СПОСОБ МИКРОИНКАПСУЛИРОВАНИЯ КЛОМАЗОНА И ВТОРОГО АГРОТЕХНИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И ПОЛУЧАЕМАЯ АГРОТЕХНИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК A01N25/28 

По этой заявке испрашивается конвенционный приоритет на основании предварительной заявки США 60/096973, поданной 18 августа 1998 г.

Данная заявка относится к области препаратов с активным ингредиентом для использования в фармации и сельском хозяйстве.

Микроинкапсулированные препараты были разработаны для решения вопросов, связанных с регулируемым высвобождением, летучестью или токсичностью некоторых активных ингредиентов, в качестве средств, обеспечивающих использование таких ингредиентов. Препараты этого типа, которые были описаны в отношении гербицида кломазона (см. US 5597780), например, являются хрупкими, когда находятся в концентрированной форме. Хрупкость микрокапсул служит препятствием в получении концентрированных композиций, содержащих второй компонент, так как процесс изготовления композиций создает тенденцию к высвобождению первоначально микроинкапсулированного активного ингредиента. В данном изобретении описаны способы и материалы для изготовления таких двухкомпонентных концентратов. К тому же, до настоящего времени не были описаны микрокапсулы, имеющие два активных ингредиента или более. Данное изобретение представляет способы и материалы для изготовления таких двухкомпонентных микрокапсул.

Данное изобретение обеспечивает способ инкапсулирования кломазона и второго биологического средства, включающий:
- смешивание (i) водной фазы, (ii) эмульгатора и (iii) не смешиваемой с водой фазы, содержащей кломазон, второе биологическое средство и, по меньшей мере, одно первое полифункциональное соединение;
- формирование дисперсии несмешивающихся с водой капелек в водной фазе и
- добавление, по меньшей мере, одного второго полифункционального соединения к дисперсии и взаимодействие второго(ых) полифункционального(ых) соединения(ий) с первым(и) полифункциональным(и) соединением(ями) с образованием полимерной оболочки вокруг не смешиваемых с водой капелек.

Первое или второе полифункциональные соединения являются "полифункциональными" в том смысле, что каждое обладает способностью взаимодействовать с образованием ковалентной связи с двумя или более соединениями того же типа, что и другое полифункциональное соединение. Например, первое полифункциональное соединение может быть полифункциональным изоцианатом, тогда как второе полифункциональное соединение может быть амином.

Также обеспечивается агротехническая композиция, включающая капсулы, содержащие, совместно, кломазон и второе биологическое средство.

Данное изобретение, кроме того, представляет способ получения агротехнической композиции, содержащей инкапсулированный кломазон и второе биологическое средство, причем этот способ включает:
(a) получение суспензии кломазоновых капсул, содержащей растворы, разбавители или носители;
(b) получение композиции суспендированных частиц второго биологического средства;
(c) корректировку содержания растворов, разбавителей или носителей в суспензии частиц таким образом, что осмолярность суспензии частиц была достаточно сходна с осмолярностью суспензии капсул, так что капсулы не разрываются, когда суспензии стадий (а) и (b) смешивают; и
(d) смешивание суспензий со стадий (а) и (b).

В одном из вариантов воплощения способ дополнительно включает:
(е) измельчение композиции суспендированных частиц, по меньшей мере, до тех пор, пока частицы не станут размером не более примерно 100 мкм, в некоторых случаях такого малого размера, как 1 мкм.

Соответственно, также обеспечивается агротехническая композиция, содержащая водную суспензию (а) капсул кломазона и (b) частиц, которые отличны от кломазоновых капсул, включающих второе биологическое средство.

Следующие термины должны иметь, для целей этой заявки, соответствующие значения, представленные ниже.

- Термин Агротехническое средство должен означать биологически активное вещество, используемое в сельском хозяйстве, такое как гербицид, инсектицид или фунгицид.

- Термин Биологически активное вещество должен означать вещество, такое как химическое, которое может действовать на клетку, вирус, орган или организм, включая, но не ограничиваясь ими, инсектициды, фунгициды и гербициды, причем это вещество вызывает изменение функционирования клетки, вируса, органа или организма.

