БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНОКИСЛОТЫ Российский патент 2002 года по МПК C07D265/36 C07D413/12 C07D405/12 A61K31/535 A61K31/335 A61P9/10 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R¹ обозначает Н, алкил с 1-6 атомами или бензил,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н, Наl, ОА, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, -NH-ацил, -O-ацил, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R² или CONHR¹⁰,
R⁴ обозначает Н, =O, =S, С₁-С₆алкил или ацил,
R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH, причем первичные аминогруппы могут быть защищены также обычными аминозащитными группами или одно-, двух- либо трехкратно замещены R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, или идентичен R⁶,
R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает Н, R⁷ и R⁸ оба вместе образуют также связь,
X, Y каждый независимо друг от друга обозначает =N-, -N-, О, S, -СН₂- или =С-, при условии, что по меньшей мере один из них обозначает =N-, -N-, О или S,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает О, S, NR¹, С(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ или СА= СА',
R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH или =O,
R⁹ обозначает Н, Hal, OA, NHA, NAA', NH-ацил, O-ацил, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar или SO₃Н,
R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами,
R¹¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
А, А' каждый независимо друг от друга обозначает Н или незамещенный либо одно-, двух- или трехкратно замещенный радикалом R⁹ алкил либо циклоалкил с 1-15 С-атомами и где одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены на N, О и/или S,
Аr представляет собой незамещенную либо одно-, двух- или трехкратно замещенную А и/или R⁹ одно- либо двухядерную ароматическую циклическую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 N-, O- и/или S-атомами,
Hal обозначает F, Cl, Вr или I и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,
а также к их физиологически приемлемым солям.

Подобные соединения известны, например, из международных заявок WO 94/29273, WO 96/00730 и WO 96/18602.

В основу изобретения была положена задача получить новые соединения с ценными свойствами, в частности такие соединения, которые могли бы применяться для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Как было установлено, соединения формулы I и их соли наряду с хорошей совместимостью обладают исключительно ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего они эффективны в качестве ингибиторов интегрина, подавляя в первую очередь взаимодействие рецепторов α_v-интегрина с лигандами. Особенно эффективное действие соединения проявляют в случае интегринов α_vβ₃ и α_vβ₅. Наиболее высокую эффективность соединения проявляют в качестве антагонистов адгезионных рецепторов по отношению к рецептору α_vβ₃-витронектина. Это действие может быть подтверждено, например, по методу, описанному J.W. Smith и др. в Journ. Biol. Chem. 265, 11008-11013 и 12267-12271 (1990).

B. Felding-Habermann и D.A. Cheresh описывают в Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) значение интегринов в качестве адгезионных рецепторов для выявления самых разных особенностей и картины того или иного заболевания, в частности касательно роли рецептора к α_vβ₃-витронектина.

Зависимость возникновения ангиогенеза (развитие кровеносных сосудов) от взаимодействия между васкулярными интегринами и внеклеточными протеинами матрикса описана Р. С. Brooks, R. A. Clark и D.A. Cheresh в Science 264, 569-571 (1994).

Возможность подавления этого взаимодействия и тем самым возможность для начала апоптоза (запрограммированная гибель клеток) ангиогенных васкулярных клеток под действием циклического пептида описаны Р.С. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier и D.A. Cheresh в Cell. 79, 1157-1164 (1994).

Доказательство того, что соединения по изобретению также препятствуют закреплению живых клеток на соответствующих матриксных протеинах и таким образом препятствуют закреплению на последних и раковых клеток, может быть подтверждено экспериментальным путем с помощью теста по исследованию адгезии клеток по методу, аналогично описанному F. Mitjans и др. в Journ. Cell. Science 108, 2825-2838 (1995).

Р. С. Brooks и др. описывают в Journ. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) α_vβ₃-антагонисты, которые могут применяться для борьбы с раком и для лечения вызываемых опухолями ангиогенных заболеваний.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы I могут применяться поэтому в качестве активных веществ в лекарственных средствах прежде всего для лечения онкологических заболеваний, остеопорозов, остеолитических заболеваний, а также для подавления ангиогенеза.

Соединения формулы I, обладающие способностью блокировать взаимодействие рецепторов интегрина и лигандов, как например связывание фибриногена с фибриногенным рецептором (гликопротеин IIb/IIIa), препятствуют в качестве гпIIb/IIIа-антагонистов метастазу раковых клеток. Это подтверждают следующие наблюдения.

Распространение раковых клеток от местной опухоли в сосудистую систему происходит за счет образования микроагрегатов (микротромбов), обусловленного взаимодействием раковых клеток с тромбоцитами. Раковые клетки практически защищены в микроагрегате и поэтому не распознаются клетками иммунной системы. Микроагрегаты могут закрепляться на стенках сосудов, что облегчает дальнейшее проникновение раковых клеток в ткань. Благодаря тому что образованию микротромбов способствует связывание фибриногена с фибриногенными рецепторами на активированных тромбоцитах, гпIIb/IIIa-антагонисты могут рассматриваться как эффективные ингибиторы метастаз.

Наряду со связыванием фибриногена, фибронектина и фактора фон Вилленбранда (гликопротеин, способствующий прилипанию тромбоцитов к субэндотелиальному слою при повреждении эндотелия) с фибриногенным рецептором тромбоцитов соединения формулы I обладают также способностью связывать и другие адгезивные протеины, такие как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Прежде всего они препятствуют образованию тромбоцитов и могут поэтому применяться для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалений и артериосклероза.

Свойства соединений по изобретению могут быть подтверждены также с помощью методов, описанных в ЕР-А1 0462960. Для подтверждения такого их свойства, как подавление связывания фибриногена с фибриногенным рецептором, можно использовать метод, описанный в ЕР-А1 0381033.

Подавляющее агрегацию тромбоцитов действие предлагаемых соединений можно подтвердить in vitro, используя метод Борна (Nature 4832, 927-929, 1962).

Объектом изобретения в соответствии с вышеизложенным являются соединения формулы I по пункту 1 и/или их физиологически приемлемые соли для изготовления лекарственных средств, предназначенных для применения в качестве ингибиторов интегрина. Объектом изобретения являются прежде всего соединения формулы I по пункту 1 и/или их физиологически приемлемые соли, где R² обозначает камфор-10-сульфонил, для изготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с обусловленными патологическими причинами ангиогенными заболеваниями, опухолями, остеопорозом, воспалениями и инфекциями.

Соединения формулы I могут применяться в качестве активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии в целях профилактики и/или терапии тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспалений, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, остеолитических заболеваний, таких как остеопороз, обусловленных патологическими причинами ангиогенных заболеваний, таких, например, как воспаления, офтальмологических заболеваний, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, миопии, глазного гистоплазмоза, ревматического артрита, остеоартрита, рубеотической глаукомы, язвенного колита, болезни Крона, атеросклероза, псориаза, рестеноза после ангиопластики, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, при острой почечной недостаточности и при залечивании ран для ускорения процесса заживления.

Соединения формулы I могут применяться также в качестве обладающих антимикробным действием субстанций при операциях, где используются биоматериалы, имплантаты, катетеры или водители ритма сердца. При этом они проявляют антисептическое действие. Эффект антимикробной активности может быть подтвержден с помощью метода, описанного Р. Valentin-Weigund и др. в Infection and Immunity 2851-2855 (1988).

Объектом изобретения является далее способ получения соединений формулы I по пункту 1 и их солей. Способ отличается тем,
а) что соединение формулы I высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки средством сольволиза или гидрогенолиза, или
б) что соединение формулы II

в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, W, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R²-L III
в которой R² имеет значение, указанное в пункте 1 формулы, a L обозначает С1, Вr, I, ОН или реакционноспособно этерифицированную ОН-группу, или
в) что омыляют сложный эфир формулы I, или
г) что один из остатков R¹ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹ и/или R⁵, и/или
д) что основное или кислое соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.

