Изобретение относится к способу приготовления фармацевтической дозы для инъекций, к устройству для реализации предлагаемого способа, а также к веществу, получаемому согласно предлагаемому способу с использованием указанного устройства.
Известно, что вводимые в виде инъекции лекарственные формы являются немедленно действующими биологически и представляют собой одну из возможных форм пассивного по отношению к больному способа введения лекарственного средства, а в экстренном случае - это идеальный способ лечебного воздействия.
Другой существенной причиной разработки парентеральных способов введения лекарств является использование активных форм (АФ), когда лекарство быстро теряет свою биологическую активность или оно практически не усваивается при оральном приеме.
Среди таких АФ, требующих по различным причинам введения в виде инъекций, имеется много форм, которые нестабильны в водной среде, бурь то раствор, суспензия или взвесь.
Чтобы избежать гидролиза и целого ряда физико-химических проблем, связанных с процессами, проходящими в жидкой фазе (осаждение, агрегация, адсорбция, кристаллизация), часто используется лекарственная форма, в которой АФ сохраняется в твердой фазе в высушенном или лиофилизированном виде.
В этом случае необходимая для инъекции жидкая форма приготавливается непосредственно перед ее введением.
Такой процесс приготовления представляет собой растворение лекарственного препарата в твердой фазе в соответствующей жидкости или приготовление суспензии АФ.
Как правило, такая операция выполняется непосредственно в герметически закрытом флаконе, который содержит АФ в твердой фазе. Требуемая жидкость вводится в сосуд через пробку с помощью шприца с иглой.
Образованная жидкая форма набирается в шприц для выполнения инъекции.
Реализация этой тонкой операции требует определенного времени и связана с риском нарушения стерильности, поэтому специалисты в области медицинской техники работают над созданием устройств, способных упростить и обеспечить более надежное приготовление готовой лекарственной формы в требуемый момент при минимуме необходимого оборудования.
Известны патенты ЕР-А-0 664 136 Дейкио Сейко, ЕР-0 599 649 Фармация и публикация заявки РСТ WO-95 11051, где описан шприц с двумя отделениями или типа "by-pass" ("обвод"), когда в одном и том же шприце содержатся жидкая среда и твердая фаза и когда лекарство растворяется в шприце непосредственно перед инъекцией.
Кроме того, ряд изготовителей выпускает устройства, в которых флакон и шприц объединены и имеется возможность контролировать качество воспроизведения АФ (см. , например, патенты Франции DEBIOTECH 2705898, 2715311, 2717086).
Однако в этих новых устройствах не устранен целый ряд технических недостатков, присущих традиционным системам. К этим недостаткам относятся проблемы потери вещества в так называемых "мертвых объемах". В них не реализован автоматический режим и гидратация происходит не в статическом состоянии, а приходится применять ручной и динамический режим. Это означает, что в потоке жидкости лекарственной формы после растворения переносятся частицы твердой фазы и, в частности, АФ. В результате вводимая больному доза совсем необязательно обладает той же степенью гомогенности, которой характеризуется твердая фаза. Это особенно важно в случае суспензий.
То обстоятельство, что доза является нестационарной средой и должна вводиться вручную, может приводить, в зависимости от оператора, к значительному разбросу в результатах, т.е. различной скорости введения, способа, которым вводится жидкость, или контроля удаления воздуха. Кроме того, важна интенсивность увлечения микропузырьков воздуха в процессе растворения и суспендирования твердой фазы АФ.
Время, отводимое для растворения или для приготовления суспензии и перемешивания среды, определяет степень однородности дозы.
В случае приготовления суспензии низкая однородность или начало седиментации могут приводить к нарушениям величины вводимой при инъекции дозы.
Целью настоящего изобретения является разработка способа, лишенного этих недостатков.
Согласно изобретению, предлагается способ приготовления лекарственной формы для инъекции, отличающийся тем, что активную форму готовят в сухом виде в вакууме, приготавливают жидкость, вводят эту жидкость в объем с сухой фазой за счет всасывающего действия вакуума для получения требуемой дозы для инъекции.
Такой способ приготовления и сохранения в условиях вакуума согласно изобретению позволяет одновременно решить указанные выше проблемы ("мертвый" объем, размешивание вручную, возможность выполнения инъекции), а также задачи, связанные с качеством вводимой в организм жидкости (однородность, отсутствие растворенных газов).
Одной из характеристик предлагаемого способа является то, что сухая лекарственная форма в вакууме занимает тот же объем, что и конечная форма, полученная в результате растворения (гидратации) в автоматическом режиме в соответствующем, заранее заданном объеме жидкости.
Согласно одному из способов реализации, к твердой фазе добавляют слой носителя активной формы, такого же, что и носитель, используемый для получения дозы для инъекции, и этот слой играет роль жидкостного поршня, способного перемещать другие слои и служащего для уменьшения потерь активной формы в процессе инъекции.