- Частица (которая может быть жидкой), содержащая биологически активное вещество, является инкапсулированной, если она покрыта некоторым количеством полимера, или находится в смеси с некоторым количеством полимера, который замедляет высвобождение инкапсулированного вещества, снижает токсичность данного вещества для млекопитающих, стабилизирует форму вещества, подавляет кристаллизацию данного вещества, снижает летучесть данного вещества или создает другие преимущества покрытия химического вещества полимером или смешивания химического вещества с полимером.

- Термин Микрокапсула должна означать инкапсулированную частицу, которая имеет размер не более примерно 1000 мкм, предпочтительно, иметь размер не более примерно 20 мкм.

- Термин Пределы размера частиц для композиции должен означать, что, по меньшей мере, примерно 90% частиц в композиции должны быть размером в указанном интервале, где размер измеряется по рассеиванию света с использованием такого прибора, как Laser Scattering Particle Size Distribution Analyser (анализатор распределения частиц по размеру по рассеиванию лазерного излучения), Horiba Instrument Corp., Irvine, CA.

- Наречие "примерно" в отношении рН используется здесь для того, чтобы показать колебание в пределах, по меньшей мере, половины единицы рН, и предпочтительно показывает колебание в размере половины единицы рН. В других контекстах здесь, где используется наречие "примерно" для оценки нелогарифмической единицы, оно предназначено для того, чтобы показывать колебания в ±15%, еще более предпочтительно, колебания в ±10%.

Первый вариант воплощения данного изобретения включает совместное микроинкапсулирование кломазона и другого агротехнического средства, такого как гербицид (например, диметахлор). В одном из предпочтительных вариантов воплощения совместно микроинкапсулированные препараты данного изобретения изготавливают в соответствии со следующими стадиями:
смешивание (i) водной фазы, (ii) эмульгатора и (iii) несмешиваемой с водой фазы (называемой также "органической" фазой), содержащей кломазон, второе агротехническое средство и полифункциональный изоцианат;
формирование дисперсии не смешиваемых с водой капелек в водной фазе и добавление амина, предпочтительно, полифункционального амина, к дисперсии и взаимодействие амина с полифункциональным изоцианатом с образованием оболочки из полимочевины вокруг не смешиваемых с водой капелек.

Отметим, что хотя амин может быть "полифункциональным соединением", как описано выше, термин "полифункциональный амин" относится к соединениям с двумя или более аминными функциональными группами. В частном варианте осуществления данное изобретение может включать стадии (а) изготовления водной фазы, содержащей эмульгатор и противопенное вещество; (b) изготовления не смешиваемой с водой фазы, содержащей кломазон, второе агротехническое средство и полифункциональный изоцианат; (с) эмульгирования водной фазы с не смешиваемой с водой фазой с образованием дисперсии не смешиваемых с водой капелек в водной фазе; и (d) перемешивания дисперсии при добавлении к ней, либо в чистом виде, либо в виде водного раствора, амина или смеси аминов с образованием, таким образом, оболочки из полимочевины вокруг не смешиваемых с водой капелек. Когда микрокапсулы образованы, суспензия может быть структурирована, т. е. инкубирована в течение некоторого времени в условиях, поддерживающих полимеризацию, включая, например, умеренное нагревание. К микрокапсулам могут быть добавлены одна или несколько добавок, таких, как пропиленгликоль, ксантановая камедь, мочевина, бактерицидные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества, красители или ионные диспергирующие вещества (например, алкилнафталенсульфонат). Показатель рН препарата затем, при некоторых предпочтительных вариантах осуществления, доводится до нейтрального, например, рН от примерно 6,5 до примерно 7,5, например, для улучшения стабильности.

Комбинация кломазона/гербицида, предпочтительно, представляет собой соотношение кломазона к гербициду от примерно 1 к примерно 20(~1:~20) до от примерно 20 к примерно 1(~20:~1). Например, отношение кломазона к диметахлору может быть примерно 1 к примерно 12,5. Кроме того, сочетание кломазона/гербицида может составлять, например, от примерно 5 до примерно 40, предпочтительно, примерно 31,0, весовых процентов от препарата в целом.

Совместно микроинкапсулированные препараты могут содержать, например, один или несколько следующих дополнительных компонентов в следующих количествах (в весовых процентах) от веса препарата в целом: 1) эмульгатор - до примерно 1,5, предпочтительно примерно 1 вес.%; 2) противопенное вещество - до примерно 0,5, предпочтительно примерно 0,25 вес.%; 3) полифункциональный изоцианат - от примерно 2 до примерно 5, предпочтительно примерно 4 вес.%; 4) полифункциональный амин - от примерно 1,5 до примерно 4, предпочтительно примерно 2,4 вес.%; 5) воды - от примерно 40 до примерно 60, предпочтительно примерно 45 (как, например, 45,1) вес.%.