Соединения формулы I имеют по меньшей мере один хиральный центр и могут быть представлены поэтому в нескольких стереоизомерных формах. Все эти формы (например, D- и L-формы), равно как и их смеси (например, DL-формы) подпадают под формулу I.

В число предлагаемых в изобретении соединений включены также так называемые пролекарственные производные, т.е. модифицированные, например, с помощью алкильных либо ацильных групп, сахаров или олигопептидов соединения формулы I, которые в организме быстро расщепляются с образованием в результате эффективных соединений по изобретению.

Приведенные выше и в последующем сокращения обозначают:
Ас ацетил
БОК трет-бутоксикарбонил
БзОК или Z бензилоксикарбонил
ДЦКИ дициклогексилкарбодиимид
ДМФ джиметилформамид
ДОФА (3,4-дигидроксифенил)аланин
ДПФН нитрат 3,5-диметилпиразол-1-формамидиния
ЭДКИ N - этил - N, N' - (диметиламинопропил) карбодиимид
Et этил
Fmoc 9 -флуоренилметоксикарбонил
ГОБТ 1-гидроксибензотриазол
Me метил
Мтр 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил
N-ГОСу N-гидроксисукцинимид
OBn бензиловый эфир
OBut трет-бутиловый эфир
Oct октаноил
OMe метиловый эфир
OEt этиловый эфир
Opн орнитин
ФОА феноксиацетил
ТБТУ О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилуронийтетрафтороборат
ТФУ трифторуксусная кислота
Трт тритил (трифенилметил)
Z или БзОК бензилоксикарбонил
Для изобретения в целом справедливо следующее: все указанные в различных вариантах остатки, как например А и А', могут быть идентичными либо разными, иными словами, их значения не зависят друг от друга.

В представленных выше формулых алкил представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- либо 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- либо 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- либо 3,3-диметилбутил, 1- либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-, 1,2,2-триметилпропил, гептил, октил, нонил либо децил.

Циклоалкил представляет собой предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или 3-метил. Прежде всего циклоалкил обозначает остаток бициклического терпена и наиболее предпочтительно камфор-10-ильный остаток.

Алкилен представляет собой предпочтительно метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, кроме того, гексилен, гептилен, октилен, нонилен или децилен. Аралкилен обозначает предпочтительно алкиленфенил и представляет собой предпочтительно, например, бензил или фенетил.

Циклоалкилен представляет собой предпочтительно циклопропилен, 1,2- либо 1,3-циклобутилен, 1,2- либо 1,3-циклопентилен, 1,2-, 1,3- либо 1,4-циклогексилен, а также 1,2- 1,3- либо 1,4-циклогептилен.

СО-А представляет собой алканоил либо циклоалканоил и обозначает предпочтительно формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил или октадеканоил.

Ацил представляет собой С₁-С₇ацил и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомов и обозначает предпочтительно, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, трифторацетил или бензоил.

Предпочтительными заместителями алкила, алкилена, циклоалкила, циклоалкилена, алканоила и циклоалканоила являются, например, Hal, ОА, NHA, NAA', CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar и/или SO₃H, прежде всего, например, F, Cl, гидрокси, метокси, этокси, амино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил или фенилсульфонил.

Предпочтительными заместителями Аr и арилена являются, например, А и/или Hal, ОА, NHA, NAA', CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar и/или SO₃H, прежде всего, например, F, Cl, гидрокси, метокси, этокси, амино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил или фенилсульфонил.

В остатках алкил, алкилен, циклоалкил, циклоалкилен, алканоил и циклоалканоил соответственно одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены на N, О и/или S.

Аr-СО представляет собой ароил и обозначает предпочтительно бензоил или нафтоил.

Аr представляет собой незамещенный, предпочтительно, как указано выше, однозамещенный фенил, конкретно предпочтительно о-, м- либо п-толил, о-, м- либо р-этилфенил, о-, м- либо п-пропилфенил, о-, м- либо п-изопропилфенил, о-, м- либо п-трет-бутилфенил, о-, м- либо п-цианфенил, о-, м- либо п-метоксифенил, о-, м- либо п-этоксифенил, о-, м- либо п-фторфенил, о-, м- либо п-бромфенил, о-, м- либо п-хлорфенил, о-, м- либо п-метилтиофенил, о-, м- либо п-метилсульфинилфенил, о-, м- либо п- метилсульфонилфенил, о-, м- либо п-аминофенил, о-, м- либо п-метиламинофенил, о-, м- либо п-диметиламинофенил, о-, м- либо п-нитрофенил,
предпочтительны далее 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дибромфенил, 2-хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил- либо 3-метил-4-хлорфенил, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром-, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил-, 3-бром-5-метил- либо 3-метил-4-бромфенил, 2,4- либо 2,5-динитрофенил, 2,5- либо 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- либо 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-тритрет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 2,4-дихлор-5-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, нафтил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, бензотиадиазол-5-ил либо бензоксадиазол-5-ил.

Кроме того, Аr обозначает предпочтительно 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, а также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- либо 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- либо 4-4Н-тиопиранил, 3- либо 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-индолил, 1-, 2-, 4- либо 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- либо 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хиназолинил.

Арилен имеет те же значения, которые указаны для Аr, при условии, что есть еще одна связь, соединяющая ароматическую систему с ближайшим смежным фрагментом.

Гетероциклоалкилен представляет собой предпочтительно 1,2-, 2,3- либо 1,3-пирролидинил, 1,2-, 2,4-, 4,5- либо 1,5-имидазолидинил, 1,2-, 2,3- либо 1,3-пиразолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-оксазолидинил, 1,2-, 2,3-, 3,4- либо 1,4-изоксазолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-тиазолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-изотиазолидинил, 1,2-, 2,3-, 3,4- либо 1,4-пиперидинил, 1,4- либо 1,2-пиперазинил, кроме того, предпочтительны 1,2,3-тетрагидротриазол-1,2- либо -1,4-ил, 1,2,4-тетрагидротриазол-1,2- либо -3,5-ил, 1,2- либо 2,5-тетрагидротетразолил, 1,2,3-тетрагидрооксадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,4-тетрагидрооксадиазол-2,3-, -3,4- либо -4,5-ил, 1,3,4-тетрагидротиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,4-тетрагидротиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,3-тиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 2,3- либо 3,4-морфолинил, 2,3-, 3,4- либо 2,4-тиоморфолинил.

R⁶ представляет собой одно- или двухядерный гетероцикл, предпочтительно 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, а также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- либо 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- либо 4-4Н-тиопиранил, 3- либо 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-индолил, 1-, 2-, 4- либо 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- либо 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хиназолинил.

Гетероциклические остатки могут быть также частично либо полностью гидрированы.

R⁶, следовательно, может также обозначать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, тетрагидро-2- либо -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- либо -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 1-, 2- либо 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- либо -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- либо -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- либо -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- либо -6-пиридил, 1-, 2-, 3- либо 4-пиперидинил, 2-, 3- либо 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- либо -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- либо -5-ил, гексагидро-1-, -3- либо -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- либо -5-пиримидинил, 1-, 2- либо 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-изохинолил.

Вышеуказанные гетероциклические системы могут быть также одно-, двух- либо трехкратно замещены Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, -NH или =O.

Наиболее предпочтительными значениями R⁶ являются 1Н-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1H-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1H-тетразол-5-ил, 2-иминоимидазолидин-4-он-5-ил, 1-алкил-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил.