Согласно другому способу реализации настоящего изобретения, сухую фазу помещают в шприц, соединенный с автоматическим устройством для гидратации. Для приготовления сухой фазы жидкость с активной формой замораживают, на поверхность замороженной жидкости добавляется определенное количество раствора носителя, этот раствор замораживается и все вещество лиофилизируется. В результате между поршнем шприца и твердой фазой с активной формой в вакууме формируют объем лиофилизированного вещества, состоящего только из носителя, который после автоматической гидратации и при перемещении поршня для опорожнения шприца в конце цикла инъекции занимает некоторый "мертвый" объем в торце шприца и около иглы.
Такой способ приготовления и сохранения обеспечивает автоматическую гидратацию в режиме: пользователю достаточно лишь привести устройство в действие, чтобы жидкость растворила твердую фазу и привела к воссозданию формы, которая существовала до сушки или лиофилизации. Приведение в действие устройства состоит в установлении контакта между жидкостью и твердой фазой, содержащейся в вакууме. После приведения устройства в действие временной режим приготовления выдерживается автоматически, то есть детали устройства двигаются сами по себе под действием жидкости, которая всасывается за счет наличия вакуума в объеме, где находится лекарство в твердой фазе.
Этот способ сохранения в вакууме не зависит от оператора, а гидратация немедленно приводит к воссозданию жидкой формы, существовавшей перед сушкой или лиофилизацией.
В процессе гидратации твердая фаза и активная форма остаются в статическом положении, то есть не переносятся жидкостью.
Полученная в результате форма сразу оказывается готовой к инъекции без какого-либо перемешивания, переноса или удаления воздуха перед инъекцией.
Такой способ приготовления или сохранения позволяет использовать ряд существующих устройств или их составных частей при условии, что они обеспечивают сохранение твердой фазы в вакууме вплоть до ее гидратации. Этот элемент или элементы устройства должны обеспечивать гидратацию без контакта с атмосферой.
Эта особенность приготовления и сохранения накладывает определенные ограничения на устройство или его элементы, что описано ниже.
Способы сохранения твердой фазы в устройстве и в вакуумной упаковке аналогичны известным способам, например, пробирки для забора крови, упаковка под пленкой из пластмассы и т.д. Такой способ сохранения твердой фазы и АФ в вакууме, помимо всего прочего, может заменить способ сохранения в инертной атмосфере (в атмосфере азота) и повысить стабильность дозы, в частности, за счет температурного режима (термоизоляция) и отсутствия нежелательных контактов (контактная изоляция).
Преимущества описанного выше способа и устройства, согласно изобретению (что будет изложено в дальнейшем) являются очень важными при приготовлении следующих форм:
при приготовлении легко растворимых твердых фаз. Преимущество определяется тем, что жидкая фаза готовится быстро, без образования пузырьков воздуха и растворения газов,
при приготовлении раствора плохо растворимых твердых фаз, обладающих пониженной растворимостью либо за счет вязкости, либо это связано с длительностью процесса. Растворение в вакууме позволяет избежать образования воздушной эмульсии, упрощает и ускоряет процесс растворения,
при образовании суспензий и, в частности, при образовании суспензий микросфер лекарственных форм пролонгированного действия (декапептил 3,75 B.1.) не возникает проблемы нарушения гомогенности и снижается риск выпадения в осадок и, как результат, закупорки при уменьшении времени, необходимого для восстановления формы.
Приготовление галеновых форм в вакууме и предварительная загрузка в устройство позволяет существенно снизить "мертвый" объем и, следовательно, потери активной формы.
И, наконец, при приготовлении взвеси и, в частности, полутвердых форм, очень высокая вязкость гидратированного состояния делает использование приема приготовления из твердой фазы и сохранения в вакууме практически обязательным.
Получаемые при гидратации в вакууме нежидкие и полутвердые формы, кроме того, обладают отличной, как правило, более низкой способностью к высаливанию, чем формы, гидратированные на воздухе. То обстоятельство, что во взвеси нет захваченного воздуха, приводит к снижению занимаемого объема тем же количеством вещества (что снижает высаливание) и не вызывает разрывов структуры при осаждении из среды, что также может повлиять на высаливание.
Способ приготовления и сохранения дозы, а также сами устройства в настоящем описании относятся к случаю использования водных форм. Очевидно, что совокупность признаков изобретения с теми же преимуществами может распространяться и на другие жидкостные формы (растворы, суспензии, взвеси), восстанавливаемые на основе смеси вода-органический растворитель, на основе органического растворителя или на основе других жидкостей, таких как масла для инъекций.
Скорость процесса приготовления и его реализация в герметичном варианте компенсируют изменения вязкости или риск испарения некоторых жидкостей.
Устройство для реализации заявляемого способа отличается тем, что оно включает в себя средства для сохранения твердой фазы под вакуумом, средства для сохранения жидкости для гидратации в требуемый момент и соединения между этими устройствами с тем, чтобы обеспечить подачу жидкости к твердой фазе за счет всасывания.
Согласно предпочтительному варианту выполнения таким приспособлением для сохранения твердой фазы под вакуумом является газонепроницаемый шприц, а приспособлением для сохранения жидкости является резервуар с поршнем.
В шприц предварительно под вакуумом загружается твердая фаза, что позволяет сразу после гидратации без встряхивания производить инъекцию, при этом раствор или суспензия через иглу из объема, где готовится эта жидкая форма, в шприц не подается.