Пример 1 иллюстрирует процесс получения совместно микроинкапсулированных препаратов данного изобретения.

Предпочтительно, капсулы, образованные пленкой полимочевины, составляют от примерно 1 мкм до примерно 100 мкм, более предпочтительно, от примерно 1 мкм до примерно 20 мкм.

Предпочтительно, полифункциональный изоцианат способствует распределению не смешиваемой с водой фазы по водной фазе. Хотя полифункциональный изоцианат, предпочтительно, благоприятствует распределению не смешиваемой с водой фазы, предпочтительно, такое распределение является не таким сильным, как распределение посредством кломазона. Подходящие полифункциональные изоцианаты включают, например, полиметиленполифенилизоцианат (ПМПФИ), 4, 4'-дифенилметандиизоцианат, 2, 4'-дифенилметанизоцианат, гексаметилендиизоцианат и метандиизоцианат. Предпочтительно, полифункциональный изоцианат является дифункциональным изоцианатом, таким как бис-соединение. Подходящие амины включают, например, гексаметилендиамин (ГМДА), триэтиламин, диметиламин, диэтилентриамин и триэтилентетрамин. Предпочтительно, полифункциональный амин является гексаметилендиамином.

Гербициды, подходящие для использования в качестве второго агротехнического средства, включают, например, диметахлор (2-хлор-N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-метоксиэтил)-ацетамид), пендиметалин (N-(1-этилпропил)-3,4-диметил-2,6-динитробензамин) и трифлуралин (2,6-динитро-N, N-дипропил-4-(трифторметил)бензоламин.

Предпочтительно, процесс структуризации включает нагревание от примерно 15^oС до примерно 60^oС, более предпочтительно, от примерно 25^oС до примерно 50^oС, в течение от примерно 30 мин до примерно 10 ч, предпочтительно, от примерно 1 ч до примерно 2 ч.

Второй вариант осуществления данного изобретения по схеме "предварительной смеси" включает получение предварительной смеси, содержащей комбинацию суспензии кломазоновых капсул (КС), которая может быть коммерчески доступной КС, и суспензии частиц другого агротехнического средства, такого как не имеющие ограничений гербициды - сульфентразон (N-[2,4-дихлор-5-[4-(дифторметил)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил] фенил] метансульфонамид), пропанил (N-(3,4-дихлорфенил)-пропанамид), карфентразон-этил (этиловый эфир 2-дихлор-5-[4-(дифторметил)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-ил] -4-фторбензолпропановой кислоты) или метрибузин(4-амино-6-(1,1-диметилэтил)-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он). Обычно микроинкапсулированный препарат не сохранял бы целостность при объединении с суспензией частиц, однако, как описано здесь, оба препарата сохраняют свою целостность после того, как их соединили. В одном из предпочтительных вариантов воплощения препарат в виде предварительной смеси изготавливается в соответствии со следующими стадиями:
(a) получение суспензии кломазоновых капсул, содержащей растворы, разбавители и носители;
(b) получение композиции из суспендированных частиц (которые могут быть инкапсулированными) второго агротехнического средства;
(c) корректировка содержания растворов, разбавителей или носителей в суспензии частиц таким образом, что осмолярность суспензии частиц была достаточно сходна с осмолярностью суспензии капсул, так что капсулы не разрушаются, когда суспензии стадий (а) и (b) смешивают; и
(d) смешивание суспензий стадий (а) и (b).

Предпочтительно, частицы включают гербицид, причем гербицид, предпочтительно, является отличным от кломазона. Предпочтительно частицы имеют размер не более примерно 100 мкм, более предпочтительно не более 10 мкм, поскольку придание такого размера предотвращает повреждение кломазоновых капсул. В некоторых вариантах воплощений данный способ будет включать размол, измельчение, растирание или подобный им процесс (здесь далее "измельчение") суспендированных частиц, по меньшей мере, до соответствия требуемым размерам.