R¹¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, предпочтительно Н.

В соответствии с этим объектом изобретения являются прежде всего такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими частичными формулами Ia-Ig, подпадающими под формулу I и где не расшифрованные более подробно остатки имеют значения, указанные в формуле I, однако есть и отличия, а именно:
в Ia) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н,
R⁴ обозначает Н или =O,
R⁵ обозначает H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо
обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO,
X обозначает -NH-, О или -СН₂-,
Y обозначает NH или О,
R¹⁰ обозначает Н, А или бензил,
R¹¹ обозначает Н,
А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2;
в Ib) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н,
R⁴ обозначает Н или =O,
R⁵ идентичен R⁶,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо
обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO,
X обозначает -NH-, О или -СН₂-,
Y обозначает NH или О,
R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O,
R¹⁰ обозначает Н, А или бензил,
R¹¹ обозначает Н,
А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2;
в Ic) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н,
R⁴ обозначает Н или =O,
R⁵ обозначает H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо
обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO,
X обозначает -NH-, О или -СН₂-,
Y обозначает NH или О,
А обозначает алкил с 1-6 С-атомами,
R¹⁰ обозначает Н, алкил с 1-6 С-атомами, камфор-10-ил или бензил,
R¹¹ обозначает Н,
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2;
в Id) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н,
R⁴ обозначает Н или =O,
R⁵ идентичен R⁶,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо
обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO,
X обозначает -NH-, О или -СН₂-,
Y обозначает NH или О,
R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или = O,
R¹⁰ обозначает Н, алкил с 1-4 С-атомами, камфор-10-ил или бензил,
R¹¹ обозначает Н,
А обозначает незамещенный алкил с 1-6 С-атомами и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2;
в Ie) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н,
R⁴ обозначает Н или =O,
R⁵ идентичен R⁶,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо
обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO,
X обозначает -NH-, О или -СН₂-,
Y обозначает NH или О,
R⁶ обозначает 1Н-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1H-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-иминоимидазолидин-4-он-5-ил, 1-А-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил,
R¹⁰ обозначает Н, алкил с 1-4 С-атомами, камфор-10-ил или бензил,
R¹¹ обозначает Н,
А обозначает незамещенный алкил с 1-6 С-атомами и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2;
в If) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н,
R⁴ обозначает Н или =O,
R⁵ обозначает H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO,
X обозначает -NH-, О или -СН₂-,
Y обозначает NH или О,
R¹⁰ обозначает Аr,
R¹¹ обозначает Н,
А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2;
в Ig) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,
R³ обозначает Н,
R⁴ обозначает Н или =O,
R⁵ идентичен R⁶,
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO,
X обозначает -NH-, О или -СН₂-,
Y обозначает NH или О,
R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или = O,
R¹⁰ обозначает Аr,
R¹¹ обозначает Н,
А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2.

Соединения формулы I, равно как и исходные вещества для их получения в остальном получают по известным методам, описанным в литературе (например, в таких основополагающих публикациях, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), а именно при соблюдении условий, известных и пригодных для осуществления указанных реакций. При этом могут использоваться также известные, не поясняемые в данном описании более подробно варианты.

Исходные вещества при необходимости могут быть также образованы in situ, что исключает их обязательное выделение из реакционной смеси и обеспечивает возможность их последующего непосредственного превращения в соединения формулы I.

Соединения формулы I можно получать предпочтительно путем их высвобождения из одного из их функциональных производных за счет обработки средством сольволиза или гидрогенолиза.

Предпочтительными для осуществления сольволиза, соответственно гидрогенолиза являются такие исходные вещества, которые в принципе подпадают под формулу I, но вместо одной либо нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат в своем составе соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо Н-атома, связанного с N-атомом, несут аминозащитную группу, прежде всего такие, которые вместо NH-группы несут R'-N-rpynny, где R' обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо Н-атома в гидроксильной группе несут гидроксизащитную группу, например, такие, которые, хотя и подпадают под формулу I, но вместо группы -СООН несут группу -COOR", где R" обозначает гидроксизащитную группу.

В молекуле исходного вещества могут быть представлены также несколько - идентичных либо разных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. При наличии различных защитных групп последние во многих случаях можно выборочным путем отщеплять.

Понятие "аминозащитная группа" общеизвестно и относится к группам, которые способны защищать (блокировать) аминогруппу от химических превращений, но которые можно легко удалять по завершении требуемой химической реакции в других местах молекулы. Типичными представителями таких групп являются прежде всего незамещенные либо замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Поскольку аминозащитные группы по завершении требуемой реакции (или соответствующей стадии) удаляют, их тип и величина в остальном не играют существенной роли, предпочтительны, однако, группы с 1-20, прежде всего с 1-8 С-атомами.

Понятие "ацильная группа" применительно к предлагаемому способу используется в самом широком смысле. Оно включает ацильные группы, являющиеся производными алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот либо сульфокислот, а также прежде всего алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и в первую очередь аралкоксикарбонильные группы. В качестве примеров таких ацильных групп можно назвать алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, такой как ФОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, БОК, 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, такой как БзОК ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил, Fmoc; арилсульфонил, такой как Мтр. Предпочтительными аминозащитными группами являются БОК и Мтр, а также БзОК, Fmoc, бензил и ацетил.

Отщепление аминозащитной группы можно успешно проводить в зависимости от используемой защитной группы, например, с помощью сильных кислот, предпочтительно ТФУ или перхлорной кислоты, но в равной степени с помощью и других сильных неорганических кислот, таких как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, таких как бензол- или п-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда обязательно. В качестве инертных растворителей пригодны предпочтительно органические растворители, например карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидро-фуран или диоксан, амиды, такие как ДМФ, галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Могут использоваться и смеси названных растворителей. ТФУ используют предпочтительно в избытке без добавления какого-либо другого растворителя. Перхлорную кислоту используют в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной перхлорной кислоты в соотношении 9: 1. Температура, необходимая для отщепления, находится предпочтительно в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 50^oС, целесообразно работать в интервале от 15 до 30^oС (комнатная температура).

Отщепление групп БОК, OBut и Мтр может осуществляться, например, предпочтительно с помощью ТФУ в дихлорметане или с помощью приблизительно 3 - 5н. HCl в диоксане при 15-30^oС, Fmoc-группу можно отщеплять помощью приблизительно 5-50%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30^oС.

Удаляемые гидрогенолитическим путем защитные группы (например, БзОК или бензил) могут отщепляться, например, за счет обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на носителе, таком как уголь). В качестве растворителей при этом можно использовать таковые из числа указанных выше, прежде всего, например, спирты, такие как метанол или этанол, либо амиды, такие как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах в интервале от приблизительно 0 до 100^oС и давлении в пределах от порядка 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30^oС и 1-10 бар. Гидрогенолиз БзОК-группы целесообразно проводить, например, в присутствии 5-10%-ного Pd/C в метаноле или с помощью формиата аммония (вместо водорода) в присутствии Pd/C в метаноле/ДМФ при 20-30^oС.

Соединения формулы I могут быть получены предпочтительно взаимодействием соединений формулы II с соединениями формулы III. Исходные соединения формул II и III в принципе являются новыми или же их можно получить по известным методам.

В соединениях формулы III L обозначает предпочтительно С1, Вr, I либо реакционноспособно модифицированную ОН-группу, такую как алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 С-атомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).

Превращение соединений формулы II осуществляют, как правило, в инертном растворителе в присутствии связывающего кислоту агента, предпочтительно органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин либо хинолин. Целесообразным может оказаться также добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного либо щелочно-земельного металла или щелочнометаллической либо щелочно-земельнометаллической соли слабой кислоты, предпочтительно соли калия, натрия, кальция или цезия.

