ИМПЛАНТИРУЕМОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ОКТРЕОТИДА И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/00 A61K38/08 A61M37/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к применению полимера на основе полиуретана в качестве устройства для доставки лекарственного средства для доставки биологически активного октреотида с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени и к способам его получения. Устройство высокобиосовместимо и биоустойчиво и применимо в качестве имплантата для пациентов (людей и животных) для доставки октреотида к тканям или органам.

Уровень техники

Благодаря отличной биологической совместимости, биологической устойчивости и физическим свойствам полиуретан или полиуретансодержащие полимеры используют для изготовления большого числа пригодных для применения в качестве имплантатов устройств, включая электроды кардиостимулятора, искусственные сердца, сердечные клапаны, покрытия стентов, искусственные сухожилия, артерии и вены. Однако композиции для доставки активных агентов с использованием полиуретановых имплантируемых устройств требуют жидкой среды или носителя для диффузии лекарственного средства по нулевому порядку.

Раскрытие изобретения

Описанные в данном документе способы и композиции основаны на том неожиданном открытии, что твердые композиции, включающие один или несколько активных агентов, могут быть применены в сердцевине (ядре) полиуретанового имплантируемого устройства так, что активный агент высвобождается из имплантируемого устройства с регулируемой постоянной во времени скоростью. Активные агенты и полиуретановое покрытие могут быть выбраны на основе различных физических параметров и затем скорость высвобождения активного агента из имплантируемого устройства может быть оптимизирована до клинически релевантной скорости высвобождения на основе клинических испытаний и/или in vitro испытаний.

Одно из воплощений изобретения относится к способу доставки субъекту эффективного количества остреотида, включающему имплантацию субъекту имплантируемого устройства, при этом имплантируемое устройство содержит остреотид, окруженный полимером на основе полиуретана. В особом воплощении полимер на основе полиуретана выбирают из группы, состоящей из полимера Tecophilic®, полимера Tecoflex® и полимера Carbothane®. В особом воплощении полимер на основе полиуретана представляет собой полимер Tecophilic® с содержанием равновесной влаги, по меньшей мере, примерно 24%. В особом воплощении полимер на основе полиуретана представляет собой полимер Tecoflex® с модулем упругости при изгибе примерно 2300.

Одно из воплощений изобретения относится к устройству для доставки лекарственного средства для регулируемого высвобождения остреотида в течение длительного периода времени для того, чтобы обеспечить местный или системный фармакологический эффект, включающему а) полимер на основе полиуретана, сформованный для образования полости; и b) твердую композицию лекарственного средства, включающую остреотид и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая композиция лекарственного средства находится в полости резервуара цилиндрической формы и при этом устройство обеспечивает желательную скорость высвобождения остреотида из устройства после имплантации. В особом воплощении устройство для доставки лекарственного средства кондиционируют и primed в условиях, выбранных как соответствующие характеристикам водорастворимости, по меньшей мере, одного активного агента. В особом воплощении фармацевтически приемлемый носитель представляет собой стеариновую кислоту. В особом воплощении полимер на основе полиуретана выбирают из группы, состоящей из полимера Tecophilic®, полимера Tecoflex® и полимера Carbothane®. В особом воплощении полимер на основе полиуретана представляет собой полимер Tecophilic® с содержанием равновесной влаги, по меньшей мере, примерно 24%. В особом воплощении полимер на основе полиуретана представляет собой полимер Tecoflex® с модулем упругости на изгибе, равным примерно 2300. В особом воплощении могут быть выбраны соответствующие параметры кондиционирования и priming для установления желательных скоростей доставки, по меньшей мере, одного активного агента, при этом параметры priming представляют собой время, температуру, среду для кондиционирования и среду для priming.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой вид сбоку имплантата с двумя открытыми концами. Фиг.2 представляет собой вид сбоку готовых концевых заглушек, применяемых для закупоривания имплантатов.

Фиг.3 представляет собой вид сбоку имплантата с одним открытым концом.

Осуществление изобретения

Для того чтобы получать выгоду от отличных свойств полимеров на основе полиуретана, настоящее изобретение относится к применению полимеров на основе полиуретана в качестве устройств для доставки лекарственных средств для высвобождения лекарственных средств с регулируемыми скоростями в течение продолжительного периода времени для получения местного или системного фармакологического действия. Устройство для доставки лекарственного средства может включать резервуар цилиндрической формы, окруженный полимером на основе полиуретана, который регулирует скорость доставки лекарственного средства внутри резервуара. Резервуар содержит композицию, например твердую композицию, включающую один или более активных ингредиентов и, необязательно, фармацевтически приемлемые носители. Носители включают для облегчения диффузии активных ингредиентов через полимер и гарантии устойчивости лекарственных средств внутри резервуара.