Другим преимуществом приспособлений, обеспечивающих сохранение под вакуумом, является то, что становится возможным уменьшить объемы резервуаров для жидкости и для твердой фазы при повышении точности задания инжектируемого объема.
Действительно, отсутствие воздуха позволяет заполнить отсек с твердой фазой полностью. Можно точно определить объем отсека с жидкостью, необходимый для заполнения пустого объема с лекарственной формой, и учесть дефекты устройства. Однако этот объем также может быть взят с избытком, так как это объем вакуума с твердой фазой, что точно определяет количество жидкости, требуемой для гидратации.
Преимуществом является и то, что устройство, содержащее жидкость для гидратации, находится в герметичном резервуаре, объем которого можно уменьшить по мере того, как жидкость под действием вакуума переливается в резервуар с твердой фазой.
Это может быть легко достигнуто при использовании ампулы или капсулы или предварительно заполненного шприца, где поршень передвигается вместе с жидкостью.
В качестве резервуара можно использовать предварительно заполненный деформируемый пластмассовый сосуд, гибкие стенки которого следуют за перемещением жидкости.
Элементом, обеспечивающим соединение жидкостного объема с объемом с вакуумом без проникновения воздуха, может быть мембрана, клапан, вентиль, кран.
Одной из характеристик предлагаемого способа и устройства является снижение "мертвого" объема. Это достигается не только за счет уменьшения объема соединений (жидкость-вакуум) или устройства для инъекции (игла-шприц), но и за счет статического характера гидратации, что позволяет заполнять жидкостью "мертвый" объем без механических перемещений и, следовательно, без потерь при инъекции.
В результате объем соединения и/или иглы можно без потерь заполнять жидкостью без активной формы.
Кроме того, за счет реализации характера процесса "в статике" становится возможным использовать "жидкостной" поршень, не прибегая к упомянутому выше активному принципу. При этом после инъекции заполняется "мертвый" объем шприца и иглы, что также позволяет снизить потери активной формы. Это достигается тем, что после замораживания смеси в жидком состоянии, содержащей активную форму, к ней добавляется рассчитанный объем раствора носителя, такого как маннитол, который будет заморожен и лиофилизирован одновременно со смесью. За счет быстрой гидратации в статическом режиме оба вещества при повторном переводе в жидкую фазу практически не смешиваются, и жидкость, не содержащая активную форму, будет выталкивать жидкость с активной формой через шприц и иглу (как "жидкостной" поршень) без потерь.
Во всех случаях (раствор, суспензия или взвесь), когда твердая фаза получена за счет высушивания или лиофилизации, если шприц изолирован с рабочей стороны за счет соединения, иглы или мембраны, поршень устанавливается под вакуумом с использованием системы фиксации или без нее, например, в лиофилизаторе. Если шприц открыт, то в нем можно зафиксировать вакуум в момент упаковки с использованием пластиковой пленки.
Даже если откачка изолированного шприца была осуществлена заранее, то имеет смысл затем упаковать его под вакуумом так, чтобы при хранении отсутствие воздуха в нем было бы обеспечено упаковкой. Это дает двойную гарантию и, кроме того, облегчает контроль целостности упаковки перед использованием (вскрытием).
Готовая или конечная форма, получаемая после гидратации твердой фазы, может быть в виде трех следующих форм.
1. Растворы
Активная форма, связанная, например, с маннитолом, растворяется в воде для приготовления инъекции. Шприцы заполняются раствором, замораживаются и лиофилизируются по обычной технологии, а лиофилизированное вещество сохраняется в вакууме, в шприце в сборке с другими элементами устройства для повторной гидратации в требуемый момент или отдельно от них.
2. Суспензии
В случае, когда используются, например, микросферы лекарственных пролонгированных форм, то доза определяется массой микросфер в шприце. Для приготовления суспензии добавляется требуемый объем жидкости. Затем суспензия получается механически путем взбалтывания микросфер в жидкости. Как правило, для этого используется ультразвук. Затем суспензия быстро замораживается обычно с использованием жидкого азота. В результате в замороженной жидкости получается однородное распределение микросфер. В жидкость как бы включена матрица лиофилизированного вещества, например, маннитол. После лиофилизации получают твердую фазу, где микросферы распределены по матрице с идеально однородным распределением, характерным для жидкости.
Твердая фаза сохраняется под вакуумом в шприце, соединенном или нет с элементами автоматического устройства для гидратации.
3. Взвесь
В случае квазитвердого материала, например, квазитвердого Autogel B1M 23014 С, активная форма взвешивается внутри газонепроницаемого шприца-дозатора.
Вещество, получаемое при реализации предлагаемого способа с использованием устройства согласно изобретению, включает сухую форму для парэнтерального введения, сохраняемую в вакууме, внутри устройства для инъекций, также содержащего некоторый объем жидкости, готовый для смешивания с сухим веществом за счет всасывания, чтобы образовать вещество для инъекции.
