ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛИДИНОНОВ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ 5-HT, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D413/14 A61K31/4525 A61K31/454 A61P25/00 C07D413/14 C07D263/00 C07D209/00 C07D295/00 

Изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹ обозначает Н, CN, Hal или ОА,
R², R³ каждый независимо друг от друга обозначает Н, CN, Hal или ОА,
R² и R³ вместе обозначают также метилендиоксигруппу,
А обозначает Н, CF₃ или алкил с 1-6 С-атомами и
Hal обозначает F, Cl, Вr, I,
а также к их солям.

5-[(2-оксобензимидазолин-1-ил)пиперидинометил] оксазолидин-2-оны, обладающие способностью воздействовать на центральную нервную систему, известны, например, из ЕР 0443197.

N-алкилированные индолалкильными остатками индолпиперидины описаны, например, в ЕР 0683166.

Производные 3-фенил-5- [(4-R-Х-пиперидино)алкил] оксазолидин-2-она, где R обозначает фенил, а Х обозначает -О-,-S-,-SO- или -SO₂-, обладающие способностью воздействовать на центральную нервную систему, известны, например, из ЕР 0635505.

Производные индолпиперидина с трициклическим остатком и способные воздействовать на центральную нервную систему описаны, например, в ЕР 0722942.

Производные 4-арил-1-(индан-, дигидробензофуран- или дигидробензотиофенметил) пиперидина, обладающие способностью воздействовать на серотонинергическую и дофаминергическую трансмиссию, равно как и обладающие ингибирующим действием в отношении обратного захвата 5-НТ (5-гидрокситриптамина) описаны, например, в международной заявке WO 95/33721.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить новые соединения с ценными свойствами, прежде всего такие соединения, которые можно было бы применять для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Как было установлено, соединения формулы I и их соли наряду с хорошей совместимостью обладают исключительно ценными фармакологическими свойствами, так как они способны оказывать воздействие на центральную нервную систему и прежде всего антагонистическое в отношении дофамина и ингибирующее в отношении обратного захвата 5-НТ действие, которое они проявляют как в отношении серотонинергической, так и дофаминергической трансмиссии. Они обладают, в частности, сродством к 5-НТ_1A- и/или 5-НТ_2A-рецепторам.

Соединения формулы I подавляют связывание третированных лигандов рецепторов серотонина с гиппокапмовыми рецепторами (Cossery и др., European Journ. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) и подавляют синаптический обратный захват серотонина (Sherman и др., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870). Прежде всего они связываются с 5-НТ_2A- и D₂-рецепторами. Кроме того, имеют место изменения в накоплении ДОФА в полосатом теле и в накоплении НТР в N-"линии" соединения тканей (шов) (Seyfried и др., European Journ. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Анатагонистическое действие в отношении 5-НТ_1A-рецептора подтверждается in vitro, например, подавлением вызываемого 8-OH-DPAT устранения (прекращения) электроиндуцированного сокращения подвздошной кишки у морских свинок (Fozard и Kibinger, Br. Journ. Pharmacol. 86 (1985) 601 Р). Подтверждением антагонистического действия в отношении 5-НТ_1A-рецептора ex vivo служит подавление снижаемого под действием 8-OH-DPAT накопления 5-НТР (Seyfried и др., European Journ. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Для подтверждения ингибирующего действия в отношении обратного захвата серотонина ех vivo используется метод синаптического подавления захвата (Wong и др. , Neuropsychophamacol. 8 (1993), 23-33) и антагонизм по отношению к п-хлорамфетамину (Fuller и др., Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119). В остальном фармакологическое тестирование может проводиться аналогично методам, описанным, в частности, в международной заявке WO 95/33721.

