного средства после выделения составила менее чем 5% от насыщения. Смесь поддерживают при температуре 37^oC и для сохранения имплантатов в суспензии медленно перемешивают. За появлением растворенного лекарственного средства в зависимости от времени можно следить посредством различных методов, хорошо известных в данной области, например с помощью спектрофотометрии, HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), масс-спектроскопии и т.д. Концентрация лекарственного средства в среде через 1 час является показателем количества в дозе свободного, не заключенного в капсулу лекарственного средства, тогда как время, необходимое для 90% выделения лекарственного средства, относится к ожидаемой продолжительности действия дозы in vivo. Выделение обычно не будет иметь больших колебаний от среднего значения, которое обеспечивает относительно однородное выделение.

Имплантат обычно выделяет активный(ые) агент(ы) в течение времени, по меньшей мере около 3 дней, более часто в течение времени, равного по меньшей мере около одной недели, и обычно не более чем в течение одного года, и наиболее обычно не более чем в течение трех месяцев. Матрица имплантата большей частью будет иметь в участке имплантации физиологическое время жизни, равное по меньшей мере желательному периоду введения, обычно по меньшей мере удвоенному желательному периоду введения, и может иметь время жизни, которое в 5-10 раз больше желательного периода введения. Желательный период выделения будет изменяться с изменением подвергаемого лечению состояния. Так, например, имплантаты, предназначенные для пост-катарактального хирургического вмешательства, будут иметь период выделения от около 3 дней до 1 недели, для лечения увеита (воспаления сосудистой оболочки глазного яблока) может стать необходимым выделение в течение периода от около 4 до б недель; в то время как при лечении цитомегаловирусной инфекции период выделения может составить от 3 до 6 месяцев или более.

Имплантаты имеют размеры, соответственные размеру и форме участка, выбранного в качестве места имплантации, при этом они не будет мигрировать из участка введения после имплантации. Имплантаты могут быть жесткими или в некоторой степени эластичными с тем, чтобы можно было облегчить введение имплантата в определенном участке и его аккомодацию. Имплантаты могут представлять собой частицы, листы, пятна, бляшки, волокна, микрокапсулы и т.д. и могут иметь любой размер или форму, совместимую с выбранным местом введения.

Имплантаты могут быть монолитными, т.е. имеющими однородно распределенный по всей полимерной матрице активный агент или могут быть включены в желатиновую капсулу, где резервуар активного агента инкапсулирован посредством полимерной матрицы. Вследствие легкого изготовления монолитные имплантаты являются обычно более предпочтительными по сравнению с формами, включенными в желатиновую капсулу. Однако при некоторых обстоятельствах при применении инкапсулированных форм имеется возможность осуществления контроля в большей степени, когда терапевтический уровень лекарственного средства попадает в узкие пределы. Выбор применяемой полимерной композиции будет изменяться при изменении места введения, желательного периода лечения, толерантности больного, вида заболевания, подвергаемого лечению, и подобных факторов. Свойства полимеров будут включать биодеструкцию в участке имплантации, совместимость с представляющим интерес агентом, обеспечение легкой инкапсуляции, полупериода существования лекарственного вещества в организме, который предпочтительно составляет по меньшей мере 7 дней, предпочтительно более двух недель, водорастворимость и т.д. Доля полимера обычно составляет по меньшей мере около 10, более предпочтительно по меньшей мере около 20 вес.% относительно веса имплантата и может составлять около 70 вес.% или более.

Использованные биоразлагаемые полимерные композиции могут представлять собой сложные эфиры или простые эфиры, разложение которых приводит к получению физиологически приемлемых продуктов разложения, включающих мономеры. Могут найти применение ангидриды, амиды, ортоэфиры или подобные вещества сами по себе или в комбинации с другими мономерами. Полимеры могут представлять собой конденсационные полимеры. Полимеры могут быть сетчатыми или несетчатыми, обычно они являются незначительно сшитыми, степень сшивания обычно составляет менее 5%, обычно менее 1%. Кроме углерода и водорода, полимеры, большей частью, включают кислород и азот, в особенности кислород. Кислород может присутствовать в оксиформе, например в виде гидрокси или простого эфира, карбонила, например неоксокарбонильного соединения, такого как сложный эфир карбоновой кислоты и подобных соединений. Азот может присутствовать в виде амида, циано и амино. Могут найти полимеры, ранее представленные в статье Геллера (Heller), которая специально включена здесь для ссылки.

