СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩЕГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ЖИВОТНЫХ Российский патент 2002 года по МПК C07F15/02 A61K31/295 

Изобретение относится к области лекарственных препаратов и их получению для лечения и профилактики железодефицитной анемии у животных.

Известен способ получения водного железосодержащего препарата /1/ при взаимодействии соединения железа и растворимых полимеров, способных образовывать комплексы с железом ( III ) при нагревании, причем в качестве полимера используют соединения, получаемые при взаимодействии в водном растворе оксикарбоновой кислоты, многоатомного спирта и эпоксисодержащего компонента с последующей обработкой продуктов реакции цианидом и гидролизом образовавшегося циангидрина.

Недостатком способа является то, что для получения препарата используют растворимые полимеры, которые не обладают гемостимулирущими свойствами, что приводит к низкой эффективности получаемого препарата. Кроме того, исходные реагенты-комплексообразователи дороги и их использование существенно повышает стоимость целевого продукта. Применение цианида и эпоксисодержащего компонента увеличивает риск того, что целевой продукт будет токсичен.

Известен способ получения диглутамата железа (II) /2/, взятый за прототип и заключающийся во взаимодействии глутаминовой кислоты с соединением железа, причем в качестве соединения железа используют металлическое железо и процесс ведут в присутствии оксидов меди (I) или (II) при молекулярном соотношении: глутаниновая кислота:железо:оксид меди 2:1,5-2:1.

Недостатком описанного способа является сложность процесса, требующего дорогостоящего аппаратурного оформления и строжайшего соблюдения правил техники безопасности при работе со взрывоопасными веществами (водородом).

Заявляемый способ получения железосодержащего препарата направлен на устранение вышеизложенных недостатков и заключается во взаимодействии органических кислот с гемостимулируюшими свойствами и соединением железа с образованием водорастворимых комплексов, причем новым является то, что в качестве органических кислот с гемостимулируюпими свойствами применяют гуминовые и (или) фульвокислоты экстрактов торфа, а в качестве соединения железа, например, соль Мора, которую берут в количестве, эквивалентном содержанию карбоксильных групп гуминовых и (или) фульвокислот.

В зависимости от условий обработки экстрактов торфа можно получить различные водорастворимые железосодержащие препараты с гемостимулируощими свойствами.

Комплекс феррогумат получают взаимодействием гуминовой кислоты, выделенной из экстракта торфа путем обработки его раствором соляной кислоты при рН 1-2 и соединением железа (II), например солью Мора. Образовавшийся при этом устойчивый комплекс - ферррогумат - сушат.

Комплекс феррофульват получают из экстракта торфа после выделения из наго гуминовых кислот и осуществления процесса комплексообразования взаимодействием фульвокислот с соединением железа (II), например солью Мора. Образовавшийся при этом устойчивый комплекс сушат.

Комплекс феррофульвогумат получают из экстракта торфа, содержащего гуминовые и фульвокислоты, взаимодействием экстракта торфа и соединением железа (II), например солью Мора. Образовавшийся при этом устойчивый комплекс сушат.

Заявляемое изобретение отличается от прототипа тем, что в качестве органических кислот с гемостимулирующими свойствами применяют гуминовые и (или) фульвокислоты, выделенные из экстрактов экологически чистого природного продукта - торфа. Гуминовые и фульвокислоты по сравнению с глутаминовой кислотой, применяемой в способе прототипа, обладают более высокой гемостимулируюшей активностью.

Другим отличием является то, что в качестве соединения железа в процессе комплексообразования применяют водорастворимую соль Мора, что позволяет получить конечный продукт, содержащий в своем составе легкоусвояемое железо (II). Препарат, получаемый по способу прототипа, содержит в своем составе железо различной валентности, что снижает усвояемость железа в кишечнике. Кроме того, чтобы перевести металлическое железо в ионизированную форму, требуется дорогостоящее оборудование и небезопасная технология. Использование в заявляемом способе соли железа (II) (соли Мора) и мягких условий комплексообразования исключает возможность окисления железа двухвалентного до трехвалентной трудноусвояемой формы. Использование железа (II) в составе соли Мора облегчает получение водорастворимых комплексов. Следует заметить, что в качестве соединения железа (II) можно использовать не только соль Мора, но и другие водорастворимые соли двухвалентного железа.

