ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАСТИТОВ У ЖИВОТНЫХ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/00 A61K35/78 

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к ветеринарной фармации, в частности к способам получения ветеринарных препаратов для лечения мастита у животным.

Известно применение при мастите у коров ДМСО-90 путем нанесения на кожу вымени (см. журнал "Ветеринария", 1960, 5, с. 81).

Недостатком препарата является ограниченный диапазон лечебного действия (антибактериальное, обезболивающее), отмечаемое значительное местное раздражающее влияние, жидкая лекарственная форма не исключает его частичную потерю.

Известно применение при мастите коров и свиноматок путем аппликации на кожу в области молочной железы препарата левомексида - полужидкой 2%-ной мази левомецитина на гидрофильной основе (информационный листок ЭПЛ Латвийского НИИ животноводства и ветеринарии, 1977, брошюра, Экспериментально-производственная лаборатория Латвийского НИИ животноводства и ветеринарии, 1979, Рига, 30 с.).

Недостатком препарата является одностороннее (антибактериальное) действие, длительное выделение антибиотика с молоком.

Известно применение при мастите у коров путем накожным аппликаций препарата "Виватон", состоящего из настоя и экстракта сбора лекарственны" растений, стабилизированного нашатырным спиртом (ж-л "Ветеринария", 1991. 1).

Недостатком препарата является то, что для его изготовления используется нестандартизованное сырье, он оказывает одностороннее противовоспалительное и слабовыраженное антимикробное действие, обусловливает выраженное местнораздражающее влияние и тормозящее воздействие на фагоцитарную активность лейкоцитов молока, что затягивает выздоровление (до 10 дней) животных.

Также известно применение путем накожных аппликаций при мастите у коров фито-химиотерапевтического препарата комплексного лечебного действия - убереана (авторами взято за прототип: п. 2073508, кл. A 61 K 31/00, 1997 г.)
Недостатком препарата является его жидкая лекарственная форма, не исключающая его потерю при нанесении на кожу, недостаточное фунгицидное действие, отсутствие влияния на выведение из вымени секрета.

Техническим решением задачи изобретения является повышение эффективности лечения мастита животных, в частности коров, свиноматок и др., путем расширения диапазона и усиления терапевтического действия препарата (противовоспалительного, бактерицидного, фунгицидного, стимулирующего регенеративные процессы и локальный иммунитет, эвакуацию воспалительного экссудата из пораженного органа), а также исключения отрицательного побочного влияния, присущего другим противомаститным препаратам для внутрицистериального или накожного применения, в том числе содержащим антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны.

Поставленная задача достигается тем, что препарат для лечения маститов у животных, в частности у коров, свиней, собак, включающий антимикробное серебро содержащее вещество (вместо антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов), анестетик (тримекаин), углекислотный экстракт ромашки аптечной, димексид, дополнительно содержит салициловую кислоту, сок чистотела большого, новый иммуностимулятор (хемофарм), ланолин безводный, дистиллированную воду в следующем соотношении компонентов, мас.%:
Серебросодержащее вещество (колларгол) - 1,5-2,0
Салициловая кислота - 1,0-1,5
Тримекаин - 0,45-0,55
Хемофарм или - 0,4-0,5
Левомизол - 0,03-0,038
Углекислотный экстракт ромашки аптечной - 2,0-2,5
Сок чистотела большого - 1,5-2,0
Димексид - 29,0-33,0
Ланолин безводный - 46,9-47,0
Вода дистиллированная - Остальное
В качестве иммуностимулятора использован хемофарм-препарат, изготовленный в Австрии и содержащий 7,5% левамизола хлористоводородного. Согласно данным этикетки на флаконе с препаратом:
Chemopharma
500 ml Levamisol HC1 7,5 injectable
Aqueous Solution and Usum Veterinarum
1000 ml Solution contains:
Levamisol HC1 - 75 q
Sodium Metabisulphite - 1 g
Methylparaben - 0,9 g
Propylparaben - 0,1 g
Made in Austria
Producer: Mayrhofer Pharmaceutika GasmbH, Austria
Новизна заявленного технического решения обусловлена тем, что фитохимиотерапевтический препарат, включающий сочетание химиотерапевтических веществ и растительных вытяжек, не содержащий антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны, предназначенный для накожных аппликаций в зоне воспаленных долей молочной железы, исключающих дополнительное раздражение тканей вымени, не вызывающий токсическое и другие отрицательные побочные влияния, оказывает комплексное этиотропно-патогенетическое лечебное действие.