Особый интерес представляют полимеры гидроксиалифатических карбоновых кислот, или гомо- или сополимеры, и полисахариды. Среди полиэфиров большое значение придается полимерам D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, рацемической смеси молочных кислот, гликолевой кислоты, поликапролактону и их комбинациям. При применении L-лактата или D-лактата получают медленно биоразлагающийся полимер, в то время как при применении рацемической смеси разложение по существу усиливается. Особый интерес представляют сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты, при этом скорость биодеструкции регулируют посредством отношения гликолевой кислоты к молочной кислоте. Наиболее быстро разлагающийся сополимер имеет приблизительно равные количества гликолевой и молочной кислоты. Более устойчивыми к разложению являются гомополимеры или сополимеры, имеющие отношения иные, чем равные.

Среди полисахаридов предпочтительными являются альгинат кальция и целлюлозы с функциональными группами, в особенности сложные эфиры карбоксиметилцеллюлозы, характеризующиеся нерастворимостью в воде и молекулярной массой от около 5kD до 500kD и т.д. В имплантатах заявленного изобретения могут быть также использованы биоразлагаемые гидрогели. Гидрогели обычно представляют собой сополимерный материал, характеризующийся способностью впитывать жидкость. Примеры биоразлагаемых гидрогелей, которые могут быть использованы, включают гидрогели, описанные Геллером в: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppers ed. Vol. III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, p.p. 137- 149.

Частицы могут быть получены, когда середина представляет собой один материал, а поверхность имеет один или несколько слоев одного и того же или разного состава, причем слои могут быть сшитыми, они могут иметь различную молекулярную массу, различную плотность или пористость или подобные свойства. Так, например, для повышения скорости начальной деструкции середина будет включать полилактат, покрытый сополимером полилактата-полигликолата. В большинстве случаев отношение лактата к гликолату будет находиться в диапазоне от около 1:0.1 до 1:1. Альтернативно, середина может быть поливиниловым спиртом, покрытым полилактатом, для того, чтобы при разложении полиалактата середина растворялась и быстро вымывалась из участка имплантации.

Имплантаты находят применение при лечении множества состояний, при которых удобно применять депо активного агента, где в качестве депо служит имплантат как таковой. Поэтому в зависимости от особенностей подвергаемого лечению состояния, имплантат может быть введен во множество различных местоположений хозяина, где удобно иметь депо активного агента, включая в глаз, центральную нервную систему, сосудистую систему, в скелет, в кожу, в мышцы, в уши и т.д.

Особый интерес представляют составы имплантатов, применяемые при лечении глазных болезней, опухолей и расстройств. Биоразлагаемые имплантаты могут быть имплантированы в различные участки, в зависимости от формы и состава имплантата, подвергаемого лечению состояния и т. д. Подходящие участки включают переднюю камеру глаза, заднюю камеру глаза, задний сегмент, включая полость стекловидного тела, надхориоидальное пространство, субконъюктиву, эписклеру, внутрироговичную область, надроговичную область и склеру глазного яблока. Подходящие участки, находящиеся с наружной стороны стекловидного тела, включают надхориоидальное пространство, ресничное тело и т.д. Надхориоидальное пространство представляет собой пространство, расположенное между внутренней склеральной стенкой и примыкающей собственно сосудистой оболочкой глаза. Имплантаты, которые вводят в надхориоидальное пространство, могут поставлять лекарственные средства в собственно сосудистую оболочку глаза и в анатомически примыкающую сетчатую оболочку, в зависимости от диффузии лекарственного средства из имплантата, концентрации лекарственного средства, содержащегося в имплантате и т.д. Имплантаты могут быть введены в бессосудистую область или в область, находящуюся над ней. Бессосудистая область может иметь естественное происхождение, например ресничное тело, или может представлять собой область, которая стала бессосудистой посредством хирургического вмешательства или с помощью химических методов. Полученные посредством хирургического вмешательства бессосудистые области могут быть получены в глазу посредством методов, известных в данной области, например посредством иссечения лазером, фотокоагуляции, криотерапии, термокоагуляции, каутеризации и подобных методов. Может быть, в частности, желательным получение такой бессосудистой области над желательным участком, подвергаемым лечению или рядом с ним, в особенности, когда желательный участок лечения находится далеко от ресничного тела, или расположение имплантата в ресничном теле является невозможным. Введение имплантата над бессосудистой областью обеспечит диффузию лекарственного средства из имплантата непосредственно в глаз и поможет избежать диффузии лекарственного средства в кровоток.