Полиуретан представляет собой любой полимер, состоящий из цепи органических звеньев, соединенных уретановыми связующими звеньями. Полиуретановые полимеры получают взаимодействием мономера, содержащего, по меньшей мере, две изоцианатные функциональные группы, с другим мономером, содержащим, по меньшей мере, две спиртовые группы, в присутствии катализатора. Характеристики жесткости, твердости и плотности полиуретановых композиций находятся в чрезвычайно широком диапазоне.

Реакция получения полиуретана в общем виде    

Полиуретаны принадлежат к классу соединений, называемых «реакционно-способные полимеры», который включает эпоксидные смолы, ненасыщенные сложные полиэфиры и фенолоальдегидные смолы. Уретановую группу получают взаимодействием изоцианатной группы -N=C=O с гидроксильной (спиртовой) группой -ОН. Полиуретаны получают полиаддитивной реакцией полиизоцианата с многоатомным спиртом (полиолом) в присутствии катализатора и других добавок. В таком случае полиизоцианат представляет собой молекулу с двумя или большим числом изоцианатных функциональных групп R-(N=C=O)_n≥2, и полиол представляет собой молекулу с двумя или большим числом гидроксильных функциональных групп R'-(OH)_n≥2. Продукт реакции представляет собой полимер, содержащий уретановую группу -RNHCOOR'-. Изоцианаты реагируют с любой молекулой, которая содержит активный водород. Важно, что изоцианаты реагируют с водой с образованием мочевинной группы и углекислого газа; они также реагируют с полиэфираминами с образованием полимочевин.

Полиуретаны получают коммерчески взаимодействием жидкого изоцианата с жидкой смесью полиолов, катализатора и других добавок. Эти два компонента называют полиуретановой системой или просто системой. В Северной Америке изоцианат обычно обозначают как «А-сторона» или просто «изо» и он представляет собой жесткую основу (или «жесткий сегмент») системы. Смесь полиолов и других добавок обычно обозначают как «В-сторона» или как «поли» и она представляет собой функциональную часть (или «мягкий сегмент») системы. Такая смесь также может называться «смолой» или «смоляной смесью». Добавки смоляной смеси могут включать удлинители цепей, сшивающие агенты, поверхностно-активные вещества, антипирены, порообразователи, пигменты и наполнители. В применениях для доставки лекарственных средств «мягкие сегменты» представляют собой часть полимера, которая придает характеристики, которые определяют способность к диффузии активного фармацевтического ингредиента (API) через этот полимер.

Упругие свойства таких материалов определяются фазовым разделением жестких и мягких сополимерных сегментов полимера, так что домены жестких уретановых сегментов служат в качестве сшивок между доменами мягких сегментов аморфного простого полиэфира (или сложного полиэфира). Такое разделение фаз происходит потому, что в основном неполярные легкоплавкие мягкие сегменты являются несовместимыми с полярными высокоплавкими жесткими сегментами. Мягкие сегменты, которые образуются из высокомолекулярных полиолов, подвижны и в норме присутствуют в свернутой форме, в то время как жесткие сегменты, которые образуются из изоцианата и удлинителей цепей, жесткие и неподвижные. Поскольку жесткие сегменты ковалентно связаны с мягкими сегментами, они ингибируют пластическое течение цепей полимера, создавая таким образом эластомерную упругость. При механической деформации часть мягких сегментов подвергается напряжению за счет развертывания и жесткие сегменты ориентируются в направлении нагрузки. Такая переориентация жестких сегментов и последующее образование многочисленных водородных связей вносят вклад в высокие величины прочности при растяжении, удлинения и сопротивления разрыву.

Реакцию полимеризации катализируют третичными аминами, такими как, например, диметилциклогексиламин, и металлоорганическими соединениями, такими как, например, дилаурат дибутилолова или октаноат висмута. Кроме того, катализаторы могут быть выбраны на основе того, способствуют ли они уретановой (гелевой) реакции, как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (также называемый DABCO или TEDA), или мочевинной (выдувание) реакции, как, например, бис(2-диметиламиноэтиловый) эфир, или специфически способствуют реакции тримеризации изоцианата, как, например, октоат калия.