Достоинством заявляемого способа является то, что из указанных исходных реагентов можно получать различные препараты с заданным диапазоном терапевтической активности.

Так, феррогумат, который необходимо выделять из экстрактов торфа при рН 1-2 с целью полного его выделения, активнее стимулирует восстановление гемоглобина в крови при железодефицитной анемии.

Феррофульват, выделенный из экстракта торфа после удаления гуминовых кислот, активнее стимулирует деление клеток предшественников эритропоэза.

Феррофульвогумат получают прямым воздействием на экстракт торфа солью двухвалентного железа, например солью Мора. Феррофульвогумат эффективно (лучше других) усиливает ретикулоцитарную реакцию мозга.

По сравнению с известным официальным препаратом ферроградуметом /3/, производимым в Югославии и рекомендуемым для лечения и профилактики железодефицитной анемии, в одной таблетке которого содержится 5,25 мг сульфата железа (II) в специальной полимерной губкообразной массе, обеспечивающей постепенное высвобождение железа в тонком кишечнике, препараты, получаемые описанным способом, также имеют преимущества, т.к. они обладают гемостимулирующими свойствами. Югославский препарат уступает препаратам, полученным заявляемым способом, так как они недостаточно полно устраняет токсичность, присущую неорганической соли железа (табл.2).

Пример I. Получение феррофульвогумата.

Соль Мора в количестве 29,008 г (0,15 г-экв Fе²⁺) растворяют в 200 мл дистиллированной воды. В полученный раствор при постоянном перемешивании добавляют 1000 мл экстракта из торфа, содержащего 4,2 г (0,15 г-экв карбоксильных групп) сухой органической массы. Полученную смесь выдерживают при постоянном перемешивании 1 час. Через двое суток препарат высушивают при температуре 20-25^oC.

Пример 2. Получение феррогумата.

К 500 мл экстракта торфа, содержащего 0,03 г-экв карбоксильных гуминовых кислот, приливают разбавленный раствор соляной кислоты до рН 2, дважды промывают осажденные гуминовые кислоты деконтацией. Выделенные гуминовые кислоты доводят до рН 7,5 аммиаком, затем постепенно прибавляют 5,706 г (0,03 г-экв Fе²⁺) соли Мора, растворенной в 50 мл дистиллированной воды, и выдерживают при постоянном перемешивании 1 час. Через сутки из раствора удаляют нерастворимый осадок гуминовых кислот с большим молекулярным весом и другими примесями центрифугирования. Препарат высушивают при температуре 20-25^oС.

Пример 3. Получение феррофульвата.

Соль Мора в количестве 8,798 г (0,045 г-экв Fe²⁺ ) растворяют в 50 мл дистиллированной воды, приливают в фильтрат, полученный в примере 2 и содержащий 0,045 г-экв карбоксильных групп фульвокислот. Смесь выдерживают при постоянном перемешивании 1 час и сушат при температуре 20-25^oС.

Химический состав и растворимость в воде всех полученных препаратов представлены в табл.1. Влияние препаратов на показатели крови (величины интегрального показателя в % от исходного уровня PF) представлены в табл.2.

Биологические испытания полученных феррокомплексов на лечение железодефицитной анемии были проведены на 60 беспородных белых мышах-самках. У 50 мышей была смоделирована железодефицитная анемия (однократная острая потеря 30% циркулирующей крови);10 животных служили фоном. Спустя час после кровопотери и затем ежедневно 1 раз в сутки мышам 3 опытных групп вводили внутрижелудочно через зонд феррокомплексы в 1% крахмальной слизи. Группе позитивного контроля задавали соответствующее количество официнального препарата ферроградумета в 1% крахмальной слизи. Группа контроля получала только крахмальную слизь. За терапевтическую была принята доза элементарного железа 42 мг/кг, причем в расчет принималось лишь содержащееся в препарате растворимое железо.