Теперь обратимся к фиг. 3, на которой показаны поперечное сечение глаза и проиллюстрированы участки имплантации в соответствии с заявленным изобретением. Глаз включает хрусталик 16 и охватывает камеру стекловидного тела 3. Смежно с камерой стекловидного тела находится зрительная часть сетчатки 11. Имплантация может быть внутрисетчаточной 11 или подсетчаточной 12. Сетчатка окружена собственно сосудистой оболочкой глаза 18. Имплантация может быть внутрихориоидальной или надхориоидальной 4. Между зрительной частью сетчатки и хрусталиком смежно со стекловидным телом находится ресничное тело 19. Собственно сосудистую оболочку (18) глаза окружает склера глазного яблока 8. Имплантация может быть внутрисклеральной 8 или эписклеральной 7. Наружная поверхность глаза представляет собой роговицу 9. Имплантация может быть надроговичной 9 или внутрироговичной 10. Наружная поверхность глаза представляет собой конъюктиву 6. Позади роговицы находится передняя камера глаза 1, за которой расположен хрусталик 16. Как показано на фигуре, хрусталик окружает задняя камера 2 глаза. Напротив наружной поверхности находятся зрительные нервы и артерии и вена сетчатки. Имплантация в менингеальные пространства 13, оптический нерв 15 и внутризрительный нерв 14 делает возможной доставку лекарственного средства и обеспечивает механизм, посредством которого может быть пересечен гематоэнцефалический барьер.

Другие участки имплантации включают доставку противоопухолевых средств к новообразованиям, например к опухоли или к участку патологического изменения, окружающему, например, ткани, или в таких случаях, когда опухолевое образование удалено, в ткань, смежную с ранее удаленной опухолью, и/или в полость, оставшуюся после удаления опухоли. Имплантат может быть введен множеством способов, включая хирургические средства, инъекцию, троакар и т.д.

В составе для различных целей могут быть использованы другие агенты. Используемые водорастворимые консерванты включают бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, хлорид бензоалкония, хлорбутанол, тимерозал, фенилмеркурацетат, фенилмеркурнитрат, метилпарабен, поливиниловый спирт и фенилэтиловый спирт. Эти агенты могут присутствовать в количествах от около 0.001 до около 5% по весу, и предпочтительно от около 0.01 до около 2%. Подходящие водорастворимые буферные средства, которые могут быть использованы, включают карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия и т.д., которые одобрены FDA для желательного введения лекарственного средства. Эти агенты могут присутствовать в количествах, достаточных для поддержания pH системы между 2 и 9, предпочтительно между 4 и 8. Буферное средство, как таковое, может присутствовать в количестве 5 вес. % в расчете на общий вес состава. Когда буферное средство или усилитель является гидрофильным, оно может действовать также как ускоритель выделения и будет оказывать вместе с другим(и) модулятором(ами) кумулятивный эффект. Подобно гидрофильное буферное средство может действовать как замедлитель выделения.