Количество кломазона и гербицида, присутствующих в предварительной смеси, зависит от типа используемого гербицида. В общем, диапазон может составлять от примерно 0,1 до примерно 80 гербицида к кломазону, или наоборот, в зависимости от гербицида. Например, когда используется сульфентразон, отношение кломазона к сульфентразону, предпочтительно, может быть два к одному; однако, когда используется диметахлор, отношение диметахлора к кломазону, предпочтительно, может быть 12,5 к одному.

Пример 2 иллюстрирует процесс получения препаратов предварительной смеси данного изобретения.

Получение суспензии частиц может, например, включать следующее: а) объединение технического материала, сополимерного поверхностно-активного вещества, такого как лигносульфонат кальция, ионного диспергирующего вещества (например, алкилнафталенсульфоната), противопенного вещества и воды; b) перемешивание смеси в течение от 5 мин до 2 ч; с) измельчение смеси, с перерывами, до тех пор, пока размер частиц смеси не станет ниже 10 мкм; и затем d) добавление дополнительных подходящих материалов, таких как ксантановая камедь, пропиленгликоль и соли кальция или натрия, которые содержатся в препарате кломазона CS, чтобы сделать два препарата как можно более сходными с тем, чтобы не возникало проблем при объединении двух препаратов. Суспензия частиц может содержать один или несколько вышеупомянутых компонентов в следующих количествах от веса суспензии частиц в целом: 1) биологически активное(ые) вещество(а), такое(ие) как агротехническое(ие) средство(а) - от примерно 2 до примерно 45, предпочтительно примерно 30-35 вес.%; 2) противопенное вещество - от примерно 0,1 до примерно 1, предпочтительно примерно 0,3 вес. %; 3) полимерное поверхностно-активное вещество - от примерно 0,1 до примерно 5, предпочтительно 4 вес.%; 4) диспергирующее вещество - от примерно 0,1 до примерно 5, предпочтительно примерно 0,5 вес.%; 5) вода - от примерно 30 до примерно 90, предпочтительно примерно 43 вес.%; 6) антифризы и/или загустители - от примерно 0,1 до примерно 9, предпочтительно от примерно 0,1 до 7,5, более предпочтительно 0,1 вес. %; 7) всего солей с ионами металлов (таких как соли кальция и/или натрия) - от примерно 1 до примерно 15, предпочтительно примерно 10 вес.%. Такие антифризы и/или загустители предпочтительно включают, без ограничения: 6а) пропиленгликоль - от примерно 2 до примерно 5, предпочтительно примерно 4,5 вес.%; 6b) ксантановую камедь - от примерно 2 до примерно 4, предпочтительно примерно 3 вес.%.

Данное изобретение, описанное выше, далее иллюстрируется следующими примерами, которые не предназначены для его ограничения каким-либо образом.

Пример 1. Этот пример представляет методику получения препарата суспензии (250 CS) капсул с 250 г/л кломазона и диметахлора в соответствии с данным изобретением.

Стандартную исходную смесь технического кломазона и диметахлора получали путем перемешивания 45 г технического кломазона и 913 г коммерчески доступного диметахлора. Раствор хранили для дальнейшего использования.

Водную фазу для совместного микроинкапсулирования получали смешиванием в четырехлитровом лабораторном стакане из нержавеющей стали 4 г лигносульфоната кальция (Norlig^® 11 DA, LignoTech USA, Rothschild, WI) и 1 г 100%-ного полидиметилсилоксанового противопенного средства (Dow Corning^® 1520, Dow Corning Corp. , Midland, MI) в 170 г дистиллированной воды. Всю суспензию затем переносили в однолитровый лабораторный стакан. Смесь перемешивали в течение одной минуты при высокой скорости, затем добавляли предварительно перемешанный раствор 160 г стандартной смеси кломазона/диметахлора и 16 г полиметиленполифенилизоцианата (ПМПФИ, Papi^®27, Dow Chemical Co., Midland, MI) и смесь эмульгировали в течение 5 мин. Затем смесь помещали в однолитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, и добавляли 9, 6 г 70%-ного водного раствора гексаметилендиамина (ГМДА) в 9,6 г воды в течение 30 с. После завершения добавления смесь нагревали до 60^oС и выдерживали в течение 1 ч. После этого срока смесь охлаждали до 25^oC и добавляли 14 г 2%-ного водного раствора ксантановой камеди (Kelzan^® S, Monsanto, St. Louis, МО). Затем препарат перемешивали в течение примерно 10 мин и затем хранили.