Сухое вещество может быть в лиофилизированной форме или в виде порошка, полученного после удаления растворителя.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут представлены в приведенном ниже описании со ссылками на сопровождающие чертежи, на которых:
фиг. 1 изображает газонепроницаемый шприц, заполненный активной формой (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 2 - принцип создания давления в активной форме, заполняющей шприц, согласно изобретению;
фиг. 3 - процесс создания вакуума над активной формой в шприце, согласно изобретению;
фиг. 4 - шприц, соединенный с резервуаром с жидкостью через клапан в положении, когда этот клапан закрыт (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг.5 - процесс всасывания жидкости в шприце с твердой фазой после открытия клапана, согласно изобретению;
фиг. 6 - процесс смешивания жидкости и твердой фазы при всасывании этой смеси в резервуар, первоначально заполненный жидкостью, согласно изобретению;
фиг. 7 - этап заполнения небольшого шприца веществом из большого шприца, ранее заполненного и отделенного от второго устройства, согласно изобретению;
фиг. 8 - малый шприц, готовый к подсоединению к резервуару с жидкостью, согласно изобретению;
фиг. 9 - малый шприц, соединенный с резервуаром с жидкостью, при наличии между ними клапана, согласно изобретению;
фиг. 10 - вид сбоку шприца-резервуара для жидкости, упакованной в вакууме, согласно изобретению;
фиг. 11-14 - последовательные этапы способа приготовления дозы для инъекции при использовании устройства, согласно изобретению;
фиг. 15-17 - второй вариант выполнения устройства (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 18-21 - третий вариант выполнения устройства (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 22 - четвертый вариант выполнения устройства (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 23-25 - последовательные этапы формирования и сохранения пятого варианта выполнения устройства при использовании вакуумной упаковки (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 26-29 - шестой вариант выполнения устройства реализации (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 30-32 - седьмой вариант выполнения устройства (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 33-36 - восьмой вариант выполнения устройства (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг.37, 38, 39 - последовательные этапы реализации девятого варианта выполнения шприца (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 40, 41 и 42 - три возможных варианта выполнения устройства на фиг. 37-39 (частичный вырыв), согласно изобретению;
фиг. 43 - десятый вариант выполнения устройства (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 44 - одиннадцатый вариант выполнения устройства (продольный разрез) согласно изобретению;
фиг.45 - двенадцатый вариант конструкции шприца (продольный разрез), согласно изобретению;
фиг. 46 - тринадцатый вариант выполнения устройства для сохранения дозы (продольный разрез), согласно изобретению.
Ниже проиллюстрирован первый вариант реализации способа подготовки дозы для инъекции, согласно изобретению, а также устройства для гидратации в вакууме.
В шприц 1 (фиг. 1), оборудованный вместо иглы для инъекций краном или клапаном 2, помещается навеска активной формы объемом, равным или близким к объему, занимаемому полутвердой формой, когда этот объем формируется путем принудительного движения поршня 4 (фиг.2) шприца 1 до или после достижения вакуума. На фиг. 2 и 3 примера представлен случай, когда активная форма 3 перед созданием вакуума сжимается поршнем 4 путем воздействия на толкатель 5. Выполнение этой операции показано на фиг.3. Толкатель 5 оборудован держателем 26, фиксируемым на конце шприца и служащим для закрепления поршня 4 при создании вакуума в объеме активной формы 3.
Активную форму 3 можно предварительно обработать с учетом конечного объема и/или для подготовки к последующей гидратации. Гранулометрические показатели вещества можно оценить по данным дробления твердой фазы при сушке с распылением или при лиофилизации вещества с известной концентрацией.
Затем шприц-дозатор 1 с активной формой 3 в вакууме соединяется (фиг.4) с помощью герметичного клапана 2 с таким же шприцем 6, содержащим жидкость определенного объема 7 для гидратации твердой фазы 3, например, это может быть вода. Объем жидкости 7, заключенной в шприце 6, определяется положением поршня 8 и его привода 9.
После этого открывается клапан 2 (фиг.5) так, что жидкость за счет вакуума устремляется к твердой фазе, кроме того, возможно и механическое воздействие на поршень 8. При этом держатель 26 может быть удален.
Лекарственная доза начинает формироваться вначале в шприце 1, затем этот процесс проходит по истечении времени гидратации за счет перекачки жидкости из шприца в шприц (фиг.6). Эта перекачка выполняется при механическом перемещении поршней 8 и 4, например, при использовании специального привода или гидропресса.
Когда гомогенность раствора достигнута, смесь из одного из шприцев 1 и 6 достаточно большого объема сразу или после некоторой выдержки закачивается в шприцы небольшого объема 11 с использованием устройства для инъекций при объемном дозировании. Если точность дозировки при использовании каждого шприца 11 при заборе дозы из шприца, где готовится смесь, оказывается недостаточной, в частности, когда шприц для приготовления смеси 6 имеет значительный объем, то в этом случае для распределения используется промежуточный шприц меньшего диаметра.
В качестве промежуточного шприца может быть использован и шприц 11. В результате содержимое большого шприца 6 оказывается распределенным между целым рядом промежуточных шприцов 11 меньшего объема, а на конечной стадии содержимое каждого из них распределяется в несколько шприцев малого рабочего объема.