Полиуретановый полимер, образованный взаимодействием диизоцианата с полиолом    

Для образования полиуретанов требуются изоцианаты с двумя или большим числом функциональных групп. В разумных пределах ароматические изоцианаты определяют значительное большинство мирового производства диизоцианатов. Алифатические и циклоалифатические изоцианаты также представляют собой важные строительные блоки для полиуретановых материалов, но в значительно меньших объемах. Это объясняется рядом причин. Во-первых, изоцианатная группа, связанная с ароматической группой, значительно более реакционно способна, чем алифатическая изоцианатная группа. Во-вторых, ароматические изоцианаты более экономичны в применении. Алифатические изоцианаты используют, если только для конечного продукта требуются специальные свойства. Например, светостойкие покрытия и эластомеры можно получить только с алифатическими изоцианатами. Алифатические изоцианаты также способствуют получению полиуретановых биоматериалов из-за присущей им устойчивости и упругих свойств.

Примеры алифатических и циклоалифатических изоцианатов включают, например, 1,6-гексаметилендиизоцианат (HDI), 1 -изоцианато-3-изоцианатометил-3,5,5-триметилциклогексан (изофорондиизоцианат, IPDI), и 4,4'-диизоцианатодициклогексилметан (H12MDI). Их используют для получения светостойких нежелтеющих полиуретановых покрытий и эластомеров. Преполимеры H12MDI используют для получения оптически прозрачных и устойчивых к гидролизу покрытий и эластомеров с высокими эксплуатационными качествами. Все полиуретаны Tecoflex®, Tecophilic® и Carbothane® получают из преполимеров H12MDI.

Полиолы представляют собой более высокомолекулярные материалы, производимые из инициатора и мономерных строительных блоков, и при включении в полиуретановые системы представляют собой «мягкие сегменты» полимера. Их наиболее легко классифицировать как простые полиэфиры полиолов, которые получают при взаимодействии эпоксидных полимеров (оксиранов) с исходными соединениями, содержащими активный водород, или как сложные полиэфиры полиолов, которые получают поликонденсацией полифункциональных карбоновых кислот и гидроксилсодержащих соединений.

Полиуретаны Tecoflex® и полиуретаны Tecophilic® представляют собой циклоалифатические полимеры и представляют собой соединения того типа, которые получают из полиолов на основе простых полиэфиров. Для полиуретанов Tecoflex® общая структура полиольного сегмента имеет вид

О-(СН₂-СН₂-СН₂-СН₂)_х-О-, в соответствии с чем увеличение в «х» отражает возрастание в эластичности (пониженный «модуль упругости при изгибе»; «FM») и приводит к FM, колеблющемуся в интервале примерно 6895-634330 кПа (1000-92000 ф/д²). С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофобного API снижается при увеличении FM.

Для полиуретанов Tecophilic® (гидрофильных) общая структура полиольного сегмента имеет вид

-[O-(СН₂)_n]_х-0-,

в соответствии с чем увеличение в «п» и «х» отражает изменения в гидрофильности и приводит к содержанию равновесной влаги (%EWC), колеблющемуся в интервале примерно 5%-43%. С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофильного API увеличивается при возрастании %EWC.

Специальные полиолы включают, например, полиолы поликарбонаты, полиолы поликапролактоны, полиолы полибутадиены и полиолы полисульфиды.

Полиуретаны Carbothane® представляют собой циклоалифатические полимеры и представляют собой тип полимеров, полученных из полиолов на основе поликарбонатов. Общая структура полиольного сегмента имеет вид

О-[(СН₂)₆-СO₃]_n-(СН₂)-О-,

в соответствии с чем увеличение в «n» представляет увеличение в эластичности (сниженный FM) и приводит к FM в диапазоне примерно 4275-634330 кПа (620-92000 ф/д²). С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофобного API будет снижаться при увеличении FM.

Удлинители цепей и сшивающие агенты представляют собой низкомолекулярные гидроксил- и аминоконцевые соединения, которые играют важную роль в полимерной морфологии полиуретановых волокон, эластомеров, клеев и некоторых цельных пленок и микропористых пенопластов. Примеры удлинителей цепей включают, например, этиленгликоль, 1,4-бутандиол (1,4-BDO или BDO), 1,6-гександиол, циклогександиметанол и бис(2-гидроксиэтиловый) эфир гидрохинона (HQEE). Все эти гликоли образуют полиуретаны, фазы которых хорошо разделяются, образуют четко определенные домены жестких сегментов и могут быть переработаны в расплаве. Они все подходят для термопластичных полиуретанов за исключением этиленгликоля, так как полученный из него бисфенилуретан претерпевает нежелательную деградацию при высоких уровнях жестких сегментов. Все полиуретаны Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane® включают использование 1,4-бутандиола в качестве удлинителя цепи.

Настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства, с помощью которого можно достигнуть следующих целей: регулируемая скорость высвобождения (например, скорость высвобождения нулевого порядка) для максимизации терапевтических действий и минимизации нежелательных побочных действий, легкий путь извлечения устройства, если необходимо закончить лечение, увеличение в биодоступности с меньшими вариациями в поглощении и отсутствие пресистемного метаболизма.

Скорость высвобождения лекарственного средства подчиняется закону диффузии Фика применительно к устройству в виде резервуара цилиндрической формы (картриджу). Следующее уравнение описывает соотношение между различными параметрами:

$$\frac{dM}{dt}=\frac{2\pi hp\Delta C}{\ln (r_o/r_i)}$$

где dM/dt: скорость высвобождения лекарственного средства;

h: длина заполненной части устройства;

ΔС: градиент концентрации через стенку резервуара;

r_о/r_i: отношение внешнего радиуса устройства к внутреннему; и

р: коэффициент проницаемости используемого полимера. Коэффициент проницаемости в первую очередь регулируется гидрофильностью или гидрофобностью полимера, структурой полимера и взаимодействием лекарственного средства и полимера. После того, как полимер и активный ингредиент выбраны, р представляет собой постоянную величину, h, r_о и r; фиксируют и сохраняют постоянными как только устройство цилиндрической формы получено. Величину ΔС поддерживают постоянной.

Для того чтобы сохранить геометрию устройства настолько точно, насколько возможно, устройство, например устройство цилиндрической формы, можно получить прецизионной экструзией или прецизионным литьем в случае термопластичных полиуретанов и реакционным литьем под давлением или центробежным литьем в случае термоотверждающихся полиуретанов.

Картридж может быть изготовлен или с одним закрытым концом, или с обоими открытыми концами. Открытый конец может быть закупорен, например, готовой концевой заглушкой (концевыми заглушками) для обеспечения гладкого конца и плотной изоляции или, в случае термопластичных полиуретанов, с использованием методов термосваривания, известных специалистам в данной области техники. Твердые активные ингредиенты и носители могут быть спрессованы в форме гранул для максимизации нагрузки активными ингредиентами.

Для того чтобы идентифицировать местоположение имплантата, в устройство для доставки может быть включен непроницаемый для лучей материал путем введения его в резервуар или включения его в концевую заглушку, которую используют для закупорки картриджа.

Как только картриджи закупорены по обоим концам заполненного резервуара, их, необязательно, кондиционируют и primed (грунтуют) в течение соответствующего периода времени для того, чтобы гарантировать постоянную скорость доставки.

Кондиционирование устройств для доставки лекарственных средств включает загрузку активных ингредиентов (лекарственного средства) в полимер на основе полиуретана, который окружает резервуар. Priming проводят для того, чтобы остановить нагрузку лекарственного средства в полимер на основе полиуретана и таким образом предотвратить потерю активного ингредиента до фактического использования имплантата. Условия, применяемые для стадии кондиционирования и priming, зависят от активного ингредиента, температуры и среды, в которой их осуществляют. Условия для кондиционирования и priming могут быть в некоторых случаях одинаковыми.

Стадию кондиционирования и priming в процессе получения устройств для доставки лекарственных средств выполняют для получения заданной скорости высвобождения конкретного лекарственного средства. Стадия кондиционирования и priming имплантата, содержащего гидрофильное лекарственное средство, может быть осуществлена в водной среде, например в солевом растворе. Стадию кондиционирования и priming устройства для доставки лекарственного средства, включающего гидрофобное лекарственное средство, обычно проводят в гидрофобной среде, такой, например, как среда на основе масла. Стадии кондиционирования и priming могут быть выполнены путем регулирования трех специфических факторов, а именно температуры, среды и временного интервала.

Специалисту в данной области техники понятно, что на стадию кондиционирования и устройства для доставки лекарственного средства влияет среда, в которую помещают устройство. Гидрофильное лекарственное средство может быть кондиционировано и primed, например, в водном растворе, например в солевом растворе. Имплантаты с октреотидом, например, могут быть кондиционированы и primed в солевом растворе, конкретнее кондиционированы в солевом растворе с содержанием хлорида натрия 0,9% и primed в солевом растворе с содержанием хлорида натрия 1,8%.

Температура, применяемая для кондиционирования и prime устройства для доставки лекарственного средства, может изменяться в широком интервале температур, например, может составлять примерно 37°С.