Величины интегрального показателя (ИП) рассчитывали по формуле /4/:

где n - количество сроков измерения;
μij - значение j-го показателя в i-ый срок измерения;
μj(o) - исходное значение.

ИП характеризует динамику показателей периферической крови у анемизированных мышей (контроль) и получивших один из железосодержащих препаратов (табл.2).

Результаты проведенных опытов свидетельствуют о том, что препараты, полученные по предлагаемому способу, эффективны для лечения железодефицитной анемии и обладают заданным диапазоном терапевтической активности; так, феррогумат активнее других препаратов стимулирует восстановление гемоглобина в крови при железодефицитной анемии, феррофульват активнее стимулирует деление клеток предшественников эритропоэза, феррофульвогумат лучше других усиливает ретикулоцитарную реакцию костного мозга.

Заявляемый способ получения железосодержащего препарата выгодно отличается от способа-прототипа тем, что позволяет получить препараты с гемостимулирующими свойствами из экстрактов экологически чистого природного продукта - торфа в более мягких и безопасных условиях.

Источники информации
1. Патент СССР 730276, кл. A 61 K 27/00, публ.25.04.80. Бюл. 15.

2. А.С. СССР 1832123, кл. С 07 F 15/02, публ.07.08.93. Бюл. N 29.

3. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 1995 г., Астра Фарм Сервис, с.928.

4. Гольдберг Е. Д., Дюгай А.М., Хлусов И.А. "Роль вегетативной нервной системы в регуляции генопоэза", Томск, 1997 г., с.218.

Изобретение относится к области ветеринарии. Способ получения железосодержащего препарата заключается во взаимодействии органических кислот с гемостимулирующими свойствами и соединением железа с образованием водорастворимых комплексов, причем в качестве органических кислот с гемостимулирующими свойствами используют гуминовые и (или) фульвокислоты, выделенные из экстрактов торфа, в качестве соединения железа используют водорастворимые соли двухвалентного железа, которые берут в количестве, эквивалентном содержанию карбоксильных групп гуминовых и (или) фульвокислот. В зависимости от условий обработки экстрактов торфа можно получить различные водорастворимые железосодержащие препараты. Комплекс феррогумат получают взаимодействием гуминовой кислоты, выделенной из экстракта торфа путем обработки его раствором соляной кислоты при рН 1-2, с солью моря. Комплекс - феррофульват получают из экстракта торфа после выделения и удаления из него гуминовых кислот взаимодействием с солью Мора. Комплекс - феррофульвогумат получают прямым воздействием на экстракт торфа солью Мора. Способ позволяет получить препараты с более высокими гемостимулирующими свойствами из природного экологически безопасного сырья (торфа) в очень мягких и безопасных условиях. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения железосодержащего препарата для лечения и профилактики железодефицитной анемии у животных, заключающийся во взаимодействии органических кислот с гемостимулирующими свойствами и соединением железа с образованием водорастворимых комплексов, отличающийся тем, что в качестве органических кислот с гемостимулирующими свойствами применяют гуминовые и (или) фульвокислоты экстрактов торфа, а в качестве соединения железа используют водорастворимые соли двухвалентного железа, которые берут в количестве, эквивалентном содержанию карбоксильных групп гуминовых и (или) фульвокислот. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гуминовые кислоты экстракта торфа выделяют путем обработки его раствором соляной кислоты при рН 1-2, растворяют и осуществляют процесс комплексообразования, а образовавшийся комплекс - феррогумат сушат. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что из экстракта торфа, после осаждения и удаления из него гуминовых кислот, оставшиеся в растворе фульвокислоты подвергают процессу комплексообразования, а образовавшийся комплекс - феррофульват сушат. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что экстракт торфа, содержащий гуминовые и фульвокислоты, подвергают процессу комплексообразования, а образовавшийся комплекс - феррофульвогумат сушат.