Например, доза, приготовленная в шприцах 6 объемом 200 мл, может быть распределена между 10 шприцами объемом 10 мл с тем, чтобы в дальнейшем приготовить целый ряд стандартных доз объемом 0,2 мл.
Вещество в рабочих шприцах 11 или 12 в виде полутвердой фазы 13 с поршнями 14 и толкателями 15 (фиг.8) затем подвергается лиофилизации и сохраняется в вакууме. Затем изделия подсоединяются (фиг.9) к автоматическому устройству 16 для гидратации непосредственно перед употреблением. Таким устройством 16 может быть еще один шприц, заполненный жидкостью 17 и соединенный со шприцем 11 или 12 через герметичный клапан 2.
В итоге полученное устройство (фиг.9) сохраняется в упаковке под вакуумом 18, и оно готово для выполнения инъекций лекарства, получаемого в результате смешивания жидкости 17 и твердой фазы 13 за счет всасывания туда жидкости под действием вакуума, созданного над твердой фазой.
В варианте реализации способа, изображенного на фиг.11 - 14, твердая фаза находится в шприце 19, соединенном с автоматическим устройством для повторной гидратации, содержащим объем жидкости 22 и включающим резервуар с поршнем 23. Лиофилизированное вещество или твердая фаза 18 помещается в шприц 19 заранее, под вакуумом до подключения шприца к резервуару 21 с жидкостью. В качестве соединительного устройства между резервуаром 21 и шприцем 19 в представленном примере используется сочленение 28 с мембраной 24, в которую погружено жало иглы для инъекций 25 шприца 19. Шприц снабжен устройством 26, обеспечивающим фиксацию толкателя 27 и поршня 28 в требуемой позиции с учетом наличия вакуума над твердой фазой. Вся сборка сохраняется в гибкой упаковке 31 под вакуумом.
Для приготовления дозы для инъекции с использованием устройства (фиг.11) прежде всего удаляется упаковка 31, затем с помощью толкателя 27 шприц 19 подается вперед так, что игла 25 проходит сквозь мембрану 24 (фиг.12, 13). Когда конец иглы 25 оказывается в объеме с жидкостью 22, то последняя под действием вакуума, созданного над твердой фазой 18, всасывается и увлажняет ее без изменения объема, занимаемого твердой фазой 18, в то время как поршень 23 скользит по направлению шприца 19. Затем оператор удаляет устройство 26, резервуар 21 и колпачок-мембрану 29 (фиг.14), а шприц 19 оказывается подготовленным для инъекций содержащейся в нем смеси.
В примере на фиг.15-17 помещенная заранее в вакууме в шприц 19 твердая фаза или лиофилизированное вещество соединяются с резервуаром с жидкостью 21 (здесь, как и в примере фиг.11-14, это устройство типа ампулы) с использованием клапана 31, например, клапана на четверть оборота. Шприц 19 сохраняется под вакуумом в гибкой оболочке 32 и с помощью соединительного устройства 33 находится в контакте с резервуаром с жидкостью 21. При этом соединение 33 оборудовано клапаном 31.
Приготовление в заданный момент дозы путем гидратации заключается в следующем. Клапан 31 открывается, что автоматически за счет всасывания жидкости 22 приводит к ее переходу из ампулы 21 в шприц 19 (фиг.16), в то время как поршень 23 ампулы 21 перемещается по направлению к шприцу 19. Затем ампула 21 и клапан 31 (фиг.17) от шприца 19 отсоединяются и на него одевается игла для инъекций 25. При этом в шприце 19 образуется смесь, готовая для инъекций.
В варианте реализации изобретения, изображенном на фиг.18-21, шприц 34 сохраняется в вакууме в гибкой упаковке 35, и он находится в контакте с резервуаром 37 для жидкости в виде ампулы через соединение 36. Соединение 36 служит для нарушения целостности пластмассовой упаковки 36 (фиг.19) и фиксации шприца 34 на резервуаре 37 с жидкостью (водой).
Соединение 36 имеет осевой канал 39, расположенный так, что при нарушении соединением 36 целостности упаковки 35 объем с жидкостью 38 оказывается связанным с объемом с твердой фазой 41, и за счет всасывания жидкость 38 через соединение 36 (фиг.20) переходит в объем 41, что сопровождается перемещением поршня 23. В результате жидкость из резервуара 37 автоматически выходит и твердая фаза 41 гидратируется. Затем резервуар от шприца 34 отсоединяется (фиг.21) и на шприце 34 устанавливается игла для инъекции 25.
В варианте реализации, изображенном на фиг.22, устройство включает шприц 42, связанный через колпачок 43 с ампулой с мембраной 44, содержащей жидкость 45. В шприце 42 содержится твердая фаза (высушенная форма 46), и он снабжен иглой для инъекций 47, которую вводят и фиксируют внутри колпачка 43 в чехле 48, выполненном из легко деформируемого материала, например, эластомера. Он удерживает иглу 47 внутри колпачка 43 вблизи мембраны 49. В результате игла 47 готова нарушить целостность мембраны 49, что вызовет подачу жидкости 45 в шприц 42 и гидратацию твердой фазы активной формы 46.