Имплантаты могут иметь любую геометрическую форму, включая волокна, листы, пленки, микросферы, сферы, круговые диски, бляшки и т.п. Верхний предел размера имплантата определяется такими факторами, как толерантность имплантата, ограничения размера при введении, легкость в обращении и т.д. Когда применяют листы или пленки, для удобного обращения листы или пленки будут иметь размеры в диапазоне по меньшей мере около 0.5 мм х 0.5 мм, обычно около 3-10 мм х 5-10 мм и толщину около 0.25-1.0 мм. Когда применяют волокна, диаметр волокна находится обычно в диапазоне от 0.05 до 3 мм. Длина волокна составляет 0.5-10 мм. По сравнению с объемами других формованных изделий применяемые сферы имеют диаметр в диапазоне от 2 μм до 4 мм.

Для регулирования скорости выделения, длительности лечения и концентрации лекарственного средства в участке имплантации можно использовать размер и форму имплантата. Имплантаты большего размера будут соответственно поставлять большую дозу, но в зависимости от отношения поверхности к массе, они могут иметь и более низкую скорость выделения. Конкретный размер и геометрическую форму имплантата выбирают таким образом, чтобы она лучше всего подходила для участка имплантации. Камеры, например передняя камера глаза, задняя камера глаза и камера стекловидного тела, обладают способностью аккомодировать относительно большие имплантаты различных геометрических форм, имеющие диаметры от 1 до 3 мм. Для имплантации в надхориоидальное пространство предпочтительными являются лист или круговой диск. Для внутрисетчатой имплантации, вследствие ограниченного пространства, необходимы относительно маленькие имплантаты, имеющие диаметры от 0.05 до 1 мм.

В некоторых случаях могут быть использованы смешанные имплантаты, при этом применяют одинаковые или различные лекарственные препараты. Таким путем достигается смешанный профиль выделения, дающий двухфазное или трехфазное выделение при однократном введении, при этом динамика выделения может в значительной степени измениться.

Для получения имплантатов могут быть использованы различные методы. Пригодные методы включают методы выпаривания растворителя, методы разделения фаз, межфазные методы, экструзионные методы, методы формования, литье под давлением, методы горячего прессования и подобные методы. Характерные методы описаны в патенте США N 4997652, который включен для ссылки. В предпочтительном варианте для избежания при производстве необходимости в растворителях применяют экструзионные методы. При применении экструзионных методов выбирают такие полимер и лекарственное средство, которые являются устойчивыми при температуре необходимой для производства, обычно при температуре, равной по меньшей мере около 85%.

С целью иллюстрации, а не с целью ограничения далее предлагаются последующие примеры.

Экспериментальная часть
Пример
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) без модулятора выделения.

Определили выделение гидрофобного лекарственного вещества дексаметазона из системы доставки лекарственного средства длительного действия. Систему доставки лекарственного средства получили с использованием дексаметазона и сополимера полимолочной кислоты/полигликолевой кислоты. Порошок дексаметазона и порошок сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты (PLGA) тщательно перемешали при соотношении, равном 50:50. Хорошо перемешанный порошок поместили в экструдер и в течение 1 часа нагрели при 95^oC, затем экструдировали через мундштук экструдера 20 калибра. Из экструдированных нитей для оценки выделения лекарственного вещества вырезали шесть DDS, весящих примерно 100-120 μг.

Каждую DDS поместили в стеклянную пробирку, заполненную рецепторной средой (9% NaCl в воде). Для обеспечения "бесконечного погружения" объем рецепторной среды выбрали таким, чтобы концентрация никогда не превышала 5% от насыщения. Для снижения явления вторичного переноса, например концентрационной поляризации в инертном пограничном слое, каждую из стеклянных пробирок поместили в качающуюся водяную баню, находящуюся при 37^oC. Из каждой пробирки в определенные моменты времени взяли пробы на анализ NPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Метод HPLC применяли в том виде, как он описан в USP 23 (1995) p.p. 1791-1798. Для вычисления кумулятивных профилей выделения использовали значения концентрации. Профиль выделения показан на фиг. 1A. Из фиг. 1A видно, что выделение лекарственного вещества при применении такой DDS является медленным. Заметное выделение лекарственного вещества начинается во время четвертой недели после начала, примерно во время деструкции полимера.