Временной интервал, используемый для кондиционирования и priming устройств для доставки лекарственных средств, может изменяться от примерно одних суток до нескольких недель в зависимости от скорости высвобождения, нужной для конкретного имплантата или лекарственного средства. Желательную скорость высвобождения определяет специалист в данной области техники, принимая во внимание конкретное активное средство, используемое в композиции гранул.

Специалист в данной области техники будет осознавать, что стадии кондиционирования и priming имплантатов должны оптимизировать скорость высвобождения лекарственного средства, содержащегося в имплантате. А именно более короткий период времени, затраченный на кондиционирование и priming устройства для доставки лекарственного средства, приводит к меньшей скорости высвобождения лекарственного средства по сравнению с таким же устройством для доставки лекарственного средства, которое претерпевает более длительную стадию кондиционирования и priming.

Температура на стадии кондиционирования и priming также будет влиять на скорость высвобождения таким образом, что более низкая температура приводит к меньшей скорости высвобождения лекарственного средства, содержащегося в устройстве для доставки лекарственного средства, по сравнению с таким же устройством для доставки лекарственного средства, которое подвергали обработке при более высокой температуре.

Также в случае водных растворов, например солевых растворов, содержание хлорида натрия в растворе определяет, какой тип скорости высвобождения будет получен для устройства для доставки лекарственного средства. Конкретнее, более низкое содержание хлорида натрия приводит к более высокой скорости высвобождения лекарственного средства при сравнении с устройством для доставки лекарственного средства, которое претерпевает стадию кондиционирования и priming, когда содержание хлорида натрия более высокое.

Такие же условия применяют для гидрофобных лекарственных средств, где основное отличие на стадии кондиционирования и priming состоит в том, что средой для кондиционирования и priming является гидрофобная среда, конкретнее среда на основе масла.

Октреотид представляет собой октапептид, который имитирует действие природного соматостатина, хотя он представляет собой более сильный ингибитор гормона роста, глюкагона и инсулина, чем природный гормон. Октреотид может быть применен для лечения, например, акромегалии, диареи и эпизодических лихорадочных состояний, связанных с карциноидным синдромом, диареи у пациентов с опухолями, секретирующими вазоактивный интестинальный пептид (VIPoma), тяжелой стойкой диареи другого происхождения, затяжной рецидивирующей гипогликемии после передозировки сульфонилмочевины, детей с гиперплазией панкреатических островков для способствования снижению гиперсекреции инсулина, варикозного расширения вен пищевода, хронического панкреатита, тимусных новообразований, гипертрофической легочной остеопатии (НРОА), вторичной по отношению к немелкоклеточной карциноме легких, и боли, связанной с НРОА. Эффективные уровни октреотида в крови известны и установлены и могут колебаться, например, от примерно 0,1 до примерно 8 нг/мл, от примерно 0,25 до примерно 6 нг/мл или от примерно 0,3 до примерно 4 нг/мл.

Настоящее изобретение фокусируется на применении полимеров на основе полиуретана, термопластичных или термоотверждающихся, для создания имплантатируемых устройств для доставки лекарственных средств, доставляющих биологически активные соединения с регулируемыми скоростями в течение продолжительного времени. Полиуретаны можно переработать, например, в цилиндрические полые трубки с одним или двумя открытыми концами с помощью экструзии, (реакционного) инжекционного литья под давлением, прямого прессования или центробежного литья (см., например, пат. США №№5266325 и 5292515) в зависимости от типа используемого полиуретана.

Термопластичный полиуретан может быть переработан экструзией, инжекционным литьем под давлением или прямым прессованием. Термоотверждающийся полиуретан может быть переработан реакционным инжекционным литьем под давлением, прямым прессованием или центробежным литьем. Размеры цилиндрической полой трубки должны быть соблюдены насколько точно, насколько возможно.

Полимеры на основе полиуретана синтезируют из полифункциональных полиолов, изоцианатов и удлинителей цепей. Характеристики каждого полиуретана могут быть объяснены его структурой.

Термопластичные полиуретаны получают из макродиолов, диизоцианатов и бифункциональных удлинители цепей (например, пат.США №№4523005 и 5254662). Макродиолы создают мягкие домены. Диизоцианаты и удлинители цепей создают жесткие домены. Жесткие домены служат в качестве физических участков сшивки для полимеров. Изменяя отношение указанных двух доменов, можно изменять физические характеристики полиуретанов, например модуль упругости при изгибе.

