НАНЕСЕННЫЙ НА ЛЕНТУ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ ФЕНТАНИЛ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/70 A61L15/58 A61P23/02 

Область изобретения
Изобретение относится к нанесенному на ленту препарату чрескожного введения, содержащему фентанил (химическое название: 1-фенетил-4-N-пропиониланилинопиперидин) или его соль, который является в высшей степени превосходным по свойству трансдермальной проницаемости и который обладает низким раздражающим свойством по отношению к коже. Нанесенный на ленту препарат чрескожного введения, содержащий фентанил, по настоящему изобретению, как очень ожидается, будет использоваться в качестве анестетика и аналгетика прологированного действия.

Предпосылки изобретения
Фентанил, в частности фентанилцитрат, известен как лекарственное средство, обладающее сильным аналгезирующим действием. Однако не существует пригодного к использованию способа введения лекарственного средства для относительно продолжительных болей, таких как карциноматозные боли, поскольку период полувыведения препарата является коротким, и поэтому его воздействия не продолжительны, хотя он и используется для введения с постоянной скоростью с помощью капельницы до и после операции.

На рынке США появился нанесенный на пластырь препарат пролонгированного действия, содержащий фентаниловое основание (торговое наименование: DURAGESIC). Однако он имеет тот недостаток, что он в высшей степени раздражает области его наложения (значение PII, показывающее первичный индекс раздражения на коже кроликов от нанесенного на пластырь препарата, равно 2,2, что является очень высоким значением по сравнению со значением этого индекса для препарата по настоящему изобретению, которое составляет от 0,3 до 0,8 (смотри таблицу 3)).

Кроме того, хотя делались попытки приготовить фентанилцитрат в виде нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения, они применялись клинически, поскольку растворимость фентанилцитрата в неводном основании является низкой, и поэтому свойство трансдермальной проницаемости препарата, в котором фентанил содержится в неводном основании, является очень низким.

Следовательно, целью настоящего изобретения является разрешение указанных выше проблем, существовавших в предшествующем уровне техники, и обеспечение нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения, содержащего фентанил, который имеет свойство слабого раздражения кожи, который является исключительно превосходным по свойству трансдермальной проницаемости фентанила и который является стабильным во время хранения.

Авторы настоящего изобретения проводили самые серьезные исследования для достижения указанной выше цели, и как результат они обнаружили, что нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, который является исключительно превосходным по свойству трансдермальной проницаемости и который имеет свойство слабого раздражения кожи, может быть получен путем добавления ацетата натрия к чувствительному к давлению адгезивному основанию, содержащему фентанил или его соль, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.

Описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, который содержит фентанил, включающий фентанил или его соль, чувствительный к давлению адгезив и ацетат натрия.

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, который включает от 0,05 до 20% (мас. /мас.) фентанила или его соли, от 0,1 до 98% (мас./мас.) чувствительного к давлению адгезива и от 0,01 до 15% (мас./мас.) ацетата натрия.

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, где соль фентанила представляет собой фентанилцитрат.

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, где массовое отношение фентанилцитрата и ацетата натрия в препарате составляет (1 - 5):(0,5 - 2,5).

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, где массовое отношение фентанилцитрата и ацетата натрия в препарате составляет (3 - 5):(1,5 - 2,5).

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, где массовое отношение фентанилцитрата и ацетата натрия в препарате составляет 2:1.

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, который дополнительно включает масло и/или вещество для повышения клейкости.

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, который дополнительно включает усилитель трансдермального поглощения.

Настоящее изобретение также относится к нанесенному на ленту препарату для чрескожного введения, содержащему фентанил, где чувствительный к давлению адгезив включает два компонента из полиизобутилена и стирол-изопрен-стиролового блок-сополимера.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанил, по настоящему изобретению будет разъяснен в деталях далее.

Фармакологически активный компонент нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения, содержащего фентанил, по настоящему изобретению представляет собой сам фентанил или его соль. Соль фентанила конкретно не ограничивается и может быть использована как его неорганическая соль, так и органическая соль. В качестве типичных солей фентанила могут быть приведены цитрат, гидрохлорид, фумарат и тому подобное. Среди них особенно предпочтительным является фентанилцитрат. Фентанил или его соль могут быть использованы сами по себе, и может быть использована смесь, по крайней мере, двух из них.