В варианте реализации изобретения, изображенном на фиг.23-25, шприц 51 снабжается иглой для инъекций 52, которая входит в колпачок 53, внутри которого она может перемещаться для обеспечения соединения внутреннего объема шприца 51, содержащего твердую фазу 54, и резервуара или ампулы 55 с жидкостью 56. Эти две части формируются независимо друг от друга и объединяются вместе, образуя устройство для приготовления смеси перед употреблением (фиг. 24 и 25) за счет объединения колпачка 53 с торцом 55а ампулы 55 при помощи специального соединения 57 (фиг.25).
Сборка хранится в вакууме в гибкой упаковке 58, ей можно воспользоваться при извлечении из упаковки 58, если иглой 52 проткнуть торец 55а и дать перетечь жидкости 56 в объем с твердой фазой 54.
Когда игла 52 протыкает мембрану 53а полностью, начинается процесс повторной гидратации в вакууме твердой фазы 54 жидкостью 56.
На фиг. 26-29 изображен шестой вариант выполнения устройства, где реализуется способ, когда к твердой фазе 58 добавляется слой носителя 59, который используется после формирования смеси для инъекции в качестве жидкостного поршня для механического перемещения других слоев, и тем самым снижаются потери активной фазы в процессе инъекции.
Это устройство содержит шприц 61 с активной фазой в твердом состоянии 58, резервуар 62 с поршнем 60 и жидкостью 63 для гидратации и колпачок-мембрану 64, закрывающую резервуар 62 со стороны шприца 61, и в который вводится игла 25 для инъекций. Шприц 61 снабжается фиксатором поршня 65 и его толкателя 27, причем фиксатор 26 удерживается на конце корпуса шприца.
Согласно предлагаемому способу после замораживания жидкости, содержащей активную фазу, и перед лиофилизацией или сушкой на поверхность замороженной жидкости наносится заданное количество раствора носителя лекарственной формы, например, маннитола. Этот объем в свою очередь замораживается и весь материал (58, 59) подвергается лиофилизации. В результате между поршнем 65 и твердой фазой 58 активной формы в вакууме образуется объем 59 лиофилизированного вещества, не содержащий ничего, кроме носителя (маннитол). По окончании процесса гидратации в автоматическом статическом режиме, вызванного нарушением целостности мембраны 64 иглой 25 (фиг.27), и после отделения резервуара 62 этот объем 59 служит для приведения в движение жидкой фазы 66 активной формы. В конце цикла инъекции объем 59 заполняет "мертвые" объемы 59а (фиг.29) в торце шприца и иглы 25.
Благодаря жидкостному поршню 59 удается практически целиком избежать потерь активной фазы, что является важным фактором, если учитывать стоимость лекарственных препаратов.
В седьмом варианте реализации (фиг.30, 31) устройство содержит резервуар с жидкостью в виде деформируемого сосуда 67, в котором содержится жидкость 68 для повторной гидратации. Сосуд 67 связан со шприцем 69 через пробку 71 с мембраной 72, целостность которой может быть нарушена иглой 25. Шприц 69 с твердой фазой 74 сохраняется в откачанном состоянии внутри гибкой вакуумной оболочки 73. При нажатии на поршень 28 игла 25 под действием вакуума над твердой фазой 74 обеспечивается подача жидкости для повторной гидратации из объема 68 (фиг.31).
После образования смеси оболочка 73 снимается, сосуд 67 отсоединяется, пробка-мембрана 71 удаляется и шприц 69 оказывается в рабочем состоянии (фиг.32).
В восьмом варианте реализации (фиг.33-36) устройство содержит шприц 75 в упаковке под вакуумом 76 и резервуар 77 для жидкости 78, снабженный пробкой 70. Игла для инъекций 25, служащая для формирования канала, своим держателем 79 предварительно введена в ампулу-резервуар 77 через пробку 70. Резервуар 77 может быть соединен со шприцем 75 при нарушении целостности упаковки 76 соединением 79 (фиг.34).
Когда эти манипуляции проделаны, объем для жидкости 78 и объем с твердой фазой 81 объединяются так, что жидкость всасывается в шприц 75 (фиг.35). Теперь достаточно удалить ампулу 77, ее пробку 70, пластиковую упаковку 76 и шприц 75 готов к работе (фиг.36). В этом варианте реализации изобретения игла 25 и ее держатель 79 образуют собственно устройство для соединения, причем игла 25 предварительно вводится в пробку 70 ампулы 77.
В девятом варианте реализации (фиг. 37-39) устройство для повторной гидратации в вакууме и хранения вещества для инъекций содержит шприц 81 с иглой 116, закрытые пробкой 110. В шприце имеется два отделения 82 и 83, в которых находятся соответственно жидкость 82а и твердая фаза 83а. Эти отделения ограничены первым поршнем 84, связанным с толкателем 85, и тремя другими независимыми поршнями 86, 87, 88, расположенными рядом друг с другом между поршнем 84 и отверстием 89 для инъекций. Эти три поршня 86-88 являются независимыми, то есть они не скреплены жестко.