В соответствии с вышеизложенным соединения формулы I пригодны для применения как в ветеринарии, так и в медицине для борьбы с функциональными расстройствами центральной нервной системы. Они могут применяться для профилактики и лечения последствий инсульта (apoplexia cerebri), таких как апоплексический удар и мозговая ишемия, а также для лечения экстрапирамидально-моторных побочных действий нейролептических средств (транквилизаторов) и болезни Паркинсона. Но в первую очередь они могут использоваться в качестве активных веществ в таких лекарственных средствах, как анксиолитики, антидепрессанты, средства, предупреждающие психотические состояния, и/или для лечения невроза навязчивых состояний (обсессивно-компульсивное расстройство, ОКР), состояний страха, приступов паники, депрессий, психозов, шизофрении, состояний, связанных с бредовыми, навязчивыми идеями, болезни Альцгеймера, мигреней, анорексии, расстройств сна, замедленной дискинезии, расстройств в процессе обучения, возрастных нарушений памяти, нарушений в пищевом поведении, таких как булимия, злоупотреблений лекарствами (абузус) и/или половых расстройств.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут поэтому применяться в качестве активных веществ в лекарственных средствах, таких как анксиолитики, антидепрессанты, средства, предупреждающие психотические состояния и/или гипотензивные средства, а также для положительного воздействия на навязчивые состояния, нарушения пищевого поведения, такие как булимия, замедленная дискинезия, расстройства в процессе обучения и возрастные нарушения памяти. Кроме того, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других активных веществ, используемых в лекарственных средствах.

Объектом изобретения являются тем самым соединения формулы I и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются соединения формулы I, а также способ получения соединений формулы I, который отличается тем, что
а) соединение формулы II

где R¹ имеет значение, указанное в п. 1, a L обозначает С1, Br, I или свободную либо реакционноспособную функционально модифицированную ОН-группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R² и R³ имеют значение, указанное в п. 1, или
б) соединение формулы IV

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п. 1, подвергают взаимодействию с соединением формулы V

где L и L^, каждый независимо друг от друга обозначает С1, Вг, I или свободную либо реакционноспособную модифицированную ОН-группу, или
в) соединение формулы VI

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п. 1, гидрируют, и/или что основное соединение формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его солей.

Если не указано иное, выше и в последующем остатки R¹, R², R³ и L имеют значения, указанные при расшифровке формул I, II, III, IV и V.

Объектом настоящего изобретения являются также лекарственные средства формулы I и их физиологически приемлемые соли, обладающие антагонистическим в отношении 5-НТ_1A-, 5-НТ_2A-рецепторов и ингибирующим в отношении обратного захвата 5-НТ действием.

Объектом изобретения являются соединения формулы I согласно п. 1, а также их энантиомеры и их соли.

Касательно всех остатков, представленных в различных вариантах, как, например, А, справедливо следующее: они имеют значения независимо друг от друга.

Алкил имеет 1-10, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомов и представляет собой в соответствии с этим прежде всего, например, метил, а также этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- либо 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- либо 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- либо 3,3-диметилбутил, 1- либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- либо 1,2,2-триметилпропил, а также фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трихлорэтил или пентафторэтил.

А-О обозначает гидрокси или алкокси, прежде всего, например, метокси, этокси, пропокси или бутилокси.

Соединения формулы I, равно как и исходные вещества для их получения в остальном получают по известным методам, описанным в литературе (например, в таких основополагающих публикациях, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), а именно, при соблюдении условий, известных и пригодных для осуществления указанных реакций. При этом могут использоваться также известные, не поясняемые в данном описании более подробно варианты.

L в соединениях формулы II, соответственно L и L' в соединениях формулы V каждый независимо друг от друга обозначает С1, Br, I или свободную либо реакционноспособную этерифицированную ОН-группу. Если L обозначает реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, то последняя представляет собой предпочтительно трихлорметокси, алкокси, как, например, метокси, этокси, пропокси или бутокси, а также фенокси, алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 С-атомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, а также 2-нафталинсульфонилокси). L в соединениях формулы V предпочтительно обозначает С1, 1-имидазолил, этокси, трихлорметокси, фенокси или нитрофенокси.

Исходные вещества при необходимости могут быть также образованы in situ, что исключает необходимость их выделения из реакционной смеси и обеспечивает возможность их непосредственного последующего превращения в соединения формулы I. В то же время эту реакцию можно проводить и по стадийному механизму.

Соединения формулы I можно получать предпочтительно взаимодействием соединений формулы II с соединениями формулы III.

Исходные вещества формул II и III частично известны. Если же они не известны, они могут быть получены по известным методам. Так, например, первичные спирты формулы II можно получить восстановлением соответствующих карбоновых кислот либо их эфиров. Путем обработки тионилхлоридом, бромистым водородом, трибромидом фосфора или подобными галогеносоединениями получают соответствующие галогенангидриды формулы II.