Фентанил или его соль предпочтительно содержится в количестве, заключенном в пределах от 0,05 до 20% (мас./мас.) по отношению к общему количеству адгезивного слоя нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения настоящего изобретения. Если количество фентанила или его соли составляет менее чем 0,05% (мас./мас), не может быть получено достаточное количество проникшего через кожу вещества в качестве нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения, и если количество превосходит 20% (мас./мас.), это оказывает отрицательное влияние на физические свойства самого препарата, и поэтому это не является предпочтительным.

Чувствительный к давлению адгезив настоящего изобретения, содержащийся в адгезивном слое нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения, содержащего фентанил, не ограничивается, но в качестве предпочтительных примеров могут быть приведены полиизобутилен (ПИБ), стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер (СИС) (например, Califlex D-1111, Califlex TR-1107, производимый Shell Chemical; JSR5000, JSR5002, SR5100, производимый Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.; Quintack 3421, производимый Nippon Zeon Co., Ltd.), изопреновый каучук, стирол-бутадиен-стироловый сополимер (СБС) (например, Califlex TR-1107, производимый Shell Chemical), акриловый полимер (например, сополимер, содержащий по крайней мере два компонента, выбранных из группы, включающей 2-этилгексилакрилат, винилацетат, этилакрилат, метакрилат, метоксиэтилакрилат и акриловую кислоту, такую как РЕ-300 (производится Nippon Carbide Industries Co. , Inc.)). Эти полимеры могут быть использованы по одному, или может использоваться смесь, по крайней мере, двух из них. Среди них два компонента, включающих ПИБ и СИС, используются предпочтительно. В этом случае массовое отношение ПИБ и СИС в препарате составляет предпочтительно от 1:1 до 1:4.

Чувствительный к давлению адгезив предпочтительно содержится в количестве в пределах от 0,1 до 98% (мас./мас.), более предпочтительно от 0,1 до 70% (мас./мас.), наиболее предпочтительно от 0,1 до 50% (мас./мас.) по отношению к общему количеству адгезивного слоя, нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения по настоящему изобретению. Если количество чувствительного к давлению адгезива составляет менее чем 0,1% (мас./мас.), физические свойства самого препарата будут плохими, поэтому это не является предпочтительным. При количестве, превышающем 98% (мас./мас.), не могут быть получены удовлетворительные свойства адгезии к коже человека, и поэтому это не является предпочтительным.

Свойства трансдермальной проницаемости фентанила или его соли сильно улучшаются путем введения ацетата натрия в адгезивный слой нанесенного на ленту препарата настоящего изобретения для чрескожного введения, содержащего фентанил. Ацетат натрия предпочтительно содержится в количестве от 0,01 до 15% (мас./мас.), более предпочтительно от 0,01 до 10% (мас./мас.), наиболее предпочтительно от 0,01 до 5% (мас./мас.) по отношению к общему количеству адгезивного слоя. Если количество ацетата натрия составляет менее чем 0,01% (мас. /мас. ), не может быть получен эффект заметного улучшения трансдермальной проницаемости. Если количество превышает 15% (мас./мас.), увеличивается раздражающее действие на кожу, поэтому это не является предпочтительным.

Если соль фентанила является фентанилцитратом, максимальные эффекты в отношении физических свойств и свойства трансдермальной проницаемости могут быть получены тогда, когда массовое соотношение фентанилцитрата и ацетата натрия в препарате составляет (1 - 5): (0,5 - 2,5), предпочтительно (3 - 5): (1,5 - 2,5), более предпочтительно 2:1. Если количество ацетата натрия в препарате является меньшим, чем указанное отношение, свойство трансдермальной проницаемости лекарственного средства резко уменьшается, а если количество ацетата натрия в препарате превышает указанное отношение, препарат будет неоднородным, и физические свойства, такие как свойство адгезии, будут плохими, и поэтому это не является предпочтительным.