Термоотверждающиеся полиуретаны могут быть получены из полифункциональных (выше, чем бифункциональных) полиолов и/или изоцианатов, и/или удлинителей цепей (например, пат. США №№4386039 и 4131604). Термоотверждающиеся полиуретаны также можно получить введением в цепи полимеров ненасыщенных связей и соответствующих сшивающих агентов и/или инициаторов для химического сшивания (например, пат. США №4751133). Регулируя количества мест образования поперечных связей и то, как они распределены, можно регулировать скорости высвобождения активных ингредиентов.

В зависимости от желательных свойств в цепи полиуретана посредством модификаций основных цепей полиолов могут быть введены различные функциональные группы. Когда устройство используют для доставки водорастворимых лекарственных средств, в полиолы включают гидрофильные боковые группы, такие как ионные, карбоксильные, простые эфирные и гидроксигруппы, для увеличения гидрофильности полимера (например, пат. США №№4743673 и 5354835). Когда устройство используют для доставки гидрофобных лекарственных средств, в полиолы включают гидрофобные боковые группы, такие как алкильные, силоксановые группы, для увеличения гидрофобности полимера (например, пат. США №6313254). Скорости высвобождения активных ингредиентов также можно регулировать соотношением гидрофильность/гидрофобность полимеров на основе полиуретана.

В случае термопластичных полиуретанов прецизионная экструзия и инжекционное литье под давлением являются предпочтительным выбором для получения полых трубок с двумя открытыми концами (фиг.1) и соответствующих физических размеров. Резервуар свободно может быть загружен соответствующими композициями, содержащими активные ингредиенты и носители, или заполнен заранее полученными гранулами для максимизации нагрузки активными ингредиентами. Необходимо, чтобы перед загрузкой композиции в полую трубку один из открытых концов сначала был закупорен. Для того чтобы закупорить два открытых конца, можно использовать две готовые концевые заглушки (фиг.2). Стадия закупоривания может быть выполнена через применение нагревания или растворителя, или любого другого способа закупоривания концов, предпочтительно, перманентно.

В случае термоотверждающихся полиуретанов предпочтительным выбором является прецизионное реакционное инжекционное литье под давлением или центробежное литье, в зависимости от механизма отверждения. Реакционное инжекционное литье под давлением применяют, если механизм отверждения осуществляется через нагревание, и центробежное литье применяют, если механизм отверждения осуществляется за счет освещения и/или нагревания. Полые трубки с одним открытым концом (фиг.3) могут быть получены, например, с помощью центробежного литья. Полые трубки с двумя открытыми концами могут быть получены, например, с помощью реакционного инжекционного литья под давлением. Резервуар может быть загружен таким же путем, как термопластичные полиуретаны.

Для того чтобы закупорить открытый конец, для его заполнения можно использовать соответствующую композицию термоотверждающегося полиуретана, отверждение которой инициируется светом и/или нагреванием, и отвердить ее с помощью света и/или тепла. Также, например, можно использовать готовые концевые заглушки для закупоривания открытого конца, применяя соответствующую композицию термоотверждающегося полиуретана, отверждение которой инициируется светом и/или нагреванием, в месте контакта между готовой концевой заглушкой и открытым концом, и отверждать ее с помощью света и/или тепла или любым другим способом для закупоривания концов, предпочтительно, перманентно.

Заключительный процесс включает кондиционирование и priming имплантатов для достижения скоростей доставки, требуемых для активных ингредиентов. В зависимости от типов активного ингредиента - гидрофильного или гидрофобного выбирают соответствующие среды для кондиционирования и priming. Водные среды предпочтительны для гидрофильных активных ингредиентов, а среды на основе масла предпочтительны для гидрофобных активных ингредиентов.

Как легко может выяснить специалист в данной области техники, можно осуществить многие изменения предпочтительных воплощений изобретения без отступления от его объема. Предполагается, что все примеры, содержащиеся в данном документе, рассматриваются как иллюстрации изобретения, а не в смысле его ограничения.

Пояснения на примерах

Пример 1

Трубки из полиуретана Tecophilic® предоставлены Thermedics Polymer Products и изготовлены прецизионной экструзией. Полиуретаны Tecophilic представляют собой семейство алифатических термопластичных полиуретанов на основе простых полиэфиров, которые могут быть составлены для различного содержания равновесной влаги (EWC) - до 150% от массы сухой смолы. Созданы экструзионные композиции различных марок для обеспечения максимальных физических свойств термоформованных трубок или других компонентов. Пример устройства трубки и концевой заглушки показан на фиг.1-3.

Ниже приводятся физические характеристики полимеров, предоставленные Thermedics Polymer Products (испытания проводили в соответствии с рекомендациями Американского общества по испытанию материалов (ASTM), таблица 1).

