СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КУПИРОВАНИЯ ТОШНОТЫ И РВОТЫ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/194 A61P1/08 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для профилактики и купирования тошноты и рвоты, вызванных, например, химио- и лучевой терапией, применяемой при лечении онкологических больных.

Известны и представлены на российском рынке зарубежные противотошнотные и противорвотные средства: церукал, зофран, эмесет, навобан [Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль. М., Астра-Фарм-Сервис. 1998 г., с. Б 234, Б 245, Е 165, Б 437; 1999 г., с. Б 423], а также отечественный препарат латран - аналог швейцарского зофрана [Видаль, 1998 г., с.357; Материалы I съезда онкологов, I часть. 3-6 декабря 1996 г., Москва, с.200]. Наиболее эффективными из них являются препарат швейцарского производства - навобан и единственный отечественный препарат - латран.

При профилактике тошноты и рвоты все эти препараты недостаточно или не всегда эффективны. Кроме того, все противотошнотные и противорвотные препараты имеют высокую стоимость: 1 капсула навобана стоит 19 долларов, 1 ампула - 18,4 доллара, 1 таблетка латрана - 4,5 доллара, 1 ампула - 12 долларов.

Известны соли янтарной кислоты (сукцинаты): сукцинат кальция, калий янтарнокислый кислый, нашедшие применение в качестве пищевых добавок ("Здоровье", АиФ 47 (224, ноябрь 1998 г.) и сукцинат аммония, рекомендованный как заменитель поваренной соли [Пат. ГДР, 19223, 24.06.60 г.].

Сведений в литературе по противотошнотному и противорвотному действию сукцинатов кальция, аммония и калия янтарнокислого кислого не обнаружено.

Задачей изобретения является разработка высокоэффективного нетоксичного, доступного средства для профилактики и купирования тошноты и рвоты, не обладающего побочными эффектами.

Поставленная задача решается применением солей янтарной кислоты формулы ХООС-СН₂СН₂-СООY, где Х= Y= Са, NH₄ или Х=К, Y=Н, в качестве средства для профилактики и купирования тошноты и рвоты.

Все используемые соединения - соли янтарной кислоты, которая является неотъемлемым компонентом всех видов живых организмов, естественным метаболитом, участвующим в окислительных процессах всех видов тканей на клеточном уровне. Эта кислота активно используется организмом человека для синтеза биологически активных соединений, ей также принадлежит важная роль в обеспечении гомеостаза.

Заявляемые средства представляют собой белый порошок без запаха, кисловатый на вкус.

Все заявляемые соли янтарной кислоты получают известными способами. Сукцинат кальция и калий янтарнокислый кислый [Libbigs Annalen der Chemie. 1844, B.49, s. 154-212] получают взаимодействием янтарной кислоты с углекислыми солями кальция и калия. Сукцинат аммония получают пропусканием сухого аммиака в эфирный или спиртовый раствор янтарной кислоты [Am. Chem. Journal, v.49, 296].

Химизм процесса получения сукцината кальция и калия янтарнокислого кислого основан на реакции замещения угольной кислоты в карбонатах кальция и калия янтарной кислотой.

Оптимальная суточная доза сукцинатов кальция, аммония и калия янтарнокислого кислого для профилактики и подавления вызываемой лучевой и химиотерапией тошноты и рвоты составляет 200-300 мг в сутки. Увеличение дозы не приводит к увеличению эффективности. При меньших дозах наблюдается терапевтически заметное снижение ответа больного на средство. Средство назначают перорально по 100 мг в небольшом количестве воды 2-3 раза в день.

Для доказательства противотошнотных и противорвотных свойств заявляемых средств их добровольно принимали 40 пациентов (31 женщина и 9 мужчин), получавших химио- и лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований. Все пациенты с III и IV стадиями заболевания (из них 26 больных с диагнозом рак молочной железы, 2 - меланома кожи, 3 - лимфосаркома, 1 - лейомиосаркома забрюшинного пространства, 8 - лимфогранулематоз) получали моно- или полихимиотерапию, вызывавшую в контрольной группе рвоту у 72% и тошноту у 95-100% больных.

Для монохимиотерапии при меланоме кожи был использован дакарбазин. Полихимиотерапию проводили по стандартным схемам СОРР (циклофосфан, онковин, прокарбазин, преднизолон) при генерализованной лимфосаркоме, CMF (циклофосфан, метатрексат, 5-фторурацил), CAV (циклофосфан, адриобластин, винкристин) CMFVP (CMF + винкристин, преднизолон) - при раке молочной железы. Впервые химиотерапия была применена у 9 (23%) больных, остальные больные ранее получали многократные курсы химио- и лучевой терапии.