Шприц 81 заполняется жидкостью, содержащей активную форму 83. Затем смесь лиофилизируется и твердая фаза 83а хранится в вакууме в конце шприца с тремя плоскими независимыми поршнями 86, 87, 88. Затем объем для жидкости 82а в шприце 81 заполняется растворителем для повторной гидратации и устанавливается поршень 84 с толкателем за слоем жидкости 82а, как в шприцах с двумя отделениями. Поршень 84 представляет собой стандартный упругий, а не жесткий элемент.
Когда поршень 84 через толкатель 85 втягивается, то три плоских поршня 86-88 тоже втягиваются (фиг.38), поворачиваются и дают возможность объединиться жидкой и твердой фазам. В процессе движения поршня 84 и всасывания твердая и жидкая фазы за счет движения поршней 86-88 перемешиваются. Жидкость (например, вода) автоматически попадает на твердую фазу и восстанавливается лекарственная форма, готовая к применению (фиг.39).
Эта система отличается от специальных шприцов с обводным путем (by-pass) и ее можно изготовить на основе стандартных шприцев.
Установка в плоскости трех независимых поршней 86-88 в шприце могла бы воспрепятствовать качественному перемешиванию жидкости с твердой фазой, но правильный монтаж трех поршней позволяет устранить это затруднение. Максимальный угол поворота поршней связан с расстоянием между поршнями в исходной позиции. Для того чтобы этот поворот не составлял 90o, поршни устанавливаются друг рядом с другом, и как только отсеки 82 и 83 оказываются связанными, на поршни 86-88 не оказывается дальнейшего воздействия для их перемещения и они не оказываются в контакте с рабочим поршнем 84.
Для обеспечения более надежной работы в качестве одного из вариантов между поршнями 86-88 можно предусмотреть гибкие связи, объединяющие их попарно. Эти связи могут быть расположены по центру (фиг.40) - связи 120 и 121 или асимметрично (фиг.41) - связи 122, 123. Кроме того, они могут находиться с одной стороны относительно продольной оси шприца 81 - связи 124, 125 (фиг. 42).
Такое расположение позволяет объединить поршни гибкой связью, но при этом они сохраняют способность свободно поворачиваться.
Устройство на фиг. 43 содержит шприц 91, предварительно заполненный твердой фазой 92 под вакуумом, ампулу 93 с жидкостью 94 и мембраной 95 и соединительное устройство 96 между шприцем 91 и резервуаром 93. Игла для инъекций 25 вводится в соединительное устройство 96 и она готова нарушить целостность мембраны.
Как только срез иглы 25 прокалывает мембрану 95, происходит перемешивание жидкости и твердой фазы за счет всасывания растворителя в шприц 91 с порошком.
В варианте выполнения изобретения (фиг.44) поршень 97 резервуара с жидкостью 93 соединен с толкателем 98, что позволяет заполнять резервуар 93 жидкостью 94, и это имеет определенное преимущество, так как снижается вероятность ошибочных действий оператора.
В двенадцатом варианте изобретения (фиг.45) устройство содержит шприц 99 с двумя секциями 101, 102, разделенными расположенным в центре обводом 103, сформированным путем местного изменения профиля стенки устройства, что приводит к увеличению площади поперечного сечения шприца в этом месте. Один из отсеков, в данном случае отсек 101, заполняется жидкостью 101а и он ограничен двумя независимыми поршнями 104, 105, между которыми может находиться жидкость.
Образование смеси для инъекций в данном случае происходит следующим образом.
В отсек 102 между обводом 103 и иглой для инъекций 25 помещается жидкость с активной формой 102а и она замораживается. На уровне обвода 103 добавляется раствор носителя 106 и он там также замораживается. В качестве носителя может быть использован охлажденный раствор маннитола. Затем вся сборка подвергается лиофилизации. В условиях вакуума на носитель помещают первый поршень 104, заполняют второй отсек 101 жидкостью 101а, над столбиком жидкости 101а устанавливают второй поршень 105, затем монтируют толкатель второго поршня 105 (не показан на фиг.45).
После этого с усилием воздействуют на второй поршень 105, что приводит к разрушению лиофилизированного носителя 106. В результате первый поршень 104 смещается и достигает уровня обвода 103. При этом жидкость 101а через обвод 103 автоматически попадает в первый отсек 102 и смачивает твердую фазу 102а, находившуюся до этого в вакууме. В результате получается смесь, готовая для инъекций.
Преимуществом этой системы по отношению к обычно применяемым устройствам с обводом является возможность исключить "мертвые" объемы, где готовится раствор или суспензия, а также заполнить теряемые объемы на уровне обвода, поршней у донца шприца и у иглы жидкостью без активной формы. При этом после гидратации твердой фазы активной формы полученный раствор до инъекции не перемешивается с увлажненным носителем. Это удобно для случая использования микросфер с ПЛГА (полилактат-глицил-аминокислота).
Используя этот прием, удается с помощью шприца с обводом 99 на 1 мл получить раствор объемом 2 мл и более.