Производство и испытание DDS с модификатором выделения НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозой)
Получили систему доставки лекарственного средства как описано выше, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили гидрофильную гидроксипропилметилцеллюлозу при различных концентрациях. Использовали комбинации лекарственного средства, полимера и НРМС, показанные в табл. 1.

Выделение лекарственного вещества определили как описано выше. Данные показаны на фиг. 1B. Видно, что при добавлении НРМС наблюдается резко выраженное возрастание скорости выделения. Для ХТ014 и ХТ015 наблюдается выделение, близкое к нулевому значению, при этом отношении модулятора выделения к лекарственному веществу составляет от 0.3 до 0.4. Посредством выбора соответствующего полимера и модификатора выделения для обеспечения ускоренного или замедленного профиля выделения можно по заказу подобрать скорость выделения лекарственного средства и продолжительность доставки.

Пример 2
Производство и испытание DDS с фармацевтически активным модификатором выделения
Получили систему доставки лекарственного средства, которая описана в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили ципрофлоксацин, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Использовали комбинации лекарственного средства, полимера и НРМС, показанные в табл. 2.

Как следует из данных, приведенных на фиг. 2A, выделение дексаметазона при добавлении ципрофлоксацина увеличилось. Действительное выделение лекарственного вещества увеличилось почти в 2 раза по сравнению с DDS без модификатора. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного вещества, существует терапевтическая польза за счет антибиологической активности ципрофлоксацина. Выделение ципрофлоксацина из DDS показано на фиг. 2B. Скорость выделения больше, чем скорость выделения дексаметазона. Однако, как показано на фиг. 2C, общая скорость выделения ципрофлоксацина меньше, когда он находится в составе вместе с дексаметазоном, чем тогда, когда дексаметазон отсутствует.

Пример 3
Производство и испытание DDS с несколькими модификаторами выделения
Получили систему доставки лекарственного средства с применением гидроксиметилцеллюлозы, ципрофлоксацина и дексаметазона в соответствии с табл 3.

Данные показывают, что после начального повышенного выделения в первый день, впоследствии можно было наблюдать выделение почти нулевого порядка. С точки зрения терапевтической эффективности общая скорость выделения будет терапевтически приемлемой.

Пример 4
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) с глюкокортикоидом и ганцикловиром для лечения инфекции CMV
Получили систему доставки лекарственного средства, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили ганцикловир, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Комбинации доставки лекарственных средств и полимера приведены в табл. 4.

При добавлении ганцикловира выделение дексаметазона увеличилось. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного вещества, существует терапевтическая польза за счет антивирусной активности ганцикловира.

Пример 5
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) с глюкокортикоидом и 5-фторурацилом для противоопухолевого лечения
Получили систему доставки лекарственного средства, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили 5-фторурацил, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Комбинации лекарственных средств и полимера приведены в табл. 5.

При добавлении 5-фторурацила выделение дексаметазона увеличилось. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного средства, существует терапевтическая польза за счет противоопухолевой активности 5-фторурацила.

Пример 6
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) с NSAID и хинолоном.

Получили систему доставки лекарственного средства, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили 5-фторурацил, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Комбинации лекарственных средств и полимера приведены в табл. 6.

При добавлении напроксена выделение ципрофлоксацина увеличилось. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного вещества, существует терапевтическая польза за счет комбинированного состава.

Из вышеприведенных результатов следует, что биоразлагаемые имплантаты, содержащие активный агент и модулятор выделения, обеспечивают кинетику выделения, когда лекарственное средство выделяется при постоянной скорости в течение длительных периодов времени, при этом устраняется необходимость во введении больному лекарственных средств гораздо менее эффективными способами, например местно. Имплантаты обеспечивают усовершенствованный способ лечения глазных и других заболеваний, при этом избегают максимумов и минимумов при выделении лекарственного вещества.

Все публикации и патенты, упомянутые в этом описании, показывают уровень, достигнутый в той области, к которой принадлежит изобретение. Все публикации и патенты включены для ссылки в такой степени, как если бы каждая отдельная публикация или патент были включены в полном объеме.