Таблица 1. Типичные результаты физико-механических испытаний для Tecophilic   ASTM HP-60D-20 HP-60D-35 HP-60D-60 НР-93А-100 Дюрометр (твердость по Шору) D2240 43D 42D 41D 83А Относительная плотность D792 1,12 1,12 1,15 1,13 Модуль упругости при изгибе (кПа/ф/д²) D790 ~29650/4300 ~27580/4000 ~27580/4000 ~19995/2900 Предел прочности при растяжении для сухого вещества (кПа/ф/д²) D412 ~61360/8900 ~53780/7800 ~57230/8300 ~15170/2200 Предел прочности при растяжении для влажного вещества (кПа/ф/д²) D412 ~35160/5100 ~33780/4900 ~21375/3100 ~9655/1400 Удлинение для сухого вещества (%) D412 430 450 500 1040 Удлинение для влажного вещества (%) D412 390 390 300 620

Пример 2

В таблицах 2A-D приводятся скорости высвобождения октреотида из трех различных классов полиуретанов (Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane®). Скорости высвобождения нормализуют к площади поверхности имплантата, причем посредством этого корректируют незначительные различия в размере разных имплантируемых устройств. Октреотид представляет собой водорастовримое соединение, как показывает величина Log P; для целей предоставляемых данных величину Log P, превышающую примерно 2,0, рассматривают как низкую растворимость в водном растворе. Полиуретаны выбирают так, чтобы получить изменяющееся сродство к водорастворимым активным агентам и изменяющуюся упругость (как указывает изменение модуля упругости при изгибе).

Для применений полиуретанов, применимых для устройств и способов, описанных в данном документе, полиуретан обнаруживает физические свойства, подходящие для доставки композиции с октреотидом. Полиуретаны доступны или могут быть получены, например, с интервалом величин EWC или модулей упругости при изгибе (таблица 2). Таблицы 2А-В показывают нормализованные скорости высвобождения для различных активных ингредиентов из полиуретановых соединений. Таблицы 2C-D показывают ненормализованные скорости высвобождения для тех же активных ингредиентов вместе с композицией имплантата.

Таблица 2А   Тип полиуретана Tecophilic Марка полиуретана HP-60D-60 HP-60D-35 HP-60D-20 HP-60D-10 HP-60D-05 %EWC/Модуль упругости при изгибе 31% EWC 24% EWC 15% EWC 8,7% EWC 5,5% EWC Активный ингредиент Относительная растворимость в воде           Октреотида ацетат (M.W. 1019) Хорошо растворимый,Log P=0,43 - 2022 мг/сутки/см² 2% SA, 50 мг API 758 мг/сутки/см² 5% HPC,2% SA,50 мг API 11 мг/сутки/см² 10% HPC,2% SA,50 мг API 0 10% HPC,2% SA, 50 мгAPI

Таблица 2В   Тип полиуретана Тесоflех Марка полиуретана EG-85A EG 100A EG-65D %EWC / Модуль упругости при изгибе F.M.:2300 (sl5860 кПа) P.M.:10000 C=68950 кПа) F.M.: 37000 (=;255110) Активный ингредиент Относительная растворимость в воде       Октреотида ацетат (M.W. 1019) Хорошо растворимый Log P=0,43 16 мкг/сутки/см² 10% HPC, 2% SA, 50 мг API - -

Таблица 2С

  Полиуретан Tecophilic Марка HP-60D-60 HP-60D-35 HP-60D-20 HP-60D-10 HP-60D-05 %EWC 31% EWC 24% EWC 15% EWC 8,7% EWC 55% EWC Активный ингредиент Относительная растворимость в воде           Октреотидаацетат (M.W. 1019) Хорошо растворимый, Log P=0,43 - 4000 мкг/сут ID 1,80 мм, стенка 0,30 мм, L 30 мм, 1,978 см² 1500 мкг/сут ID 1,80 мм, стенка 0,30 мм, L 30 мм, 1,978 см² 25 мкг/сут ID 1,83 мм, стенка 0,30 мм, L 34 мм, 2,274 см² 0

Таблица 2D

  Тип полиуретана ТесоПех Марка полиуретана EG-85A EG 100A EG-65D Модуль упругости при изгибе F.M.: 2,300 15860 кПа) F.M.:10000 (≈68950 кПа) F.M.: 37000 (≈255110 кПа) Активный ингредиент Относительная растворимость в воде       Октреотида ацетат (M.W. 1019) Хорошо растворимый, Log P=0,43 30 мкг/день ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм,L 30 мм, 1,931 см² - -