В начале лечения у больных наблюдались тошнота и рвота. Больные жаловались на боли в животе, слабость, разбитость. Всем больным были назначены сукцинаты в дозе по 100 мг 2-3 раза в день. После 3-5 приемов у всех больных прекратилась рвота, полностью или частично купировалась тошнота. При более длительном применении сукцинатов (3-5 дней) у 38 (95%) больных отмечалось практически полное отсутствие тошноты. У всех больных заметно улучшалось самочувствие, появлялся стойкий аппетит, нормализовались сон, стул, уменьшилось чувство усталости. Больные отмечали прилив сил, подъем настроения и появление интереса к жизни.

Одиннадцать онкологических больных принимали сукцинаты за 7-15 дней до проведения курса химио- и лучевой терапии. Все больные легко перенесли лечение: не наблюдалось обычных в таких случаях проявлений слабости, головокружения, диспепсии, отсутствовали рвота и тошнота.

Приводим четыре клинических наблюдения:
Больной Г. , 76 лет, страдает высокодифференцированной лейомиосаркомой забрюшинного пространства. 20.01.96 г. проведена операция - удаление опухоли забрюшинного пространства. В послеоперационном периоде назначена полихимиотерапия по схеме: метатрексат 30 мг в/в, карминомицин 10 мг в/в, циклофосфан 400 мг в/в. После первого введения карминомицина и метатрексата больной стал предъявлять жалобы на тошноту, отсутствие аппетита, дважды была рвота. Назначен сукцинат кальция по 100 мг 3 раза в день до еды. После первого приема препарата рвота прекратилась. На третий день купировалась тошнота, полностью исчезли явления дисфагии и дискомфорта. Больной отмечает значительное улучшение состояния, ощущение бодрости, нормализацию аппетита и сна. Больной продолжал принимать сукцинат кальция еще в течение 6 дней.

Больная С. , 25 лет, страдает лимфогранулематозом ПБ стадии. Назначена полихимиотерапия по схеме СОРР. Сразу после начала лечения больная предъявляла жалобы на слабость, разбитость, боли в животе, тошноту и рвоту. Назначен калий янтарнокислый кислый по 100 мг 3 раза в день. После 3-х приемов у больной полностью купировалась рвота, исчезли боли в животе. Через два дня прекратилась тошнота, исчезла разбитость. Больная принимала калий янтарнокислый кислый еще в течение 6 дней. После окончания приема боли в животе больше не возникали, рвоты не было, но осталось слабое подташнивание. Больная отмечает ощущение бодрости, улучшение настроения и появление интереса к жизни.

Больная З., 45 лет, с диагнозом рак левой молочной железы T₃N₁M₀. В 1993 году больной проведена гемимастэктомия. Далее проводилось 5 курсов химиотерапии по схеме CMF. На фоне лечения появились метастазы в лимфоузлах шеи, по поводу которых получала лучевую терапию. Затем проведено 2 курса химиотерапии по схеме CAV и овариоэктомия. В 1999 году больная поступила с канцероматозом легких и метастазами в костях таза, крестца и ребер справа. Проводилась химиотерапия по схеме CM F VP. Больная перед химиотерапией испытывала панический страх, так как предыдущие курсы химиотерапии сопровождались неукротимой рвотой, которая возникала через час после введения препаратов и приводила к обезвоживанию организма, что требовало дополнительных мер. Поэтому сукцинат аммония назначался больной всегда перед введением химиотерапевтических препаратов по 100 мг 3 раза в день. За весь курс рвота возникала только дважды в самом начале химиотерапии. Через 3 дня у больной прекратились рвота и тошнота, отмечалась нормализация сна, было ощущение силы и бодрости.

Больная Г. , 46 лет. 5 июля 1999 года установлен диагноз - рак молочной железы. Больная сразу начала принимать сукцинат кальция. 15 июля больной была сделана операция. Операцию и последующие химио- и лучевую терапию перенесла легко. Во время операции и лечения у больной не ухудшились показатели крови, не было послеоперационных проявлений слабости, отеков, головокружения, диспептических изменений, гиперемии. Отсутствовала тошнота. Больная чувствует себя хорошо.

При использовании сукцинатов кальция, аммония и калия янтарнокислого кислого для лечения наблюдался и дополнительный стойкий лечебный эффект - положительное влияние на течение аллергических заболеваний (бронхиальная астма, заболевания кожи), в том числе, сопутствующих заболеваний аллергического характера у онкобольных.

Сукцинаты кальция и аммония и калий янтарнокислый кислый были назначены 7 больным бронхиальной астмой (5 из них - онкобольные) и 5 больным с аллергическими заболеваниями кожи (в том числе, двум онкобольным). Все пациенты принимали заявляемое средство по 100 мг 2-3 раза в день. Через 5-7 дней приема препарата у всех больных бронхиальной астмой сократились частота и интенсивность приступов от 2-6 раз в день до 2-3 раз в неделю.