Кроме того, в слой адгезива препарата по настоящему изобретению может быть добавлено вещество для повышения клейкости с тем, чтобы придать препарату адгезивные свойства, поскольку адгезивные свойства чувствительного к давлению адгезива являются слабыми. В качестве предпочтительных примеров для повышения клейкости могут быть приведены политерпеновые смолы, смолы на основе нефти, канифоли, канифольные эфиры, растворимые в нефти фенольные смолы и тому подобное. В качестве конкретных примеров веществ для повышения клейкости могут быть приведены вещества с торговыми марками Clearon Р-105, Foral 105, Arcon Р-100, КЕ-311, КЕ-100, Super Ester S-100, Tamanol 521, YS Resin 75, KR-610 и тому подобное.

Вещества для повышения клейкости предпочтительно содержатся в пределах от 0, 1 до 70% (мас./мас.), более предпочтительно от 5 до 50% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно от 10 до 35% (мас./мас.) по отношению к общему количеству слоя адгезива препарата по настоящему изобретению.

Кроме того, в качестве смягчающего агента в адгезивном слое для улучшения технологических свойств и для управления адгезивными свойствами нанесенного на ленту препарата настоящего изобретения для чрескожного введения может присутствовать масло. В качестве такого масла, например, являются предпочтительными жидкий парафин, сквалан, оливковое масло, масло Цубаки, персиковое масло и арахисовое масло, и жидкий парафин является наиболее предпочтительным.

Масло предпочтительно содержится в количестве, заключенном в пределах от 1 до 70% (мас./мас.), более предпочтительно от 10 до 60% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно от 20 до 50% (мас./мас.) по отношению к общему количеству слоя адгезива препарата по настоящему изобретению.

Кроме того, в слое адгезива препарата по настоящему изобретению в зависимости от необходимости может содержаться усилитель трансдермального поглощения. В качестве усилителя трансдермального поглощения могут быть использованы любые вещества, у которых наблюдается эффект усиления поглощения в коже. Например, в качестве примеров могут быть приведены жирные кислоты, имеющие от 6 до 20 атомов углерода в цепи, алифатические спирты, простые или сложные эфиры жирных кислот, ароматические органические кислоты, ароматические спирты, простые или сложные эфиры ароматических органических кислот. Кроме того, в качестве примеров могут быть приведены сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры уксусной кислоты, монотерпеновые соединения, сесквитерпеновые соединения, Азон или его производные, глицериновые сложные эфиры жирных кислот, сорбитановые жирные эфиры, полисорбаты, полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот, отвержденные полиоксиэтиленом касторовые масла, сахарозные сложные эфиры жирных кислот и тому подобное. В качестве конкретных примеров усилителей поглощения предпочтительными являются каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, цетиловый спирт, метиллаурат, изопропилмиристат, миристилмиристат, октилдодецилмиристат, цетилпальмитат, салициловая кислота, метилсалицилат, этиленгликольсалицилат, коричная кислота, метилциннамат, крезол, цетиллактат, этилацетат, пропилацетат, гераниол, тимол, эвгенол, терпинеол, 1-ментол, борнеол, d-лимонен, изоэвгенол, изоборнеол, нерол, dl-камфара, глицеринмонолаурат, глицеринмоноолеат, сорбитанмонолаурат, сахарозамонолаурат, полисорбат 20, полиэтиленгликольмонолаурат, полиэтиленгликольмоностеарат, НСО-60 (отвержденное касторовое масло), 1-[2-(децилтио)этил]азациклопентан-2-он (далее упоминается в сокращенном виде как "пиротиодекан"), и наиболее предпочтительными являются лауриловый спирт, миристиловый спирт, этиленгликольсалицилат и пиротиодекан.

Эти усилители трансдермального поглощения предпочтительно содержатся в количестве, заключенном в пределах от 0,01 до 20% (мас./мас.), более предпочтительно в количестве, заключенном в пределах от 0,1 до 10% (мас./мас.), наиболее предпочтительно в количестве, заключенном в пределах от 0,5 до 5% (мас./мас.) по отношению к общему количеству адгезивного слоя ленты по настоящему изобретению. Если количество усилителя трансдермального поглощения превышает 20% (мас./мас.), проявляются раздражения кожи, такие как эритема и эдема, и если количество является меньшим, чем 0,01% (мас./мас.), не может быть достигнут эффект получения усилителя трансдермального поглощения, и поэтому это не является предпочтительным.