В частности ионы серебра, выделяемые вводящим в состав серебросодержащим (до 70%) веществом - колларголом, обеспечивают выраженный антимикробный эффект, причем его бактерицидное и особенно фунгицидное, а также противовирусное действие усиливается присутствием в препарате салициловой кислоты, что способствует предупреждению образования лекарственноустойчивых штаммов условно патогенной микрофлоры и дисбактериоза. Салициловая кислота, кроме этого, придает препарату антиаллергические свойства, стимулирует восстановление эпителиального покрова в пораженном органе. Включенные в состав препарата растительные вытяжки (ромашки аптечной и чистотела большого) благодаря содержанию комплекса биологически активных веществ оказывают противовоспалительное, антидистрофическое, стимулирующее эвакуацию из вымени продуктов воспаления и регенеративные процессы действие. Входящий в состав анестетик (тримекаин) обеспечивает антипарабиотическое влияние с нормализацией трофических процессов и восстановлением функции молочной железы, а иммуностимулятор (хемоформ или его составная часть - левамизол) активизирует защитные механизмы тканей вымени. Сочетанное использование димексида (диметилсульфоксида, ДМСО) и ланолина безводного в качестве основы препарата с их свойством проникать через кожу, клеточные мембраны в глубину тканей молочной железы, увлекая за собой растворенные в них основные активно действующие вещества, а также стабилизацией и усилением лечебного действия последним, позволило применять предлагаемый препарат для накожных аппликаций и тем самым избежать дополнительное раздражение тканей вымени, наблюдаемое при внутрицистериальном введении противомаститных препаратов. Кроме этого, димексид оказывает обезболивающее и антисептическое действие, а ланолин придает препарату форму мази, облегчая его применение без потерь. Несовместимость серебра и салициловой кислоты нивелируется за счет их растворения в разных растворителях комбинированной основы.

По данным научно-технической и патентной литературы не обнаружена аналогичная совокупность признаков, что позволяет судить об изобретательском уровне заявленного технического решения.

Что касается критерия "промышленная применимость", то все основные входящие в состав препарата компоненты, допущенные Госфармакопеей (ГФХ1) к использованию в медицинской и ветеринарной практике, практически не токсичны, чем обеспечивается безвредность, экологическая чистота предлагаемого препарата, указанные компоненты присутствуют в молоке в течение не более суток после завершения лечения, что указывает на возможность изготовления препарата промышленным способом.

Заявляемый препарат - это сложный фитохимиотерапевтический препарат, представляющий собой мазь болотного цвета со специфическим запасом, с температурой плавления 40-42^oС, pH 5,0. Срок хранения в темном прохладном месте не менее года. Препарат хорошо сочетается с другими методами и средствами терапии, оказывает комплексное лечебное действие: антимикробное, противовоспалительное, антипарабиотическое, стимулирующее эвакуацию воспалительного экссудата, регенеративные процессы и локальный иммунитет в зоне поражения молочной железы. В лечебных дозах не токсичен, не оказывает выраженное местное раздражающее влияние на ткани, к нему у микробов не образуется лекарственная устойчивость.

К факторам, обусловливающим получение препарата заданного свойства, относится процентное соотношение между компонентами, входящими в его состав, и последовательность выполнения операций приготовления препарата.