3-(4-пиперидил) индолы формулы III могут быть получены, например, взаимодействием 4-пиперидонов с индолом либо с соответствующими замещенными R² и/или R³ производными и последующей обработкой кислотой и гидрированием.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют, как правило, в инертном растворителе в присутствии связывающего кислоту агента, предпочтительно гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного либо щелочноземельного металла или какой-либо другой щелочнометаллической или щелочноземельнометаллической соли слабой кислоты, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Целесообразным может оказаться также добавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин. Время реакции в зависимости от условий ее проведения составляет от нескольких минут до 14 дней, а температура реакции находится в интервале от приблизительно 0 до 150^oC, обычно от 20 до 130^oС.

В качестве инертных растворителей приемлемы среди прочих углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый либо моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или же смеси указанных растворителей.

Другая предпочтительная возможность получения соединений формулы I состоит в том, что соединения формулы IV подвергают взаимодействию с соединениями формулы V. При этом в качестве соединений формулы V можно использовать предпочтительно диалкилкарбонаты, такие как диметил-, дитрихлорметил- или диэтилкарбонат, эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как метиловый либо этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, N,N^,-карбонилдиимидазол или фосген.

Исходные вещества формул IV и V частично известны. Если же они не известны, то они могут быть получены по известным методам. Их взаимодействие осуществляют в растворителях и при температурах, указанных выше.

Соединения формулы VI можно также путем восстановления переводить в соединения формулы I. Предпочтительно в этих целях осуществлять каталитическое гидрирование с использованием, например, палладия на активированном угле и водорода.

Исходные вещества формулы VI частично известны. Если же они не известны, то они могут быть получены по известным методам. Восстановление проводят в растворителях и при температурах, указанных выше.

Можно далее соединение формулы I, где R¹ обозначает ОН, путем алкилирования превращать в эфирное соединение формулы I, в которой R¹ обозначает алкоксигруппу.

Основание формулы I может переводиться с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, и последующим упариванием. Для такой реакции пригодны прежде всего кислоты, способные образовывать физиологически приемлемые соли. Так, в частности, можно использовать такие неорганические кислоты, как серная кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота либо бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, аминосульфокислота, а также органические кислоты, прежде всего алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Касательно солей физиологически неприемлемых кислот, например, пикратов, следует отметить, что они могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы I благодаря структуре их молекул могут быть хиральными и в соответствии с этим могут быть представлены в двух энантиомерных формах, а именно, в рацемической либо в оптически активной формах. Поскольку фармацевтическая эффективность рацематов, соответственно стереоизомеров соединений по изобретению может быть различной, может оказаться целесообразным использовать энантиомеры. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные продукты с помощью известных специалисту в даной области техники химических или физических операций можно разделять на энантиомерные соединения либо непосредственно, без такого разделения использовать в процессе синтеза.

В случае рацемических аминов из смеси взаимодействием с оптически активным разделяющим агентом образуют диастереомеры. В качестве разделяющих агентов пригодны, например, оптически активные кислоты, такие как R-и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, пригодными являются далее N-защищенные аминокислоты (например, N-бензоилпролин или N-бензолсульфонилпролин) или различные оптически активные камфорные сульфокислоты. К предпочтительным следует отнести также хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы либо других производных углеводов или фиксированных на силикагеле хирально дериватизированных метакрилатных полимеров). В качестве элюентов в этих целях можно использовать водные либо спиртовые смеси растворителей, такие, например, как гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в соотношении 82:15:3.

Как указывалось выше, соли физиологически неприемлемых кислот, например, пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Еще одним объектом изобретения является применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, прежде всего нехимическим путем. При этом их можно использовать совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем либо вспомогательным веществом и при необходимости в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами для изготовления соответствующих дозированных форм.