Кроме того, в нанесенном на ленту препарате настоящего изобретения в зависимости от необходимости адсорбировать водные компоненты, такие как выделяемый кожей пот, может содержаться гидрофильный полимер. В качестве гидрофильного полимера, например, могут быть предпочтительными легкий кремниевый ангидрид, производные целлюлозы (карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (КМЦNа), метилцеллюлоза (МЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гироксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ)), производные крахмала (Pullulan), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), винилацетат (ВА), карбоксивиниловый полимер (КВП), этилвинилацетат (ЭВА), Eudragit, желатин, полиакриловая кислота, натрий полиакрилат, сополимер полиизобутилена и малеинового ангидрида, альгиновая кислота, альгинат натрия, карражинан, аравийская камедь, трагакант, смола карайи и поливинилметакрилат и наиболее предпочтительными являются легкий кремниевый ангидрид, производные целлюлозы (КМЦNа, ГПМЦ, ГПЦ, МЦ) и Eudragit.

Гидрофильный полимер предпочтительно содержится в количестве, заключенном в пределах от 0,1 до 20% (мас./мас.), более предпочтительно от 0,5 до 10% (мас./мас.) по отношению к общему количеству адгезивного слоя нанесенного на ленту препарата для чрескожного введения по настоящему изобретению.

Кроме того, в адгезивном слое препарата по настоящему изобретению могут содержаться агент для поперечного связывания, консервант, антиоксидант и другие компоненты.

В качестве агента для поперечного связывания являются предпочтительными термоусадочная смола, такая как аминовая смола, фенольная смола, эпоксидная смола, алкидная смола, ненасыщенный полиэфир, изоцианатное соединение, блок-изоционатное соединение, органический агент для поперечного связывания, неорганический агент для поперечного связывания, такой как металл или соединение металла. В качестве консерванта являются предпочтительными этил п-оксибензоат, пропил п-оксибензоат, бутил п-оксибензоат и тому подобное. В качестве антиоксиданта являются предпочтительными токоферол и его эфирные производные, аскорбиновая кислота, сложный эфир стеариновой кислоты, нордигидрогвайяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (БГТ), бутилгидроксианизол (БГА) и тому подобное.

Адгезивный слой нанесенного на ленту препарата настоящего изобретения предпочтительно содержит неводное основание, и цели настоящего изобретения могут быть эффективно достигнуты путем превращения основания в неводное.

Адгезивный слой, включающий указанные выше компоненты, может быть получен с помощью любых обычных способов. Например, когда слой получают с помощью способа, использующего растворитель, препарат по настоящему изобретению может быть получен путем добавления других компонентов, иных, чем полимеры, к раствору полимеров в органическом растворителе, затем перемешивания и нанесения смеси на пленку подложки и сушки. Когда полимеры, входящие в состав препарата, могут быть нанесены с помощью способа, использующего горячий расплав, препарат по настоящему изобретению может быть получен путем растворения полимерных компонентов при высокой температуре, затем добавления других компонентов, перемешивания и нанесения на пленку подложки.

Нанесенный на ленту препарат по настоящему изобретению может содержать любые слои при условии, что он имеет адгезионный слой, имеющий перечисленные выше компоненты, и другие слои и компоненты слоев не ограничиваются. Например, нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения может включать наряду с адгезионным слоем слой подложки, несущий адгезивный слой, съемный слой прокладки, предусматриваемый на адгезивном слое, и тому подобное.

Слой подложки может содержать, например, ткань, материал из нетканого волокна, полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумагу, алюминиевую фольгу и тому подобное, и композитный материал из них.

Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению является очень полезным средством от беспокоящих болей для пациентов, которые не могут легко принимать перорально анестезирующий анальгетик, поскольку фентанил или его соль поглощается непрерывно через кожу с помощью нанесенного на ленту препарата настоящего изобретения. Кроме того, нанесенный на ленту препарат настоящего изобретения может вводиться неинвазивно и поэтому может уменьшить факторы беспокойства для пациентов по сравнению со способом непрерывного интрадермального введения, являющимся инвазивным способом. Кроме того, доза может быть легко контролируемой, например, путем нарезания препарата в зависимости от состояний, возрастов, весов тела, половых различий и других факторов пациентов.