Время реакции в зависимости от условий ее проведения составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале от -30 до 140, обычно от -10 до 90 и прежде всего от приблизительно 0 до приблизительно 70^oС.

В качестве инертных растворителей приемлемы, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый эфир или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат; вода или же смеси указанных растворителей.

Кроме того, сложный эфир формулы I можно подвергать омылению. Целесообразно осуществлять это путем сольволиза или гидрогенолиза, как указано выше, например, с помощью NaOH либо КОН в диоксане/воде при температурах в интервале от 0 до 60, предпочтительно от 10 до 40^oС.

Другая возможность состоит в том, что один из остатков R¹ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹ и/или R⁵.

Прежде всего можно превращать карбоновую кислоту в один из ее эфиров.

Превращение циановой группы в амидиновую группу осуществляют взаимодействием, например, с гидроксиламином, и последующим восстановлением N-гидроксиамидина с помощью водорода в присутствии катализатора, такого, например, как Pd/C.

Можно далее заменять обычную аминозащитную группу на водород. Эту возможность реализуют за счет отщепления описанной выше защитной группы путем сольволиза или гидрогенолиза либо высвобождения защищенной обычной защитной группой аминогруппы также путем сольволиза или гидрогенолиза.

Основание формулы I может переводиться с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком, как этанол, и последующим упариванием. Для такой реакции пригодны прежде всего кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Так, в частности, можно использовать такие неорганические кислоты, как серная кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота либо бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, прежде всего алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Касательно солей физиологически неприемлемых кислот, например пикратов, следует отметить, что они могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

С другой стороны, кислота формулы I взаимодействием с основанием может переводиться в одну из ее физиологически приемлемых металлических или аммониевых солей. В качестве таких солей могут рассматриваться прежде всего соли натрия, калия, магния, кальция и аммония, а также замещенные аммониевые соли, например соли диметил-, диэтил- или диизопропиламмония, соли моноэтанол-, диэтанол- или диизопропиламмония, соли циклогексил-, дициклогексиламмония, соли дибензилэтилендиаммония, кроме того, например, соли аргинина или лизина.

Как указывалось выше, соединения формулы I содержат один или несколько хиральных центров и могут быть поэтому представлены в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы могут по известным методам механическим или химическим путем разделяться на энантиомеры. Предпочтительно из рацемической смеси взаимодействием с оптически активным разделяющим агентом образуют диастереомеры. В качестве разделяющих агентов можно использовать, например, оптически активные кислоты, как например D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфарные сульфокислоты, такие как β-камфарная сульфокислота. Предпочтительно также проводить разделение на энантиомеры с помощью колонки, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином); в качестве элюента пригодна, например, смесь гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в объемном соотношении 82:15:3.

Оптически активные соединения формулы I можно, естественно, получать также по описанным выше методам за счет применения исходных материалов, являющихся уже оптически активными.

Еще одним объектом изобретения является применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, прежде всего нехимическим путем. При этом их можно использовать совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем либо вспомогательным веществом и при необходимости в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами для изготовления соответствующих дозированных форм.

Объектом изобретения являются далее фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей. Эти композиции могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В качестве носителей для этих композиций могут рассматриваться органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального), парентерального, местного введения или же для применения в форме ингаляционного спрея и не реагирующие с новыми соединениями, например вода, масла растительного происхождения, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелины. Для орального назначения служат прежде всего таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, микстуры или капли, для ректального применения - суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительно масляные либо водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или имплантаты, для местного применения пригодны мази, кремы или пудра. Новые соединения можно также подвергать лиофилизации и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать в своем составе вспомогательные вещества, такие как замасливатели, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные субстанции, красители, вкусовые добавки и/или одно либо несколько других активных веществ, например один или несколько витаминов.

В качестве спрея для ингаляции могут применяться спреи, которые содержат активное вещество в растворенной или суспендированной форме в одном пропелленте либо в пропелленте из смеси (например, в СО₂ или во фторхлоруглеводородах). Целесообразно при этом применять активное вещество в микронизированном виде, причем можно добавлять один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Ингаляцию растворами можно проводить с помощью обычных ингаляторов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться в качестве ингибиторов интегрина в первую очередь при борьбе с такими болезнями, как обусловленные патологическими причинами ангиогенные заболевания, тромбозы, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, артериосклероз, опухоли, воспаления и инфекции.

Предпочтительно применять для борьбы с патологическими заболеваниями, связанными с ангиогенезом или обусловленными им, с онкологическими заболеваниями, остеопорозом, воспалениями и инфекциями такие соединения формулы I по пункту 1 и/или их приемлемые соли, в которых R² представляет собой камфор-10-ил.

Предлагаемые согласно изобретению субстанции, как правило, могут вводиться аналогично другим известным, коммерчески доступным пептидам, но прежде всего аналогично соединениям, описанным в US-A 4472305, предпочтительно в дозировках от порядка 0,05 до 500 мг, прежде всего от 0,5 до 100 мг на одну унифицированную дозу. Суточная доза составляет предпочтительно от порядка 0,01 до 2 мг/кг веса тела пациента. Однако при назначении конкретно тому или иному пациенту специальной дозы последняя зависит от самых разных факторов, например от эффективности применяемого соединения, от возраста и веса тела пациента, общего состояния здоровья, пола, особенностей питания, от времени и метода введения препарата, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и степени тяжести соответствующего заболевания, которое требует данной терапии. Предпочтительно парентеральное применение.

Выше и в последующем все температуры указаны в градусах Цельсия. Под используемым в нижеследующих примерах понятием "обычная переработка" имеется в виду следующее: при необходимости добавляют воду, в зависимости от структурных особенностей конечного продукта рН устанавливают при необходимости на значения от 2 до 10, экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают, очищают хроматографией на силикагеле и/или путем кристаллизации.

Масс-спектрометрия (MC): EI (ионизация электронным ударом) M⁺; FAB (бомбардировка ускоренными атомами) (М+Н)⁺.

Пример 1
Раствор 12 г бензилового эфира БОК-3-нитро-L-тирозина ("соединение 1") в 200 мл ТГФ гидрируют в течение 6 ч при комнатной температуре (КТ) и нормальном давлении в присутствии 1 г никеля Ренея. Затем катализатор отделяют и после обычной переработки получают 11,7 г бензилового эфира БОК-3-амино-b-тирозина ("соединение 2"), FAB 387.

Раствор 9,3 г соединения 2, 2,36 г ангидрида малеиновой кислоты и 3,3 мл триэтиламина в 150 мл ДМФ нагревают до 80^o, после чего перемешивают в течение 12 ч. Затем растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол в соотношении от 20: 1 до 10:1. Таким путем в виде смеси диастереомеров получают 5,1 г бензилового эфира (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 3"), FAB 485.

Раствор 1 г соединения 3 и 0,79 г 2-хлор-1-метилпиридиниййодида в 20 мл ДМФ смешивают с 1 г Z-гуанидина и 1,75 мл этилдиизопропиламина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь подвергают обычной переработке, получая после хроматографии на силикагеле (смесь толуол/метанол в соотношении 10:1) 0,2 г бензилового эфира (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- [3,4-дигидро-2-(2-бензилоксикарбонилгуанидино-2-оксоэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил]пропионовой кислоты ("соединение 4"), FAB 660.