Растворимость активного агента в водном окружении можно измерить и предсказать на основе его коэффициента распределения (определяемого как отношение концентрации соединения в водной фазе к концентрации в несмешивающемся растворителе). Коэффициент распределения (P) является мерой того, насколько хорошо вещество распределяется между липидом (маслом) и водой. Меру растворимости на основе Р часто выражают как Log P. Вообще растворимость определяют через Log P и температуру плавления (на которую влияет размер и структура соединений). Обычно чем ниже величина Log P, тем более растворимо соединение в воде. Однако возможно получить соединения с высокими величинами Log P, которые все еще растворимы, например, по причине их низкой температуры плавления. Подобным образом возможно иметь соединение с низким Log P с высокой температурой плавления, которое является весьма нерастворимым.

Модуль упругости при изгибе для данного полиуретана представляет собой отношение напряжения к деформации. Он представляет собой меру «жесткости» соединения. Эту жесткость обычно выражают в паскалях (Па) или в фунтах на квадратный дюйм (ф/д²).

Скорость элюции активного агента из полиуретана может изменяться в зависимости от множества факторов, включая, например, относительную гидрофобность/гидрофильность полиуретана (указывается, например, logP), относительную «жесткость» полиуретана (указывается, например, модуль упругости при изгибе) и/или молекулярную массу активного агента, который высвобождается.

Эквиваленты

Настоящее раскрытие не ограничивается с точки зрения определенных воплощений, описанных в данной заявке, которые предназначены для иллюстрации различных аспектов. Может быть выполнено множество модификаций и вариаций без отклонения от сущности и объема раскрытия, как будет ясно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы, системы и приборы в рамках объема раскрытия, кроме тех, что перечислены в данном документе, будут ясны для специалистов в данной области техники из приведенных выше описаний. Предполагается, что такие модификации и вариации входят в рамки объема прилагаемой формулы изобретения. Настоящее раскрытие должно быть ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, для которых такая формула изобретения правомочна. Следует понимать, что данное раскрытие не ограничивается определенными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые могут, конечно, изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для описания определенных воплощений и не предназначена для ограничения. Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых и всех целей, таких как в терминах обеспечения письменного описания, все диапазоны, раскрытые в данном документе, также охватывают любые и все их возможные поддиапазоны и комбинации поддиапазонов.

Хотя в данном документе раскрыты различные аспекты и воплощения, другие аспекты и воплощения будут очевидны для специалистов в данной области техники. Все ссылки, цитированные в данном документе, включены в него путем ссылок.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа доставки субъекту октреотида или его фармацевтически приемлемой соли, включающего имплантацию субъекту имплантируемого устройства, содержащего полимер на основе полиуретана; имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства для высвобождения октреотида ацетата путем диффузии через полимер на основе полиуретана. Группа изобретений обеспечивает высокую биосовместимость и биоустойчивость при применении в качестве имплантата для пациентов для доставки октреотида к тканям или органам. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 2 пр.

1. Способ доставки субъекту октреотида или его фармацевтически приемлемой соли, включающий имплантацию субъекту имплантируемого устройства, содержащего полимер на основе полиуретана, имеющий полиольный фрагмент общей формулы -(СН₂-СН₂-СН₂-СН₂)_x-O- с модулем упругости при изгибе 2300, причем этот полимер сформован для обеспечения резервуара цилиндрической формы, при этом резервуар закупоривают после загрузки эффективным количеством твердой композиции, включающей октреотид ацетат, так что высвобождение октреотида ацетата происходит по существу со скоростью нулевого порядка in vitro и скорость его диффузии через полимер на основе полиуретана составляет 16 мкг/день/см².

2. Способ по п. 1, в котором твердая композиция дополнительно включает стеариновую кислоту (SA), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) или их комбинацию.

3. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства для высвобождения октреотида ацетата со скоростью, по существу, нулевого порядка in vitro путем диффузии через полимер на основе полиуретана в течение продолжительного периода времени при скорости диффузии через полимер 16 мкг/день/см², причем указанное имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства содержит полимер на основе полиуретана, имеющий полиольный фрагмент общей формулы -(СН₂-СН₂-СН₂-СН₂)_x-O-, с модулем упругости при изгибе 2300, причем этот полимер сформован для обеспечения резервуара цилиндрической формы, при этом резервуар закупоривают после его загрузки эффективным количеством твердой композиции, включающей октреотид ацетат.

4. Имплантируемое устройство по п. 3, в котором твердая композиция дополнительно включает стеариновую кислоту (SA), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) или их комбинацию.