Примеры
Настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью следующих далее примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается примерами, и настоящее изобретение простирается на все такие модификации и вариации, которые будут очевидны для специалистов в данной области без отклонения от объема действия настоящего изобретения. В примерах все составляющие приводятся в % (мас./мас.), если не отмечено иного.

Пример 1
Ацетат натрия - 2,5
Акриловый полимер (РЕ-300) - 88,5
Толуолдиизоцианат - 1,0
Пиротиодекан - 3,0
Фентанид цитрат - 5,0
Общее количество - 100
Ацетат натрия, пиротиодекан и фентанилцитрат добавляли к этанолу и перемешивали для их растворения при комнатной температуре. Затем раствор акрилового полимера в этилацетате и толуолдиизоцианат добавляли к смеси и перемешивали. Затем смесь наносили на пленку из полиэтилентерефталата (ПЭТ) (30 мкм), и его термически поперечно связывали при 90^oС в течение 15 минут, получая, таким образом, адгезивный слой в 50 мкм. Используя адгезивный слой, нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью обычного способа.

Пример 2
Ацетат натрия - 1,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 38,0
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 29,5
Полиизобутилен - 7,5
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 16,5
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 3,0
Общее количество - 100
После того как все компоненты за исключением ацетата натрия, пиротиодекана и фентанилцитрата растворяли и перемешивали при 180^oС, оставшиеся компоненты добавляли и диспергировали так, чтобы иметь гомогенную смесь. Затем смесь наносили на пленку из ПЭТ (30 мкм) с получением адгезивного слоя в 100 мкм. Используя адгезивный слой, нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получают с помощью обычного способа.

Пример 3
Ацетат натрия - 2,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 39,5
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 21,7
Полиизобутилен - 6,8
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 20,4
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,6
Фентанилцитрат - 5,0
Общее количество - 100
После того как все компоненты за исключением ацетата натрия, пиротиодекана и фентанилцитрата растворяли и перемешивали при 180^oС, оставшиеся компоненты добавляли и диспергировали так, чтобы иметь гомогенную смесь. Затем смесь наносили на пленку из ПЭТ (30 мкм) с получением адгезивного слоя в 100 мкм. Используя адгезивный слой, нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получают с помощью обычного способа.

Пример 4
Ацетат натрия - 2,5
Жидкий парафин - 12,5
Вещество для повышения клейкости на основе растворимой в масле фенольной смолы - 39,5
Полиизобутилен - 7,5
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 30,5
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Лауриловый спирт - 2,0
Фентанилцитрат - 5,0
Общее количество - 100
После того как все компоненты за исключением лаурилового спирта, ацетата натрия и фентанилцитрата растворяли и перемешивали при 180^oС, оставшиеся компоненты добавляли и диспергировали так, чтобы иметь гомогенную смесь. Затем смесь наносили на пленку из ПЭТ (30 мкм) с получением адгезивного слоя в 100 мкм. Используя адгезивный слой, нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению затем получали с помощью обычного способа.

Пример 5
Ацетат натрия - 1,5
Кротамитон - 3,0
Жидкий парафин - 38,5
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 29,5
Полиизобутилен - 7,5
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 16,5
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Фентанилцитрат - 5,0
Общее количество - 100
После перемешивания для растворения ацетата натрия, кротамитона, фентанилцитрата и жидкого парафина при 80^oС смесь смешивали с циклогексановым раствором, в котором предварительно растворили стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер, полиизобутилен, вещество, повышающее клейкость, на основе политерпеновой смолы. Затем смесь наносили на пленку из ПЭТ (30 мкм) и сушили при 85^oС в течение 30 минут с получением адгезивного слоя в 50 мкм. Используя адгезивный слой, нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью обычного способа.