Основные компоненты препарата в нижеприведенных примерах взяты в следующих количествах: колларгол - 0,5-2,5 г, салициловая кислота - 0,5-2,5 г, тримекаин - 0,25-0,65 г, хемофарм (левамизол) - 0,2-0,6 (0,015-0,046) г, углекислотный экстракт ромашки аптечной - 1,0-3,0 г, сок чистотела большого - 1,0-3,0 мл в расчете на 100 г препарата.

С учетом литературных данных (И.Е.Ковалев. Левамизол как иммуномодулятор. Хим.-фарм. журн., 1960, 4, с. 115-121) и результатов наших дополнительных исследований вместо хемофарма можно использовать известный антгельминтик и иммуномодулятор левамизол в дозе 7,5% указанного количества хемофарма, что и отмечено в заявлении.

Пример 1. В горячей дистиллированной воде растворяют 0,5 г колларгола, добавляют тримекаин 0,25 г, хемофарм 0,2 мл (или левамизол 0,015 г), сок чистотела большого 3,0 мл, полученный раствор смешивают с 40,5 мл димексида. Отдельно в расплавленном ланолине безводном (48,0) г) растворяют 2,5 г салициловой кислоты и 1,0 г углекислотного экстракта ромашки аптечной. Затем водный и жировой растворы соединяют при тщательном постоянном перемешивании. Получают готовый продукт следующего состава, мас. %:
Колларгол - 0,5
Салициловая кислота - 2,5
Тримекаин - 0,25
Хемофарм (или левамизол) - 0,2 (0,015)
Углекислотный экстракт ромашки аптечной - 1,0
Сок чистотела большого - 3,0
Димексид - 40,5
Ланолин безводный - 48,0
Вода дистиллированная - Остальное
Пример 2. В горячей дистиллированной воде растворяют 1,0 г колларгола, добавляют тримекаин 0,35 г, хемофарм 0,3 мл (или левамизол 0,023 г), сок чистотела большого 2,5 мл, полученный раствор смешивают с 36,5 мл димексида. Отдельно в расплавленном ланолине безводном (47,5 г) растворяют 2,0 г салициловой кислоты и 1,5 г углекислотного экстракта ромашки аптечной. Затем водный и жировой растворы смешивают при постоянном тщательном перемешивании. Получают готовый продукт следующего состава, мас. %:
Колларгол - 1,0
Салициловая кислота - 2,0
Тримекаин - 0,35
Хемофарм (или левамизол) - 0,3 (0,023)
Углекислотный экстракт ромашки аптечной - 1,5
Сок чистотела большого - 2,5
Димексид - 36,5
Ланолин безводный - 47,5
Вода дистиллированная - Остальное
Пример 3. В горячей дистиллированной воде растворяют 1,5 г колларгола, добавляют тримекаин 0,45 г, хемофарм 0,4 мл (или левамизол 0,03 г), сок чистотела большого 2,0 мл, полученный раствор смешивают с 33,0 мл димексида. Отдельно в расплавленном ланолине безводном (47,05 г) растворяют 1,5 г салициловой кислоты и 2,0 г углекислотного экстракта ромашки аптечной. Затем водный и жировой растворы соединяют при постоянном тщательном перемешивании. Получают готовый продукт следующего состава, мас. %:
Колларгол - 1,5
Салициловая кислота - 1,5
Тримекаин - 0,45
Хемофарм (или левамизол) - 0,4 (0,03)
Углекислотный экстракт ромашки аптечной - 2,0
Сок чистотела большого - 2,0
Димексид - 33,0
Ланолин безводный - 47,05
Вода дистиллированная - Остальное
Пример 4. В горячей дистиллированной воде растворяют 2,0 г колларгола, добавляют тримекаин 0,55 г, хемофарм 0,5 мл (или левамизол 0,038 г), сок чистотела большого 1,5 мл, полученный раствор смешивают с 29,0 мл димексида. Отдельно в расплавленном ланолине безводном (46,9 г) растворяют 1,0 г салициловой кислоты и 2,5 г углекислотного экстракта ромашки аптечной. Затем водный и жировой растворы соединяют при постоянном тщательном перемешивании. Получают готовый продукт следующего состава, мас. %:
Колларгол - 2,0
Салициловая кислота - 1,0
Тримекаин - 0,55
Хемофарм (или левамизол) - 0,5 (0,038)
Углекислотный экстракт ромашки аптечной - 2,5
Сок чистотела большого - 1,5
Димекеид - 29,5
Ланолин безводный - 46,9
Вода дистиллированная - Остальное
Пример 5. В горячей дистиллированной воде растворяют 2,5 г колларгола, добавляют тримекаин 0,65 г, хемофарм 0,6 мл (или левамизол 0,046), сок чистотела большого 1,0 мл, полученный раствор смешивают с 25,0 мл димексида. Отдельно в ланолине безводном (46,5 г) растворяют 0,5 г салициловой кислоты и 3,0 г углекислотного экстракта ромашки аптечной. Затем водный и жировой растворы соединяют при постоянном тщательном перемешивании. Получают готовый продукт следующего состава, мас. %:
Колларгол - 2,5
Салициловая кислота - 0,5
Тримекаин - 0,65
Хемофарм (или левамизол) - 0,6 (0,046)
Углекислотный экстракт ромашки аптечной - 3,0
Сок чистотела большого - 1,0
Димекеид - 25,0
Ланолин безводный - 46,5
Вода дистиллированная - Остальное
Исходя из проведенных выше примеров оптимальными вариантами являются 3-й и 4-й с содержанием колларгола 1,5 и 2,0 мас. %, салициловой кислоты 1,5 и 1,0 мас. %, тримекаина 0,45 и 0,55 мас. %, хемофарма 0,4 и 0,5 мас. % (или левамизола 0,03 и 0,038 мас. %), углекислотного экстракта ромашки аптечной 2,0 и 2,5 мас. %, сока чистотела большого 2,0 и 1,5 мас. % при соотношении димексида и ланолина безводного 1:1,43 и 1:1,62. В этих вариантах проявляется наиболее выраженное антимикробное, противовоспалительное, антипарабиотическое, стимулирующее регенеративные процессы и локальный иммунитет действие препарата. При меньшей концентрации колларгола, но увеличении концентрации салициловой кислоты, несколько снижается антимикробный эффект, но проявляется кератолитическое влияние салициловой кислоты, что при остром мастите не желательно. Увеличение концентрации колларгола несмотря на уменьшение количества салициловой кислоты нецелесообразно в связи с удорожанием препарата. Более высокая концентрация иммуномодулятора чревата угнетением локального иммунитета, а более низкая его концентрация проявляет недостаточный стимулирующий эффект. Снижение или увеличение количества углекислотного экстракта ромашки аптечной (примеры 1, 2, 5) ведет к ослаблению противовоспалительного и стимулирующего регенеративные процессы действия, снижение дозы сока чистотела ведет к уменьшению стимуляции процесса эвакуации продуктов воспаления из молочной железы, а увеличение его дозы не желательно в связи с возможностью токсичного влияния. Отклонения в соотношении компонентов комбинированной основы могут вызвать неоднородность получаемой массы (отслоение воды).

Препарат применяется путем накожных аппликаций (30-50 г на каждую пораженную долю вымени коровы) с легким его втиранием при скрытом мастите один раз в сутки после вечернего доения, при клинически выраженных формах мастита 2 раза в сутки (после утреннего и вечернего доения). Применение препарата при клинически выраженном мастите можно сочетать с другими лечебными приемами.