Объектом изобретения являются далее фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей. Эти композиции могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В качестве носителей для этих композиций могут рассматриваться органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального), парентерального или местного введения и не реагирующие с новыми соединениями, например, вода, масла растительного происхождения, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелины. Для орального назначения служат прежде всего таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, микстуры или капли, для ректального применения - суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительно масляные либо водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или имплантаты, для местного применения пригодны мази, кремы или пудра. Новые соединения можно также подвергать лиофилизации и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать в своем составе вспомогательные вещества, такие как замасливатели, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные субстанции, красители, вкусовые добавки и/или одно либо несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Выше и в последующем все температуры указаны в градусах Цельсия. Под используемым в нижеследующих примерах понятием "обычная переработка" имеется в виду следующее: при необходимости добавляют воду, в зависимости от структурных особенностей конечного продукта рН устанавливают при необходимости на значения от 2 до 10, экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают, очищают хроматографией на силикагеле, разделяя при этом также описанные ниже изомеры, и/или путем кристаллизации. Значения Rf представляют собой время удерживания на силикагеле; система растворителей: этилацетат/этанол в соотношении 9:1.

Масс-спектрометрия: EI (ионизация электронным ударом) М ⁺; FAB (бомбардировка ускоренными атомами) (М+Н)⁺.

Пример 1
Раствор 5-(метансульфонилоксиметил)-3-п-метоксифенилоксазолидин-2-она[полученного взаимодействием 2,3-эпоксипропанола с N-бензил-п-метоксианилином с образованием 1-(М-бензил-п-метоксианилино)пропан-2,3-диола, затем гидрогенолизом с получением 1-п-метоксианилинопропан-2,3-диола, после чего взаимодействием с диэтилкарбонатом с получением 5-гидроксиметил-3-п-метоксифенилоксазолидин-2-она и реакцией с CH₂SO₂Cl] в ацетонитриле смешивают с эквимолярными количествами 4-(3-индолил) пиперидина ("соединение А"), иодида калия и карбоната калия, в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником, а затем подвергают обычной переработке. Таким путем получают 3-(4-метоксифенил)-5-[4-(3-индолил)-1-пиперидинилметил]оксазолидин-2-он, t_пл 151-153^o.

Аналогичным путем взаимодействием соединения А
с (5S)-5-(метансульфонилоксиметил) -3-п-метоксифенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-метоксифенил)-5-[4-(3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 234-236^o, α20D

-56^° (с=1, метанол);
с (5S)-5-(метансульфонилоксиметил)-3 -п-хлорфенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-) -3- (4-хлорфенил) -5- [4- (3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, t_пл 188-189^o, α20D-28^° (с=1, ДМСО); гидрохлорид, t_пл 260-263^o;
с 5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают 3- (4-цианфенил) -5-[4-(3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
с 5-(метансульфонилоксиметил)-3-фенилоксазолидин-2-оном получают 3-фенил-5- [4- (3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
с 5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-фторфенилоксазолидин-2-оном получают 3-(4-фторфенил)-5- [4-(3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он.

Аналогичным путем взаимодействием 4-(5Н-1,3-диоксоло[4,5-f] индол-7-ил) пиперидина ("соединение Б")
с (5S)-5-(метансульфонилоксиметил)-3-п-метоксифенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-метоксифенил)-5-[4-(5Н-1,3-диоксоло[4,5-f]индол-7-ил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 232-234^o, α20D

-50,5^° (с=1, метанол);
с (5S)-5-(метансульфонилоксиметил) -3-п-хлорфенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-хлорфенил) -5-[4-(5Н-1,3-диоксоло[4,5-f] индол-7ил)- 1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он.

Аналогичным путем взаимодействием 4-(5-фтор-3-индолил)пиперидина ("соединение B")
с (5S) -5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-метоксифенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-мeтoкcифeнил)-5- [4-(5-фтор-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 233-234^o, α20D

-58,5^° (с=1, ДМСО);
с 5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают 3-(4-цианфенил)-5- [4-(5-фтор-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 290-292^o;
с (5S) -5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-циaнфeнил)-5- [4-(5-фтор-3 -индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 203-204^o, α20D-36,5^° (с=1, ДМСО);
с (5R)-5-(метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают (5R)-(+)-3- (4-цианфенил) -5-[4-(5-фтор-3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 286-287^o, α20D+41,5^° (с=1, ДМСО).