Пример 6
Ацетат натрия - 2,5
Жидкий парафин - 35,0
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 25,5
Полиизобутилен - 7,0
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 24,0
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанил - 5,0
Общее количество - 100
После того как все компоненты за исключением ацетата натрия и фентанила растворяли и перемешивали при 180^oС, оставшиеся компоненты добавляли и диспергировали так, чтобы иметь гомогенную смесь. Затем смесь наносили на пленку из ПЭТ (30 мкм) с получением адгезивного слоя в 100 мкм. Используя адгезивный слой, нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью обычного способа.

Пример 7
Ацетат натрия - 0,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 29,0
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 42,1
Полиизобутилен - 7,0
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 16,4
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 1,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 2: 1), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 8
Ацетат натрия - 1,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,9
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 41,5
Полиизобутилен - 6,9
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 16,2
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 1,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 2: 3), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 9
Ацетат натрия - 2,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,7
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 41,0
Полиизобутилен - 6,8
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 16,0
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 1,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 2: 5), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 10
Ацетат натрия - 0,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,7
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 41,0
Полиизобутилен - 6,8
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 16,0
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 3,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 6: 1), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 11
Ацетат натрия - 1,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,5
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 40,5
Полиизобутилен - 6,8
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 15,7
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 3,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 2: 1), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 12
Ацетат натрия - 2,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,2
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 40,0
Полиизобутилен - 6,7
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 15,6
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 3,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 6: 5), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 13
Ацетат натрия - 0,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,2
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 40,0
Полиизобутилен - 6,7
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 15,6
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 5,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 10: 1), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 14
Ацетат натрия - 1,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,2
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 39,5
Полиизобутилен - 6,5
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 15,3
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 5,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 10: 3), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Пример 15
Ацетат натрия - 2,5
Пиротиодекан - 3,0
Жидкий парафин - 28,0
Вещество для повышения клейкости на основе политерпеновой смолы - 38,9
Полиизобутилен - 6,5
Стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер - 15,1
Антиоксидант (ВГТ) - 0,5
Силикат алюминия - 0,5
Фентанилцитрат - 5,0
Общее количество - 100
Используя указанные выше компоненты (фентанилцитрат: ацетат натрия = 2: 1), нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения по настоящему изобретению получали с помощью способа, описанного в примере 2.

Сравнительные примеры 1-5
Сравнительные примеры 1-5, каждый, соответствуют примерам 1-5 соответственно. В каждом сравнительном примере нанесенный на ленту препарат чрескожного введения получали с помощью способа, описанного в соответствующем примере, с условием, что ацетат натрия, который использовали в примерах 1-5, не вводили в состав в сравнительных примерах.

Исследовательский пример 1
(Исследование трансдермальной проницаемости in vitro)
Для каждого из препаратов для чрескожного введения, полученных в примерах 1-5, 7-15, и в сравнительных примерах 1-5, проводили оценку с помощью исследования на трансдермальную проницаемость in vitro, используя кожу безволосых мышей.

После отбора участка кожи в области спины безволосой мыши (возраст от 6 до 9 недель) жиры с дермальной стороны тщательно удаляли. Кожу помещали в проточную ячейку, в которой вода при 37^oС циркулировала вокруг внешней периферии рецепторного слоя так, что дермальная сторона должна быть рецепторным слоем. Каждый из нанесенных на ленту препаратов для чрескожного введения, полученных в примерах 1-5, 7-15 и сравнительных примерах 1-5, наносили на сторону stratum corneum и подготовку образцов производили каждый час в течение 24 часов со скоростью 5 мл/ч, подавая физиологический раствор к рецепторному слою. Затем каждый час аккуратно измеряли скорости потока и определяли концентрации лекарственного средства с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Скорости проникновения для каждого часа подсчитывали в соответствии со следующей формулой и определяли скорости проникновения в стационарном состоянии. Результаты представлены в таблице 1.

Скорость трансдермального проникновения (мкг/см²/ч) = [Концентрация лекарственного средства (мкг/мл)•Скорость потока (мл/ч)/Площадь поверхности нанесения препарата (см²)]
Как ясно из таблицы 1, нанесенные на ленту препараты для чрескожного введения, полученные в примерах 1-5 и 7-15, имеют более высокие скорости трансдермального проникновения по сравнению с нанесенными на ленту препаратами для чрескожного введения, полученными в сравнительных примерах 1-5.