Хотя с целью иллюстрации вышеприведенное изобретение было подробно описано и с целью более ясного понимания были приведены примеры, очевидно, что в пределах объема заявленной формулы изобретения на практике могут быть сделаны определенные изменения и модификации.

Изобретение относится к биоразлагаемым имплантатам, полученным в виде состава для регулируемого выделения лекарственных средств. Представлены комбинации гидрофильных и гидрофобных форм в биоразлагаемом имплантате длительного действия, предназначенных для модулирования скорости выделения друг друга. Технический результат: составы терапевтически активного агента и модулятора обеспечивают по существу постоянную скорость выделения в течение длительного периода времени. 4 с. и 23 з.п.ф-лы, 3 ил., 7 табл.

1. Имплантат для замедленного высвобождения лекарственного средства, содержащий фармакологически приемлемый биоразлагаемый полимер, который разлагается на участке имплантации, причем биоразлагаемый полимер составляет, по меньшей мере, около 20 мас.% имплантата, терапевтически активный агент в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, где указанный терапевтически активный агент высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня. 2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения является гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент является гидрофобным. 3. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения является гидрофобным, и указанный терапевтически активный агент является гидрофильным. 4. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. 5. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит дополнительный терапевтически активный агент. 6. Имплантат по п.5, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой водорастворимый антибиотик. 7. Имплантат для замедленного высвобождения лекарственного средства, содержащий сополимер полилактата гликолевой кислоты в концентрации по меньшей мере около 20 мас. % относительно имплантата, терапевтически активное противовоспалительное лекарственное средство в концентрации от 10 до 50 мас. % относительно имплантата, модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас. % относительно имплантата, где указанное терапевтическое активное противовоспалительное лекарственное средство высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня. 8. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. 9. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что противовоспалительное лекарственное средство представляет собой глюкокортикоид. 10. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство. 11. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой водорастворимый антибиотик. 12. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой водорастворимое противоопухолевое лекарственное средство. 13. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой противовирусное лекарственное средство. 14. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой дексаметазон, и указанный модулятор высвобождения представляет собой ципрофлоксацин. 15. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой дексаметазон, и указанный модулятор высвобождения представляет собой ганцикловир. 16. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой дексаметазон, и указанный модулятор высвобождения представляет собой 5-фторурацил. 17. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой напроксен, и указанный модулятор высвобождения представляет собой ципрофлоксацин. 18. Способ обеспечения регулируемой доставки лекарственного средства, включающий введение в организм имплантата, содержащего фармакологически биоразлагаемый полимер, который разлагается на участке имплантации и составляет по меньшей мере около 20 мас.% имплантата, терапевтически активного агента в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, и модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, где указанный терапевтически активный агент является гидрофильным или гидрофобным, а указанный модулятор высвобождения является, наоборот, гидрофобным или гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня. 19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения является гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент является гидрофобным. 20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, указанный терапевтически активный агент представляет собой дексаметазон, и указанный фармакологически приемлемый биоразлагаемый полимер представляет собой полиэфир молочной кислоты и гликолевой кислоты. 21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит дополнительный терапевтически активный агент. 22. Имплантат для замедленного высвобождения лекарственного средства, содержащий фармакологически приемлемый биоразлагаемый полимер, который разлагается на участке имплантации, причем биоразлагаемый полимер составляет, по меньшей мере, около 20 мас.% имплантата, терапевтически активный агент в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, где указанный терапевтически активный агент является гидрофильным или гидрофобным, а указанный модулятор высвобождения является, наоборот, гидрофобным или гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня. 23. Имплантат по п.22, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит дополнительный терапевтически активный агент. 24. Имплантат по п.22, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения выбран из водорастворимых полимеров, сахаров и гидрофильных физиологически приемлемых активных агентов. 25. Имплантат по п.24, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит водорастворимый полимер. 26. Имплантат по п.22, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит замедлитель высвобождения, выбранный из водонерастворимых полимеров, плохо растворимых в воде органических соединений и гидрофобных физиологически приемлемых активных агентов. 27. Имплантат по п.26, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит водонерастворимый полимер.