При длительном приеме сукцинатов (30-45 дней) у 5 больных число приступов сократилось до 2-3 раз в месяц; у двух больных (один - онкобольной) приступы полностью купировались. У всех больных снизилась поддерживающая доза преднизолона, появилась толерантность к физическим нагрузкам.

Применение сукцинатов при аллергических заболеваниях кожи приводило к быстрому (у двух больных - через 7-10 дней, у трех - через 25-30 дней) очищению гнойных ран, заживлению длительно (в течение нескольких лет) существующих активных эпителизаций и грануляций пораженной кожи после лучевой терапии.

Приводим 4 клинических наблюдения.

Больная К. , 38 лет, страдающая в течение 4-х лет бронхиальной астмой. Установлен диагноз: рак обеих молочных желез. За день было до 4-5 приступов бронхиальной астмы. С 27 мая 1999 года принимает сукцинат кальция как противотошнотное средство при химиотерапии. Через 5 дней приступы удушья сократились до 1-2 в день, а еще через 3 дня до 1-2 раз в неделю. Через месяц приступы бронхиальной астмы прекратились. Больная продолжает принимать сукцинат кальция по 100 мг по 2-3 раза в неделю.

Больная Л., 66 лет. С 1974 года страдает бронхитом с астматическим компонентом с типичной клиникой заболевания. Неоднократно проходила курсы лечения преднизолоном, наблюдалось непрерывное увеличение веса. С 28 сентября 1994 года начала принимать калий янтарнокислый кислый. Через месяц полностью прошел кашель, исчезли хрипы и мокрота, восстановился сон, на 8-10 кг снизился вес, уменьшилась одышка, больная без остановок стала подниматься по лестнице.

Больной Р. , 65 лет. В 1954 году проведена короткофокусная рентгенотерапия по поводу пигментного невуса заушной области. Лечение осложнилось лучевой язвой с постоянным выделением гнойного секрета. 8 июня 1999 года начал принимать сукцинат аммония. Наблюдалось постепенное заживление гнойной раны. Впервые за много лет прекратились гнойные выделения, пропал отек. Через 45 дней кожа приобрела нормальный цвет.

Больной П., 68 лет. Лимфогранулематоз с 1990 года. После лучевой терапии по радикальной программе в 1991 году наблюдалась стойкая ремиссия. В июне 1995 года появились высыпания красного цвета с инфильтрацией подкожной клетчатки. Антиаллергическая терапия (преднизолон, супрастин, тавегил) не дала эффекта. С октября 1995 года начал принимать сукцинат кальция. Через 3 недели очаги гиперемии практически исчезли, остались коричневатые пятна без подлежащей инфильтрации. Больной отмечает улучшение общего состояния, ощущение бодрости.

Проведенные наблюдения показали, что сукцинаты кальция, аммония и калий янтарнокислый кислый даже в условиях одновременного применения нескольких цитостатиков, обладающих по отдельности тяжелыми побочными эффектами, в подавляющем большинстве случаев в короткие сроки купируют тошноту и рвоту, позволяют проводить химио- и лучевую терапию в полном объеме с уменьшением сроков выраженного синдрома интоксикации и улучшения качества жизни больных со злокачественными опухолями, а также позволяют значительно снизить продолжительность и выраженность сопутствующих аллергических заболеваний кожи и дыхательной системы, сократить сроки пребывания больного в стационаре и уменьшить затраты на лечение.

Предлагаемые средства нетоксичны даже в дозах, превышающих терапевтические. Их можно использовать длительно без передозировки. Кроме того, применение сукцинатов позволяет исключить введение препаратов в виде инъекций, приводит к быстрому лечебному эффекту. Они лишены побочного действия, вследствие этого безопасны и не требуют постоянного и тщательного контроля.

Способ получения сукцинатов основан на использовании дешевых источников сырья, что обеспечивает доступность и невысокую стоимость заявляемого средства - стоимость суточной дозы около 2 рублей.

Преимущество сукцинатов выражается также в возможности профилактического применения по тому же назначению.

Изобретение относится к медицине. Предложено использовать соли янтарной кислоты формулы ХООС-СН₂-СН₂-СООY, где Х=Y=Са, NH₄ или Х=К, Y=Н в качестве средства для профилактики и купирования тошноты и рвоты. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения.

Применение солей янтарной кислоты формулы ХООС-СН₂-СН₂-СООY, где Х=Y=Са, NH₄ или Х=К, Y=Н в качестве средства для профилактики и купирования тошноты и рвоты.