Раствор из 200 мг соединения 4 и 3 мл воды/3 мл диоксана гидрируют при КТ и нормальном давлении в присутствии 100 мг палладия (10%-ного на активированном угле). Значение рН поддерживают на уровне 4-5 добавлением 1н. HCl. После этого катализатор и растворители удаляют. Остаток очищают препаративной ЖХВР (колонка RP-18 с использованием градиента смеси ацетонитрил/вода + 0,3% ТФУ от 1: 80 до 99:1 в течение 1 ч), получая 40 мг (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- [3,4-дигидро-2-(2-гуанидино-2-оксоэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил] пропионовой кислоты ("соединение 5") в виде трифторацетата, FAB 660.

Пример 2
Раствор 6 г этилового эфира Z-L-ДОФА ("соединение 6") в 25 мл этанола и 25 мл воды смешивают в атмосфере защитного газа с 2,3 г карбоната калия. После этого реакционную смесь нагревают до 60^o, добавляют 4,5 мл эпибромгидрина и нагревают до 90^o. Затем перемешивают в течение 2 ч, подвергают обычной переработке и сырой продукт очищают на силикагеле. Таким путем получают смесь ("смесь 8") следующих пар изомерных по положению диастереомеров, которые не поддаются разделению:
этиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(3-(3R, 3S)-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 7а") и
этиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-(2R, 2S)-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты, ("соединение 7б") FAB 416.

Раствор 2 г смеси 8 в 30 мл пиридина смешивают при 0^o с 0,413 мл метансульфонилхлорида и после 2-часового перемешивания подвергают обычной переработке. Таким путем получают 2,2 г этилового эфира (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2/3-метилсульфонилоксиметил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 9"), FAB 494.

Раствор 1,6 г соединения 9, 1,6 г азида натрия и 30 мл ДМФ перемешивают при 75^o в течение 12 ч. После обычной переработки получают этиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2/3-азидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 10"), FAB 441.

Раствор 1,25 г соединения 10 и 25 мл метанола смешивают с 3,4 мл 1н. натрового щелока и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После обычной переработки получают 1,3 г (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2/3-азидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 11"), FAB 413.

В раствор 1,3 г соединения 11 в 40 мл пиридина и 20 мл воды в течение 30 мин при комнатной температуре вводят сероводород и оставляют стоять на 12 ч. После удаления растворителей получают 1,5 г (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2/3-аминометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 12"), FАВ 387.

Раствор 0,3 г соединения 12, 0,23 г ДПФН и 0,22 мл триэтиламина в 10 мл ДМФ перемешивают в течение 12 ч при 60^o. После обычной переработки 2-гуанидинометилсоединения препаративной ЖХВР (условия аналогичны примеру 1 для очистки соединения 5) отделяют от 3-гуанидинометилсоединений. Выход составляет 80 мг (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-(2R,S)-гуанидиноме-тил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты (соединение 13), FAB 429.

Пример 3
Раствор 0,95 г БОК-глицина и 0,96 г карбонилдиимидазола в 20 мл ТГФ перемешивают в течение 2 ч. Затем к этой смеси добавляют 0,7 г соединения 12 и перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. После обычной переработки получают 0,66 г (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2/3-трет-бутилоксикар-боксамидоацетамидометил -1,4- бензодиоксан - 6-ил) пропионовой кислоты ("соединение 14"), FAB 544.

Раствор 0,15 г соединения 14 в 5 мл дихлорметана смешивают с 0,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 8 ч. После удаления растворителя добавляют 10 мл ДМФ, а затем - 80 мг ДПФН и 70 мкл триэтиламина. Смесь нагревают до 80^o, после чего перемешивают в течение 12 ч. Очистку и разделение 2/3-изомеров осуществляют препаративной ЖХВР аналогично примеру 1. Таким путем получают 42 мг (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3- (2 -гуанидиноацетамидометил-1,4 -бензодиоксан-6-ил) пропионовой кислоты ("соединение 15"), FAB 486.

Пример 4
Через раствор 0,45 г соединения 14 в 10 мл диоксана и 5 мл воды в присутствии 0,2 г палладия (10%-ного на активированном угле) в течение 2 ч пропускают водород. После удаления катализатора и обычной переработки получают 0,28 г (2S)-2-амино-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидоацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 16"), FAB 410.

К раствору 0,28 г соединения 16 в 5 мл ацетонитрила добавляют 430 мкл N, O-бис(триметилсилил)трифторацетамида (БСТФА) и затем в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. После этого добавляют 66 мкл пиридина и 0,188 г хлорангидрида R-камфор-10-сульфоновой кислоты, а затем перемешивают в течение 3 ч при 70^o. После обычной переработки получают 0,26 г (2S)-2-(R)-камфорсульфонамидо-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидо-ацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 17"), FAB 624.

Аналогично технологии получения соединения 15 после отщепления БОК-группы и гуанилирования из 0,25 г соединения 17 получают 58 мг (2S)-2-(R)-камфорсульфонамидо-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 18"), FAB 566.

Аналогичным путем взаимодействием соединения 16
с бутилсульфонилхлоридом получают (2S)-2-бутилсульфонамидо-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидоацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
с 4-толилсульфонилхлоридом получают (2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидоацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
с бензилсульфонилхлоридом получают (2S)-2-бензилсульфонамидо-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидоацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
с фенилсульфонилхлоридом получают (2S)-2-фенилсульфонамидо-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидоацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
с 2-нафтилсульфонилхлоридом получают (2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидоацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту и
с циклогексилсульфонилхлоридом получают (2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3-(2/3-трет-бутилоксикарбоксамидоацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту.

Отщеплением БОК-группы и гуанилированием из указанных выше соединений получают
(2S)-2-бутилсульфонамидо-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
(2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
(2S)-2-бензилсульфонамидо-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
(2S)-2-фенилсульфонамидо-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту,
(2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовую кислоту и
(2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовуго кислоту.

Пример 5
Раствор 0,3 г соединения 3 и 0,248 г 2-аминобензимидазола ("соединение А") в 10 мл ДМФ смешивают с 0,26 г ТБТУ, 26 мг ГОБТ и 0,34 мл N-метилморфолина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После обычной переработки получают 0,14 г бензилового эфира (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовой кислоты ("соединение 19").

Аналогично примеру 1 гидрированием из соединения 19 получают 60 мг (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 22"), FAB 510.

Аналогичным путем взаимодействием соединения 3 с 2-аминоимидазолом ("соединение Б") получают бензиловый эфир (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 20") и последующим отщеплением бензилового эфира получают (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоил-метил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту ("соединение 23"), FAB 460,
а взаимодействием соединения 3 с 2-аминометилбензимидазолом ("соединение В") получают бензиловый эфир (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 21") и последующим отщеплением бензилового эфира получают (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту ("соединение 24"), FAB 524.

Пример 6
Раствор 2 г соединения 3 в 50 мл дихлорметана смешивают с 5 мл ТФУ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя получают 2 г бензилового эфира (2S)-амино-3-(3,4-дигидро-2- карбоксиметил-2Н-1,4 -бензоксазин-3-он- 6-ил) пропионовой кислоты в виде трифторацетата ("соединение 25"), FAB 385.

К раствору 1 г соединения 25 и 0,3 мл триэтиламина в 25 мл ацетонитрила добавляют 1,2 мл БСТФА, а затем в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После этого при 40^o добавляют 0,19 мл пиридина и 0,55 г хлорангидрида (R)-камфор-10-сульфоновой кислоты и перемешивают в течение 12 ч при 70^o. После обычной переработки получают 0,41 г бензилового эфира (2S)-2- [(R)-камфорсульфонамидо] -3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовой кислоты ("соединение 26"), FAB 599.