Аналогичным путем взаимодействием 4-(5-циан-3-индолил)пиперидина ("соединение Г")
с 5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают 3-(4-цианфенил)-5-[4-(5-циан-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 290^o;
с (5S)-5-(метансульфонилоксиметил)-3-п-фторфенилоксазолидин- 2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-фтopфeнил)-5-[4-(5-циан-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 252-253^o;
с (5S) -5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-цианфенил)-5- [4-(5-циан-3-индолил)-1-пиперидинилметил]оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 270-271^o, α20D

-38,7^° (с=1, ДМСО);
с (5R) -5- (метансульфонилоксиметил) -3 -п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают (5R)-(+)-3- (4-цианфенил) -5- [4- (5-циан-3-индолил)-1-шшеридинилметил]оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 270-272^o, α20D+37,7^° (с=1, ДМСО);
с 5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-фторфенилоксазолидин-2-оном получают 3-(4-фторфенил)-5- [4-(5-циан-3-индолил)-1-пиперидинилметил]оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 264-268^o;
с 5- (метансульфонилоксиметил) -3-фенилоксазолидин-2-оном получают 3-фенил-5- [4- (5-циан-3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрат гидрохлорида, t_пл 183-185^o;
с (5R) -5- (метансульфонилоксиметил) -3 -п-фторфенилоксазолидин- 2-оном получают (5R)-(+) -3-(4-фторфенил) -5- [4- (5-циан-3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 184-188^o; α20D/+27,2^° (с=1, ДМСО).

Аналогичным путем взаимодействием 4-(6-фтор-3-индолил)пиперидина ("соединение Д")
с (5S) -5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают (5S)-(-)-3-(4-цианфенил) -5- [4- (6-фтор-3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 287-288^o; α20D

-38,4^° (с=1, ДМСО);
с 5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-фторфенилоксазолидин-2-оном получают 3- (4-фторфенил) -5- [4- (6-фтор-3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 257-259^o;
с (5R) -5- (метансульфонилоксиметил) -3-п-цианфенилоксазолидин-2-оном получают (5R)-(+)-3- (4-цианфенил) -5- [4- (6-фтор-3-индолил) -1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 288-290^o, α20D+38,8^° (с=1, ДМСО);
с 5-(метансульфонилоксиметил)-3-фенилоксазолидин-2-оном получают 3-фенил-5- [4- (6-фтор-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, гидрохлорид, t_пл 234-236^o.

Пример 2
Раствор 1- [4 -(3-индолил) пиперидин-1 -ил] -3-(4-метоксианилино)пропан-2-ола в дихлорметане смешивают с эквимолярными количествами дитрихлорметилкарбоната и перемешивают в течение 5 ч. После обычной переработки получают 3-(4-метоксифенил)-5- [4-(3-индолил)-1- пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, t_пл 151-153^o.

Пример 3
Через раствор 5-[4-(3-индолил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-илметил]-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-она [полученного дегидратизацией 3-(4-метоксифенил) -5- [4-(3-индолил)-4-гидрокси-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-она, который в свою очередь получают реакцией 3-(4-метоксифенил)-5- [4-оксо-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-она с индолом] в метаноле в течение 1 ч в присутствии палладия (10%-ного на активированном угле) пропускают водород. После отделения катализатора и обычной переработки получают 3-(4-метоксифенил)-5- [4-(3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он, t_пл 151-153^o.

Ниже приведены примеры фармацевтических композиций и технология их приготовления в соответствующих дозированных формах.

Пример А: Склянки для инъекционных растворов
Раствор из 100 г активного вещества формулы I и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л дважды дистиллированной воды с помощью 2 н. соляной кислоты устанавливают на рН 6,5, стерильно фильтруют, заполняют склянки, лиофилизуют в стерильных условиях и стерильно укупоривают. В каждой склянке содержится 5 мг активного вещества.

Пример Б: Суппозитории
Смесь из 20 г активного вещества формулы I, 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, разливают в формы и дают застыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.

Пример В: Раствор
Приготавливают раствор из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄•2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄•12H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. Затем устанавливают на рН 6,8, доводят до объема 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в виде глазных капель.

Пример Г: Мазь
При соблюдении асептических условий приготавливают смесь из 500 мг активного вещества формулы I и 99,5 г вазелина.

Пример Д: Таблетки
Смесь из 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния таблетируют по обычной технологии, получая таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного вещества.

Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, которые затем по обычной технологии покрывают оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример Ж: Капсулы
Из 2 кг активного вещества формулы I по обычной технологии изготавливают капсулы с твердожелатиновым покрытием, каждая из которых содержит 20 мг активного вещества.