В частности доказано, что нанесенные на ленту препараты для чрескожного введения из примеров 1-5, 7, 11, 12, 14 и 15, в которых соотношения фентанилцитрата и ацетата натрия в препаратах составляют (3 - 5):(1,5 - 2,5), имеют очень высокие скорости трансдермального проникновения.

Среди них, как доказано, нанесенные на ленту препараты для чрескожного введения из примеров 1-5, 11 и 15, в которых отношения фентанилцитрата и ацетата натрия в препаратах составляют 2:1, имеют исключительно высокие скорости трансдермального проникновения.

Исследовательский пример 2
(Первичное исследование раздражителей кожи кролика)
По отношению к каждому из нанесенных на ленту препаратов для чрескожного введения, полученных в примерах 1-5, проводили оценку с помощью первичного исследования раздражителя in vivo, используя кожу кролика.

Каждый из нанесенных на ленту препаратов для чрескожного введения, полученных в примерах 1-5, наносили на кожу кролика. Решения принимались в соответствии с критерием раздражимости кожи, представленным в таблице 2, а также по отношению к эритеме и эдеме через 24 и 48 часов после нанесения. Сумма двух баллов учитывалась как балл раздражения в каждый момент времени. Кроме того, среднее значение баллов раздражения в каждый момент времени учитывали как величину PII. Дополнительно в качестве контрольных групп используют пластырную ленту согласно Pharmocopoeia Japonica и коммерчески доступный продукт из США (DURAGESIC). Результаты представлены в таблице 3.

Из результатов, представленных в таблице 3, очевидно, что нанесенные на ленту препараты для чрескожного введения из примеров 1-5, имеют очень низкие раздражающие свойства по отношению к коже по сравнению с традиционным продуктом (DURAGESIC) и имеют такие же раздражающие свойства по отношению к коже, как и пластырная лента по Pharmocopoeia Japonica, которая имеет низкие раздражающие свойства.

Промышленное применение
По настоящему изобретению фентанил или его соль может быть приготовлена в виде препарата для чрескожного введения, который является слабораздражающим и превосходным по своим свойствам трансдермальной проницаемости, которые не могут быть достигнуты известными ранее средствами.

Таким образом, фентанил или его соль могут быть доставлены в организм, и фармакологические действия фентанила или его соли могут быть эффективно и непрерывно использованы путем применения нанесенного на ленту препарата настоящего изобретения для чрескожного введения препарата, содержащего фентанил.

Таким образом, нанесенный на ленту препарат настоящего изобретения для чрескожного введения, содержащий фентанил, будет очень полезным средством против беспокоящих болей для пациентов, которые не могут легко принимать анестезирующий анальгетик перорально.

Описывается нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий соль фентанила - фентанилцитрат, чувствительный к давлению адгезив и ацетат натрия. Этот препарат обладает малой раздражающей способностью по отношению к коже и превосходной чрескожной проницаемостью и имеет высокую стабильность даже по прошествии времени. 6 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанилцитрат в количестве от 0,05 до 20 мас. %, чувствительный к давлению адгезив в количестве от 0,1 до 98 мас. %, ацетат натрия в количестве от 0,01 до 15 мас. %. 2. Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанилцитрат, по п. 1, где массовое отношение фентанилцитрата и ацетата натрия в препарате составляет (от 1 до 5): (от 0,5 до 2,5). 3. Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанилцитрат, по п. 2, где массовое отношение фентанилцитрата и ацетата натрия в препарате составляет (от 3 до 5): (от 1,5 до 2,5). 4. Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанилцитрат, по п. 2, где массовое отношение фентанилцитрата и ацетата натрия в препарате составляет 2: 1. 5. Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанилцитрат, по любому из пп. 1-4, который дополнительно включает вещество, повышающее клейкость. 6. Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанилцитрат, по любому из пп. 1-5, который дополнительно включает усилитель трансдермального поглощения. 7. Нанесенный на ленту препарат для чрескожного введения, содержащий фентанилцитрат, по любому из пп. 1-6, где чувствительный к давлению авгезив включает два компонента из полиизобутилена и стирол-изопрен-стирольного блок-сополимера.