Аналогичным путем взаимодействием соединения 25
с бутилсульфонилхлоридом получают бензиловый эфир (2S)-2-бутилсульфонамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3 -он-6-ил) пропионовой кислоты,
с 4-толилсульфонилхлоридом получают бензиловый эфир (2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил) пропионовой кислоты,
с бензилсульфонилхлоридом получают бензиловый эфир (2S)-2-бензилсульфонамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовой кислоты,
с фенилсульфонилхлоридом получают бензиловый эфир (2S)-2-фенилсульфонамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовой кислоты,
с 2-нафтилсульфонилхлоридом получают бензиловый эфир (2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовой кислоты и
с циклогексилсульфонилхлоридом получают бензиловый эфир (2S)-2-циклогексилсульфонамидо - 3 - (3,4 -дигидро- 2- карбоксиметил - 2Н -1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовой кислоты.

Аналогично примеру 5 взаимодействием соединения 26
с соединением А получают бензиловый эфир (2S)-2- [(Р)-камфорсульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовой кислоты ("соединение 27"), FAB 714,
с соединением Б получают бензиловый эфир (2S)-2- [(R)-камфорсульфонамидо] -3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовой кислоты и
с соединением В получают бензиловый эфир (2S)-2- [(R)-камфорсульфонамидо] -3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 29").

Отщеплением бензилового эфира путем гидрирования
из соединения 27 получают (2S)-2- [(R)-камфорсульфонамидо] -3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту ("соединение 28"), FAB 624, и
из соединения 29 получают (2S)-2- [(R)-камфорсульфонамидо] -3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту ("соединение 30"), FAB 638.

Аналогичным путем взаимодействием
бензилового эфира (2S)-2-бутилсульфонамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил) пропионовой кислоты
с соединением А получают бензиловый эфир (2S)-2-бутилсульфонамидо- 3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением Б получают бензиловый эфир (2S)-2-бутилсульфонамидо-3-{ 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4- бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением В получают бензиловый эфир (2S)-2-бутилсульфонамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4- бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты;
бензилового эфира (2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4 -бензоксазин-3 -он- 6-ил) пропионовой кислоты
с соединением А получают бензиловый эфир (2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3-{ 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением Б получают бензиловый эфир (2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением В получают бензиловый эфир (2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты;
бензилового эфира (2S)-2-бензилсульфонамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил) пропионовой кислоты
с соединением А получают бензиловый эфир (2S)-2-бензилсульфонамидо-3-{ 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолин)карбамоилметил] -2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением Б получают бензиловый эфир (2S)-2-бензилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4- бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением В получают бензиловый эфир (2S)-2-бензилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты;
бензилового эфира (2S)-2-фенилсульфонамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил) пропионовой кислоты
с соединением А получают бензиловый эфир (2S)-2-фенилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовой кислоты,
с соединением Б получают бензиловый эфир (2S)-2-фенилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением В получают бензиловый эфир (2S)-2-фенилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты;
бензилового эфира (2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4 -бензоксазин-3-он-6-ил) пропионовой кислоты
с соединением А получают бензиловый эфир (2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением Б получают бензиловый эфир (2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением В получают бензиловый эфир (2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4 - бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты;
бензилового эфира (2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил) пропионовой кислоты
с соединением А получают бензиловый эфир (2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением Б получают бензиловый эфир (2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидaзoлил)кapбaмoилмeтил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с соединением В получают бензиловый эфир (2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты.

По аналогичной методике отщеплением вышеуказанных бензиловых эфиров путем гидрирования получают следующие соединения:
(2S)-2-бутилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту,
(2S)-2-бутилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту,
(2S)-2-бутилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту,
(2S)-2-(4-тoлилcyльфoнaмидo)-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-(4-толилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-бензилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту,
(2S)-2-бензилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-бензилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-фенилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-фенилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту,
(2S)-2-фенилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту,
(2S)-2- (2-нафтилсульфонамидо) -3- { 3,4-дигидро-2-[N- (2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-(2-нафтилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазо-лилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовуго кислоту,
(2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-циклогексилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту.

Пример 7
Отщеплением БОК-группы с помощью ТФУ в дихлорметане
из соединения 19 получают бензиловый эфир (2S)-2-амино-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 31а"), FAB 500,
из соединения 20 получают бензиловый эфир (2S)-2-амино-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 31б") и
из соединения 21 получают бензиловый эфир (2S)-2-амино-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовой кислоты ("соединение 31в").

Раствор 0,13 г соединения 31а в 15 мл дихлорметана смешивают с 22 мкл хлорангидрида бутилсульфоновой кислоты ("соединение Г") и 71 мкл триэтиламина и перемешивают в течение 30 ч. После обычной переработки сырой продукт гидрируют аналогично примеру 1. После очистки препаративной ЖХВР получают 13 мг (2S)-2-бутилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 32а"), FAB 530.

Аналогичным путем взаимодействием соединения Г с последующим гидрированием
с соединением 31б получают (2S)-2-бyтилcyльфoнaмидo-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту ("соединение 32б") и
с соединением 31в получают (2S)-2-бутилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолилметил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту ("соединение 32в").

Пример 8
Раствор 2,1 г соединения 1, 3,7 г этилового эфира 2,4-дибромадипиновой кислоты, 1,4 г карбоната калия и 0,137 г 18-краун-6 в 100 мл толуола перемешивают при 80^o в течение 2 ч. После обычной переработки получают 1,8 г бензилового эфира (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-[3-нитро-4-(1,4 -бис (этоксикарбонил)-4-бромбутилокси) фенил] пропионовой кислоты ("соединение 34") в виде бесцветного сиропа, FAB 696.

Раствор 1,5 г соединения 34 и 0,7 г азида натрия в 60 мл ДМФ перемешивают при 60^o в течение 12 ч. После обычной переработки получают 1,3 г бензилового эфира (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- [3-нитро-4-(1,4-бис(этоксикарбонил) -4-азидобутилокси)фенил] пропионовой кислоты ("соединение 35"), FAB 658.

1,1 г соединения 35 растворяют в 50 мл метанола, смешивают с 5,9 мл 1н. NaOH и перемешивают в течение 5 ч. После обычной переработки получают 0,85 г (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- [3-нитро-4-(1,4-бискарбоксил- 4-азидобутилокси)фенил] пропионовой кислоты ("соединение 36"), FAB 512.

Раствор 0,5 г соединения 36 в 10 мл диоксана и 5 мл воды гидрируют в течение 6 ч в присутствии 0,1 г палладия (10%-ного на активированном угле). При этом значение рН поддерживают с помощью 1н. HCl на уровне между 4 и 6. После удаления катализатора и растворителей получают 0,21 г (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- [3,4-дигидро-2-(3-амино-3-карбоксилпропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил] пропионовой кислоты ("соединение 37"), FAB 456.

Сырой продукт (0,2 г) - соединение 37 - растворяют в 10 мл ДМФ, 2 мл этанола и 1 мл воды и в течение 24 ч при 60^o гуанилируют с помощью 0,354 г ДПФН в присутствии 0,5 мл триэтиламина. После обычной переработки получают 0,1 г (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-[3,4-дигидро-2-(3-гуанидино-3-карбоксилпропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил] пропионовой кислоты ("соединение 38"), FAB 480.

Раствор 50 мг соединения 38 (в виде трифторацетата) в 2 мл ДМФ смешивают с 32 мг 2-хлор-1-метилпиридиниййодида и 60 мкл этилдиизопропиламина и перемешивают в течение 12 ч. После обычной переработки получают 22 мг (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [3-(2-имино-4-оксоимидазолидин-5-ил) пропил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 39").