Устройство (фиг.46) содержит шприц 107 с иглой 25 и ампулой 108 с мембраной. Мембрана снабжена короткой иглой 109, перекрытой за счет погружения ее жала в поршень 111 шприца для инъекций 107. В ампуле 108 с мембраной может находиться жидкость 112, а в шприц 107 помещают твердую фазу 113.
Ампула 108 с мембраной снабжена поршнем 114 и толкателем 115 достаточной длины, чтобы можно было использовать ампулу 108 в качестве толкателя поршня 111. Ампула 108, представляющая собой маленький шприц с короткой иглой 109, предварительно заполняется жидкостью 112 и устанавливается в цилиндре шприца 107. Короткая игла 109 перекрыта за счет погружения в поршень для инъекций 111. Во время работы устройства игла 109 ампулы 108 погружается в поршень 111. Прокол поршня приводит к подаче жидкости 112 в резервуар шприца 107 между поршнем 111 и иглой 25, где в вакууме находится твердая фаза 113. В результате образуется смесь для инъекций.
В таком варианте реализации поршень для инъекций 111 играет роль мембраны или перегородки между объемом с жидкостью 112 и твердой фазой в вакууме 113. В результате все устройство заключено в шприце 107, а иглу 25 не приходится использовать в качестве соединительного элемента или для прокола мембраны.
Для получения сухого вещества при использовании полутвердой взвеси, последняя загружается в шприц 107, лиофилизируется или высушивается и сохраняется под вакуумом вместе с поршнем 111.
Вещество, получаемое при реализации способа, как это описано и проиллюстрировано выше в различных вариантах, в общем случае включает в себя сухую форму для парэнтерального введения, сохраняемую под вакуумом внутри устройства для инъекций. В этом же устройстве находится объем жидкости, подготовленной для смачивания этой твердой фазы за счет воздействия вакуума. Это позволяет восстановить форму, готовую для инъекций.
Сухая форма может представлять собой лиофилизированное вещество или порошок, полученный в результате удаления растворителя.
Сухая форма может быть только активной формой или она берется вместе с носителем, например, маннитолом.
Объем, содержащий сухую форму под вакуумом, равен объему, занимаемому смесью для инъекций, полученной после смешения сухой формы с заданной жидкостью.
В качестве жидкости может быть взята вода, может использоваться водная среда или органический растворитель без воды или с водой, обезвоженная жидкость или масло для инъекций.
Смесь для инъекций может быть жидким раствором, взвесью твердой фазы в жидкости, гелем или полужидкой взвесью.
Вакуум, требуемый для реализации смеси согласно изобретению, должен быть достаточно глубок, чтобы обеспечить всасывание жидкости для восстановления смеси перед инъекцией (гидратация или другой процесс) по всему рабочему объему без образования пузырьков воздуха, образования пустых зон или зон только с твердой фазой.
Согласно известным способам сохранения лекарственных форм в сухом или лиофилизированном виде можно перед изоляцией резервуара, содержащего сухую форму, и для исключения роста давления при закупорке использовать "частичное разрежение" воздуха или инертный газ (азот).
Это частичное разрежение может быть в процессе закупорки компенсировано за счет возврата к атмосферному давлению, или в сосуде или шприце может быть создано небольшое разрежение, что позволяет избежать образования избыточного давления при подаче жидкости.
Можно закрывать сосуд после лиофилизации под "общим вакуумом", но так как в рамках настоящего изобретения твердая фаза занимает под вакуумом весь объем, а всасываемая жидкость стремится занять в точности тот же объем в устройстве для инъекций (в шприце), то это не имеет особого смысла.
Частичный вакуум может составлять от 90 до 60 кПа. Общий вакуум может быть определен как вакуум, соответствующий давлению ниже 50 кПа, а более определенно - ниже 10 кПа.
Этот вакуум может быть определен как разрежение, получаемое с помощью вакуумного насоса, используемого для лиофилизации. Ротационный вакуумный насос с клапаном и двумя подшипниками позволяет достичь разрежения, соответствующего 0,1 Па.
Используемый в изобретении вакуум может быть ниже 10 кПа, но лучше, если это будет давление ниже 1 кПа или 10 Па.
Изобретение относится к медицине. Согласно предлагаемому способу в вакууме готовят сухую фазу активной формы и подготавливают жидкость, которая благодаря всасывающему действию вакуума попадает на твердую фазу для образования формы, готовой для инъекции. Устройство содержит герметичный шприц, в котором под вакуумом сохраняется сухая фаза, резервуар, содержащий жидкость, и колпачок, образующий соединение между шприцем и резервуаром с жидкостью, при этом игла для инъекций шприца вводится в мембрану колпачка. Изобретение позволяет получить форму, готовую для инъекции, путем гидратации в автоматическом режиме, когда после начального воздействия, готовая для инъекции форма получается автоматически в требуемый момент, так как элементы устройства перемещаются без внешних усилий под действием жидкости, увлекаемой вакуумом, созданным в объеме с твердой фазой. 2 с. и 19 з.п.ф-лы, 46 ил.
| Уплотнительное устройство для вращающейся печи | 1974 |
|
SU499481A1 |
| US 3810469 А, 14.05.1974 | |||
| RU 96119036 А1, 27.12.1998. | |||