По данным фармакотоксикологической оценки препарат обладает выраженной антимикробной (бактерицидной и фунгицидной) активностью, проявляет противовоспалительное, обезболивающее, антипарабиотическое действие, стимулирует регенеративные процессы в тканях и локальный иммунитет молочной железы, способствует выделению из последней секрета. При определении безвредности препарата установлено, что он проявляет кратковременное слабое местное раздражающее влияние, но не обладает аллергизирующим, гонадо- и эмбриотоксическим и мутагенным действием и может быть отнесен к веществам с весьма слабыми токсичными свойствами (ЛД₅₀ в 45-55 раз выше максимальной лечебной дозы).

Клиническая оценка лечебной эффективности предложенного препарата была дана прежде всего при лечении мастита у коров в трех хозяйствах Краснодарского края. Для научно-производственного опыта отобрали 214 коров со скрытым маститом (104+50+60) и 118 коров с клинически выраженными формами мастита (30+52+36), которых по принципу пар-аналогов разделили на 2 равные группы: опытную и контрольную. Коров опытной группы лечили путем накожным аппликаций на пораженные четверти вымени предложенного препарата, а коров контрольной группы - внутрициетериальным введением Мастисана-Е, сочетая эту процедуру при клинически выраженных формах мастита с короткой новокаиновой блокадой. Терапевтическая эффективность Мастисана-Е (контрольная группа): при скрытом мастите - 67-92%, в среднем 83% (из 107 коров изучено 88), курс лечения 4-8 суток, при клинически выраженном мастите - 67-77%, в среднем 73% (из 59 коров излечено 43), курс лечения 6-10 суток. Терапевтическая эффективность предложенного противомаститного препарата (опытная группа): при скрытом мастите - 98-100%, в среднем 99% (из 107 коров излечено 106), курс лечения - 2-4 суток, при клинически выраженном мастите - 90-95%, в среднем 93% (из 59 коров излечено 55), курс лечения - 3-5 суток, т.е. эффективность на 16-20% выше, чем в контроле (p<0,05).

В 2-х хозяйствах препаратом лечили 20 свиноматок с клинически выраженными формами мастита (36 пораженных пакетов), выздоровление в течение 3-5 суток наступило у 18 животных (90%), 20 свиноматок контрольной группы (34 пораженных пакетов) лечили путем инъекций в основание пораженных пакетов 0,5%-ного раствора новокаина с пенициллином и стрептомицином. Излечено в течение 6-9 суток 15 (75%) свиноматок.

В одной из ветклиник г. Краснодара препаратом лечили 15 собак с клинически выраженными формами мастита (22 пораженных пакета), излечены все собаки в течение 4 суток. 15 собак контрольной группы лечили так же, как и свиноматок соответствующей группы, излечены все собаки, но в течение 6-7 суток.

Ни в одном случае отрицательных побочных влияний препарата не отмечено. Спустя 24-48 ч после завершения курса лечения в молоке компоненты препарата не обнаруживаются.

Препарат содержит компоненты при следующем соотношении, мас.%: колларгол 1,5-2,0, салициловая кислота 1,0-1,5, тримекаин 0,45-0,55, хемофарм или левамизол 0,03-0,5, углекислотный экстракт ромашки аптечной 2,0-2,5, сок чистотела большого 1,5-2,0, димексид 29,0-33,0, ланолин безводный 46,9-47,65, вода дистиллированная - остальное. Препарат обеспечивает повышение эффективности лечения.

Препарат для лечения маститов у животных, в частности коров, свиней и собак, включающий колларгол, тримекаин, углекислотный экстракт ромашки аптечной, димексид, отличающийся тем, что дополнительно содержит салициловую кислоту, сок чистотела большого, хемофарм или левамизол, ланолин безводный, дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Колларгол - 1,5-2,0
Салициловая кислота - 1,0-1,5
Тримекаин - 0,45-0,55
Хемофарм или левамизол - 0,03-0,5
Углекислотный экстракт ромашки аптечной - 2,0-2,5
Сок чистотела большого - 1,5-2,0
Димексид - 29,0-33,0
Ланолин безводный - 46,9-47,65
Вода дистиллированная - Остальное