Пример 9
Раствор бензилового эфира (2S)-2-бутилсульфонамидо-3-(3-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовой кислоты в ДМФ смешивают с эквимолярными количествами трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и NaH. Затем перемешивают в течение 2 ч и после обычной переработки получают бензиловый эфир 2-бутилсульфонамидо-3-(2-трет-бутоксикарбонилметоксиметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил) пропионовой кислоты.

Аналогичным путем после последующего отщепления БОК-группы с помощью ТФУ взаимодействием с 2-аминобензимидазолом и отщеплением бензилового эфира путем гидрирования получают следующее соединение:
(2S)-2-бутилсульфонамидо-3-{2- [(1Н-имидазол-2-илкарбамоил)метоксиметил] -2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил} пропионовую кислоту.

Аналогичным путем получают 2-(4-толилсульфонамидо)-3- {2-[(1Н-имидазол-2-илкарбамоил)метоксиметил] -2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил} пропионовую кислоту.

Пример 10
Взаимодействием соединения 25 с 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с последующим отщеплением бензилового эфира путем гидрирования получают (2S)-2-{[(2,2,2-трихлор-1,1-диметил)этил]карбоксамидо} -3-(3,4-дигидро-2-карбоксиметил-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовую кислоту ("соединение 40").

Аналогично примеру 5 в результате взаимодействия соединения 40 с соединением А получают (2S)-2- {[(2,2,2-трихлор-1,1-диметил)этилокси]карбоксамидо} -3-{ 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту в виде трифторацетата, FAB 726:

Аналогичным путем получают (2S)-2-{[(неопентилокси)этил]карбоксамидо] -3- [3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил] -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 524.

Пример 11
Взаимодействием при комнатной температуре этилового эфира БОК-3-амино-L-тирозина с 5-бензиловым эфиром (2S)-бромпентандикислоты [получаемым взаимодействием γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты с NaNO₂ и KBr в серной кислоте] и ЭДКИ в дихлорметане после 12-часового перемешивания и обычной переработки получают бензиловый эфир (4S)-4-бром-4-[5-((2S)-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-этоксикарбонилэтил) -2-гидроксифенилкарбамоил] масляной кислоты, FAB 608.

В результате 12-часовой выдержки с нагреванием при 100^o с ДБУ (диазабициклоундец-7-еном) в толуоле после обычной переработки получают этиловый эфир (2S)-3-[(2R)-2-(2-бензилоксикарбонилэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил] -2-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты, FAB 527. После этого гидрированием в присутствии Pd/C получают этиловый эфир (2S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[(2R)-2-(2-карбоксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-6-ил] пропионовой кислоты ("соединение 41"), FAB 437:

Аналогично примеру 5 взаимодействием соединения 41
с соединением А получают этиловый эфир (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 42") и
с соединением Б получают этиловый эфир (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидaзoлил)кapбaмoилэтил] -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 43"), FAB 502.

После отщепления этилового эфира в соединениях 42 и 43 с помощью водного NaOH получают следующие соединения:
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 524, и
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту, FAB 474.

Аналогичным путем получают следующее соединение: (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2S)-2H-l, 4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту, FAB 474.

Пример 12
Отщеплением БОК-группы с помощью ТФУ в дихлорметане из соединений 42 и 43 получают следующие соединения:
этиловый эфир (2S)-2-амино-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 44") и
этиловый эфир (2S)-2-амино-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты ("соединение 45"), FAB 402.

Аналогично примеру 6 взаимодействием соединения 44 с 2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-бензимидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты, а из этого соединения отщеплением эфира получают (2S)-2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил) карбамоилэтил] - (2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 620.

Аналогичным путем взаимодействием соединения 45
с 3-хлор-6-метоксифенилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-(3-хлор-6-метоксифенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил) карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с 1-нафтилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-(1-нафтилсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил) карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с 2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонамидо)-3-{ 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил) карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с (R)-камфор-10-сульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-[(R)-камфор-10-илсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с бутилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2- бутилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с изопропиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-изопропоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-изобутоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] - (2R)-2Н-1,4 -бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с неопентиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-неопентилоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3- [3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с бензилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-бензилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с бензолсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2- бензолсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] - (2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
а затем из указанных соединений отщеплением эфира получают следующие производные пропионовой кислоты:
(2S)-2-(3-хлор-6-метоксифенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил1 -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 578,
(2S)-2-(1-нафтилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 564,
(2S)-2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 570,
(2S)-2- [(R)-камфор-10-илсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 588,
(2S)-2-бyтилcyльфoнaмидo-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазо-лил)карбамоилэтил] -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 494,
(2S)-2-изопропоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 460,
(2S)-2-изобутоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R) -2Н-1,4 -бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 474,
(2S)-2-неопентилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 488.

(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 508,
(2S)-2-бензилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2-[N-(2-имидaзoлил)карбамоилэтил] - (2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 528,
(2S)-2-бензолсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил) карбамоилэтил] - (2R) -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 514.

Аналогичным путем получают (2S)-2-(1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилоксикарбоксамидо)-3- }3,4-дигидро-2- [N-(2-имидазолил)карбамоилэтил] -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 578.

Пример 13
25 г L-Orn(N^δ-Z) растворяют совместно с 37 г бромида калия в 300 мл 2,5н. серной кислоты и при 0^o смешивают с 9,7 г нитрита натрия. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 12 ч. После обычной переработки получают 11 г (2S)-2-бром-4-бензилоксикарбониламиномасляной кислоты в виде масла, EI 330.

Последующим взаимодействием при комнатной температуре с этиловым эфиром БОК-3-амино-L-тирозина и ЭДКИ в дихлорметане после 12-часового перемешивания, обычной переработки и последующего взаимодействия полученного продукта с ДБУ (диазабициклоундец-7-еном) в толуоле при 100^o получают этиловый эфир (2S)-3-[(2R)-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-6-ил] -2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты ("соединение 46"), FAB 556.

Путем гидролиза эфира водным раствором натрового щелока с последующим отщеплением Z-группы путем гидрирования (в присутствии Pd/C) в диоксане/воде получают (2S)-3-[(2R)-2-(3-аминопропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил] -2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту, FAB 394.

Аналогично примеру 3 из этого соединения взаимодействием с ДПФН получают (2S)-3- [(2R)-2-(3-гуанидинопропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил] -2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту, FAB 436.

Отщеплением БОК-группы с помощью ТФУ в дихлорметане из соединения 46 получают этиловый эфир (2S)-2-амино-3-[(2R)-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил] пропионовой кислоты ("соединение 47") в виде трифторацетата, FAB 456

Аналогично примеру 6 взаимодействием соединения 47
с 2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с 3-хлор-6-метоксифенилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-(3-xлop-6-мeтoкcифeнилcyльфoнaмидo)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с 1-нафтилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-(1-нафтилсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с (R)-камфор-10-сульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-[(R)-камфор-10-илсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с бутилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-бутилсульфонамидо - 3- {3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил) -(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты, FAB 576,
с изопропиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-изопропоксикарбоксамидо-3- { 3,4 -дигидро-2-(3- бензилоксикарбониламинопропил) -(2R)-2H-1,4- бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-изобутоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3- бензилоксикарбониламинопропил) -(2R)-2H-1,4 -бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с неопентиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-неопентилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты, FAB 570,
с бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с бензилсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-бензилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты,
с бензолсульфонилхлоридом получают этиловый эфир (2S)-2-бензолсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовой кислоты.