Пример 3: Ампулы
Раствор из 1 кг активного вещества формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды стерильно фильтруют, разливают в ампулы, в стерильных условиях лиофилизуют и стерильно укупоривают. В каждой ампуле содержится 10 мг активного вещества.

Данные фармакологических испытаний
Приведены данные значений IC₅₀ для ряда соединений настоящего изобретения с их показателями 5-НТ_1A ингибирования.

Фармакологические данные были получены по аналогии с Коссери с сотр., European J. Pharmacol., 140 (1987), 143-155, путем ингибирования связывания ³[Н] -8-OH-DPAT с гиппокампальными 5-НТ_1A рецепторами. Значения IC₅₀ приведены в nМ/литр.

Исследуемые соединения взяты из примера 1 (стр.12-15) и представлены в виде структурных формул (таблица).

Результаты испытаний четко показывают выраженное сродство соединений по настоящему изобретению к 5-HT_1A-рецепторам.

Изобретение относится к новым производным оксазолидинонов общей формулы I, где R' обозначает Н, CN, Hal или ОА; R², R³ каждый независимо друг от друга обозначает Н, CN, Hal, или R² и R³ вместе образуют метилендиоксигруппу; А обозначает алкил с 1-6 С-атомами; Hal обозначает F, Cl, Br, J; а также их энантиомеры и физиологически приемлемые соли. Способ получения соединения формулы I путем взаимодействия соединения формулы II, в котором L обозначает Cl, Br, J или свободную либо реакционно-способную функционально модифицируемую ОН-группу, с соединением формулы III. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим в отношении 5-НТ_2A-рецептора действием и ингибирующим действием по отношению к обратному захвату 5-НТ, соединение формулы I и/или его физиологически приемлемую соль и носитель. Соединения формулы I проявляют антагонистическое в отношении 5-НТ_2A-рецептора действие и ингибирующее действие по отношению к обратному захвату 5-НТ и могут применяться для получения лекарственных средств. Технический результат: получение новых соединений. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Производные оксазолидинона формулы I

где R¹ обозначает Н, CN, Hal или ОА,
R², R³ каждый независимо друг от друга обозначает Н, CN, Hal или
R² и R³ вместе образуют метилендиоксигруппу,
А обозначает алкил с 1-6 С-атомами и
Hal обозначает F, C1, Br, I, их энантиомеры, а также их физиологически приемлемые соли. 2. Энантиомеры соединений формулы I по п. 1. 3. Соединения формулы I по п. 1 или 2:
а) (5S)-(-)-3-(4-хлорфенил)-5-[4-(3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
б) 3-(4-цианфенил)-5-[4-(5-циан-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
в) (5S)-(-)-3-(4-цианфенил)-5-[4-(6-фтор-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
г) (5R)-(+)-3-(4-цианфенил)-5-[4-(5-фтор-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
д) (5R)-(+)-3-(4-цианфенил)-5-[4-(6-фтор-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
е) 3-фенил-5-[4-(5-циан-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
ж) 3-фенил-5-[4-(6-фтор-3-индолил)-1-пиперидинилметил] оксазолидин-2-он;
а также их физиологически приемлемые соли. 4. Соединения формулы I по п. 1, обладающие антагонистическим действием в отношении допамина и ингибирующим действием в отношении обратного захвата 5-НТ. 5. Способ получения производных оксазолидинона формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R¹ имеет значение, указанное в п. 1;
L обозначает Сl, Br, I или свободную либо реакционноспособную функционально модифицированную ОН-группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R² и R³ имеют значение, указанное в п. 1, и/или полученное в виде основания соединение формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его солей. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим в отношении обратного захвата 5-НТ действием, в частности антагонистическим в отношении 5-НТ_2A-рецептеров действием, содержащая производное оксазолидин-2-она, отличающаяся тем, что в качестве производного оксазолидин-2-она содержит соединение формулы I по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей. 7. Лекарственные средства формулы I по п. 1 и их физиологически приемлемые соли в качестве антагонистов 5-НТ_1A, 5-НТ_2A-рецептора, обладающих ингибирующим действием по отношению к обратному захвату 5-НТ.