Пример 2. Этот пример представляет методику получения препарата предварительной смеси кломазона и сульфентразона в соответствии с настоящим изобретением.

Препарат концентрата суспензии (КС) сульфентразона получали путем перемешивания смеси 350 г технического сульфентразона, 40 г неионного полимерного поверхностно-активного вещества (Atlox^® 4913, ICI Americas Inc., Wilmington, DE, дочерняя от Imperial Chemical Industries Surfacants), 5 г алкилнафталенсульфонатного диспергирующего средства (Atlus^® 435, ICI Americas Inc.) и 3 г 100%-ного полидиметилсилоксанового противопенного средства (Dow Corning^® 1520) в 429,5 г воды в течение 4 ч. По завершении этого периода смесь, с перерывами, измельчали до тех пор, пока размер частиц не станет ниже 10 мкм. Когда размер частиц становился ниже 10 мкм, добавляли 45 г пропиленгликоля, 30 г 1%-ной водной ксантановой камеди (Kelzan^® S), 50 г хлорида кальция и 47,5 г нитрата натрия. Затем 772 г этого препарата переносили в четырехлитровый лабораторный стакан из нержавеющей стали. Препарат перемешивали в течение 1 мин, затем добавляли 1403 г суспензии кломазоновых капсул. Command^® 3 ME (FMC Corporation, Agricultural Products Group, Philadelphia, PA). По завершении добавления препарат затем перемешивали до однородности (примерно один час) и сохраняли.

Хотя это изобретение было описано с акцентом на предпочтительные варианты воплощения, для специалистов будет очевидно, что могут применяться изменения в предпочтительных аппаратах (схемах) и методах, и что подразумевается, что данное изобретение может быть осуществлено на практике иначе, а не так, как конкретно описано здесь. Соответственно, это изобретение включает все модификации, охватываемые сущностью и объемом данного изобретения, как определяется формулой изобретения.

Изобретение относится к сельскому хозяйству, а именно к микрокапсульным препаратам с активным ингредиентом. Водную фазу, эмульгатор смешивают с не смешиваемой с водой фазой, которая содержит кломазон, второе агротехническое средство и первое полифункциональное соединение. Формируют дисперсии не смешиваемых с водой капелек в водной фазе. Добавляют второе полифункциональное соединение к дисперсии и проводят реакцию второго полифункционального соединения с первым полифункциональным соединением для образования полимерной оболочки вокруг не смешиваемых с водой капель, где кломазон и второе агротехническое средство находятся внутри не смешиваемых с водой капель. Получают агротехническую композицию, которая включает микрокапсулы, содержащие вместе внутри капсул комбинацию кломазона и второго агротехнического средства. Изобретение позволяет получить двухкомпонентные микрокапсулы. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.

1. Способ микрокапсулирования кломазона и второго агротехнического средства, включающий смешивание (i) водной фазы, (ii) эмульгатора и (iii) не смешиваемой с водой фазы, содержащей кломазон, второе агротехническое средство и первое полифункциональное соединение; формирование дисперсии не смешиваемых с водой капелек в водной фазе и добавление второго полифункционального соединения к дисперсии, реакцию второго полифункционального соединения с первым полифункциональным соединением для образования полимерной оболочки вокруг не смешиваемых с водой капель, где и кломазон, и второе агротехническое средство находятся внутри не смешиваемых с водой капель. 2. Способ по п. 1, в котором первое полифункциональное соединение является полифункциональным изоцианатом. 3. Способ по п. 2, в котором второе полифункциональное соединение является амином. 4. Способ по п. 1, дополнительно включающий перемешивание дисперсии в течение стадий добавления и реакции. 5. Способ по п. 1, в котором второе агротехническое средство является гербицидом. 6. Агротехническая композиция, включающая микрокапсулы, содержащие вместе внутри капсул комбинацию кломазона и второго агротехнического средства. 7. Агротехническая композиция по п. 6, имеющая следующий состав: кломазон и второе агротехническое средство, вместе составляющие от примерно 20 до примерно 40 вес. %; полифункциональный изоцианат - от примерно 2 до примерно 5 вес. %; амин - от примерно 1,5 до примерно 4 вес. % и вода - от примерно 40 до примерно 60 вес. %. 8. Композиция по п. 6, дополнительно включающая эмульгатор в количестве до примерно 1,5 вес. % и противовспенивающее вещество в количестве до примерно 0,5 вес. %.