Из вышеуказанных Z-защищенных эфиров пропионовых кислот отщеплением эфиров и гидрированием получают следующие соединения:
(2S)-2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-(3-хлор-6-метоксифенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S) -2-(1-нафтилсульфонамидо)-3- {3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2H-1,4 -бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2- [(R)-камфор-10-илсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-бyтилcyльфoнaмидo-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4 -бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-изопропоксикарбоксамидо-3- {3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-изобутоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-неопентилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 408,
(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S) -2-бензилсульфонамидо-3- {3,4-дигидро-2- (3-аминопропил) - (2R) -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-бензолсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-аминопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту.

Аналогично примеру 3 из вышеуказанных пропионовых кислот взаимодействием с ДПФН получают следующие соединения:
(2S)-2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-(3-хлор-6-метоксифенилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-(1-нафтилсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил) - (2R) -2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2- [(R)-камфор-10-илсульфонамидо)-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-бутилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-изoпpoпoкcикapбoкcaмидo-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-изобутоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-неопентилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту, FAB 450,
(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2H-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту,
(2S)-2-бензилсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту и
(2S)-2-бензолсульфонамидо-3- { 3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовую кислоту.

Ниже приведены примеры фармацевтических композиций и технология их приготовления в соответствующих дозированных формах (пример 14).

Пример А: Склянки для инъекционных растворов
Раствор из 100 г активного вещества формулы I и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л дважды дистиллированной воды с помощью 2н. соляной кислоты устанавливают на рН 6,5, стерильно фильтруют, заполняют склянки, лиофилизуют в стерильных условиях и стерильно укупоривают. В каждой склянке содержится 5 мг активного вещества.

Пример Б: Суппозитории
Смесь из 20 г активного вещества формулы I, 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, разливают в формы и дают застыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.

Пример В: Раствор
Приготавливают раствор из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄•2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄•12H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. Затем устанавливают на рН 6,8, доводят до объема 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в виде глазных капель.

Пример Г: Мазь
При соблюдении асептических условий приготавливают смесь из 500 мг активного вещества формулы I и 99,5 г вазелина.

Пример Д: Таблетки
Смесь из 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния таблетируют по обычной технологии, получая таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного вещества.

Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, которые затем по обычной технологии покрывают оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример Ж: Капсулы
Из 2 кг активного вещества формулы I по обычной технологии изготавливают капсулы с твердожелатиновым покрытием, каждая из которых содержит 20 мг активного вещества.

Пример З: Ампулы
Раствор из 1 кг активного вещества формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды стерильно фильтруют, разливают в ампулы, в стерильных условиях лиофилизуют и стерильно укупоривают. В каждой ампуле содержится 10 мг активного вещества.

Пример И: Ингаляционный спрей
14 г активного вещества формулы I растворяют в 10 л изотонического NaCl-раствора и затем этот раствор разливают в обычные, коммерчески доступные баллончики, снабженные насосным приспособлением. Раствор может применяться для ингаляции полости рта и носа. Выдаваемая из баллончика за одно нажатие порция (примерно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ
Представленные ниже результаты испытаний доказывают, что заявленные соединения являются ингибиторами интегринов α_vβ₃, α_vβ₅ и гликопротеина GPIIb/IIIa.

Тест на связывание рецепторов
Очищенные человеческие интегрины GPIIb/IIIa (идентичен αIIbβ3) из тромбоцитов и α_vβ₃, α_vβ₅ из плаценты при нормальном периоде беременности помещали на планшет для микротитрования и совмещали с биотинилированными комплементарными лигандами - витронектином (VN) для α_vβ₃, α_vβ₅ и фибриногеном для αIIbβ3 в присутствии возрастающих количеств тестируемых соединений.

Методика: 1 мкг мл^-1 биотин-лиганда инкубировали с 1 мкг мл^-1 покрывного рецептора (рецептора, находящегося на поверхности клетки) в присутствии серийно разбавленных EMD пептидов в течение 3 часов при температуре 30^oС. Затем измеряли количество связанных лигандов, используя метод определения антибиотин-щелочная фосфатаза.

Литература: Charo I.F., Nannizzi L., Smith J.W. и Cheresh D.A., J. Cell. Biol. 111, 2795-2800 (1990).

Представленные в таблице 1 результаты иллюстрируют тестированные соединения, значения их IC₅₀ и номера примеров, согласно которым получены перечисленные соединения.

В изобретении описываются соединения формулы (I), в которой X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, m и n имеют значения, указанные в тексте описания, а также их физиологически приемлемые соли, энатиомеры или диастереомеры. Предлагаемые соединения и их физиологически приемлемые соли могут применяться в качестве ингибиторов интегрина прежде всего для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбоза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, артериосклероза, остеопороза, при патологических процессах, связанных с ангиогенезом или обусловленных им, а также для терапии опухолевых заболеваний. Приводится способ получения соединений формулы I и их солей. Описывается также получение фармацевтической композиции, ингибирующей α -интегрин, включающей соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Бициклические ароматические аминокислоты формулы I

в которой R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 атомами;
R² обозначает R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰;
R³ обозначает Н;
R⁴ обозначает Н или =О;
R⁵ обозначает NН₂ или H₂N-C (=NH)-NH, причем первичные аминогруппы могут быть защищены также обычными аминозащитными группами или однократно замещены COOR¹⁰, или идентичен R⁶,
R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает Н;
X, Y каждый независимо друг от друга обозначает -N- или О;
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает О, NR¹, C(=O), CONH или NHCO;
R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N- и/или О-атомами, который может быть двухкратно замещен =NH или =O;
R⁹ обозначает Hal или SO₃Н;
R¹⁰ обозначает Н, А или Аr;
R¹¹ обозначает Н;
А обозначает Н или незамещенный либо двух- или трехкратно замещенный радикалом R⁹ алкил, либо циклоалкил с 1-15 атомами углерода, и где одна метиленовая группа может быть заменена на S;
Аr представляет собой трехкратно замещенную А и/или R⁹ одно- либо двухядерную ароматическую циклическую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 N-, O- или S-атомами;
Hal обозначает F, Cl, Br или I;
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1, 2 или 3,
а также их физиологически приемлемые соли. 2. Энантиомеры или диастереомеры соединений формулы I по п.1. 3. Соединения формулы I по п.1
а) (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидинометил-1,4-бензодиоксан-6-ил) пропионовая кислота;
б) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-[3,4-дигидро-2-(2-гуанидино-2-оксоэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил] пропионовая кислота;
в) (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил) пропионовая кислота;
г) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовая кислота;
д) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовая кислота;
е) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-[2-(2-имино-4-оксоимидазолидин-5-ил)этил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовая кислота;
ж) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилэтил]-(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил) пропионовая кислота;
з) (2S)-2-[(R)-камфорсульфонамидо] -3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовая кислота,
а также их физиологически приемлемые соли. 4. Способ получения соединений формулы I по п.1 и их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, W, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R²-L III
в которой R² имеет значение, указанное в п.1 формулы, a L обозначает Сl, Вr, I, ОН или реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, с получением соединения формулы I, в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, W, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные в п.1, при этом присутствующие амино- и/или гидроксильные группы могут быть в защищенной форме, и, в случае такой необходимости, проводят последующие стадии удаления амино- и/или гидроксизащитных групп в полученном соединении формулы I путем обработки средством сольволиза или гидрогенолиза, или омыления полученного сложного эфира формулы I, или превращения одного из остатков R¹ и/или R⁵ в полученном соединении формулы I в другой остаток R¹ и/или R⁵, и/или обработки соединения формулы I, полученного в форме основания или в форме кислоты, соответственно кислотой или основанием для получения одной из его солей. 5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая α-интегрин, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.