РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ Н, К-АТФазы Российский патент 2003 года по МПК A61K31/4184 A61K31/4188 A61K31/4439 A61K9/52 A61P1/04 

Изобретение относится к новому режиму введения ингибиторов протонного насоса, т. е. ингибиторов Н⁺, К⁺ -АТФазы. Новый режим введения приводит к продолжительному профилю концентрации фармацевтического вещества в плазме крови, т. е. ингибиторов протонного насоса, приводя таким образом к улучшенному ингибированию секреции желудочной кислоты и улучшенному терапевтическому эффекту. В частности, изобретение относится к использованию фармацевтических препаратов с регулируемым высвобождением при лечении заболеваний, связанных с желудочной кислотой. Фармацевтический препарат находится преимущественно в виде лекарственной формы, которая обеспечивает продолжительное и постоянное высвобождение неустойчивого в кислой среде ингибитора Н⁺, К⁺-АТФазы в тонком и/или толстом кишечнике (но не в желудке) или в форме дозировки, которая обеспечивает два или более дискретных импульса высвобождения ингибитора Н⁺, К⁺- АТФазы в тонком и/или толстом кишечнике (но не в желудке), разделенных во времени 0,5 - 4 часами. Далее, настоящее изобретение относится к производству таких препаратов.

Предпосылки изобретения
Неустойчивыми в кислой среде ингибиторами H⁺, К⁺-АТФазы, называемыми также ингибиторами желудочного протонного насоса, являются, например, соединения, известные под общими названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол. Некоторые из этих соединений описаны, например, в ЕР-А1-0005129, WO 94/27988, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 и GB 2163747.

Эти фармацевтические вещества полезны для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, путем контролирования секреции желудочной кислоты на конечной стадии секреторного пути кислоты и таким образом уменьшают базальную и стимулированную секрецию желудочной кислоты независимо от стимула. В более общем смысле, они могут быть использованы для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с желудочной кислотой у млекопитающих и человека, включающих в себя, например, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, дуоденит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и синдром Золлингера-Эллисона (ульцерогенная аденома поджелудочной железы). Кроме того, они могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например, у пациентов с терапией НСПВС (нестероидными противовоспалительными средствами), у пациентов с неязвенной диспепсией и у пациентов с заболеванием симптоматическим гастроэзофагеальным рефлюксом. Они могут также быть использованы для пациентов в случаях интенсивной терапии, у пациентов с острым желудочно-кишечным кровотечением верхних отделов, пред- и послеоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для предотвращения и лечения стрессового образования язвы. Далее, они могут быть использованы при лечении псориаза, также как и для лечения Helicobacter инфекций и заболеваний, связанных с ними.

Терапевтический контроль секреции желудочной кислоты является основным при всех этих заболеваниях, но степень и длительность ингибирования кислоты, необходимые для оптимального клинического эффекта, не полностью понятны.

Длительность ингибирования кислоты одним ингибитором протонного насоса, таким как, например, омепразол, составляет 3-4 дня, несмотря на то, что период полувыведения препарата из плазмы составляет только 0,5-1 час (Lind et al. , Gut 1983; 24:270-276). Этот недостаток временного соотношения между концентрацией омепразола в плазме и степенью ингибирования кислоты происходит из-за длительно продолжающегося связывания активного ингибитора с желудочным насосом.

Ингибиторы протонного насоса, такие как вышеописанный омепразол, обычно вводятся в виде разовой суточной дозы от 20 до 40 мг в зависимости от желудочно-кишечного расстройства, также как и от тяжести заболевания. При лечении синдрома Золлингера-Эллисона применяются более высокие дозировки 60-120 мг/сутки и до 360 мг/сутки. Обычно ингибитор протонного насоса вводится пациенту в течение 2-4 недель, в некоторых случаях до 8 недель. Омепразол используется также для поддерживающей терапии при заболевании пептической язвой и гастроэзофагеальным рефлюксом в течение многих лет.

Несмотря на это, продолжительная длительность ингибирования кислоты при дозировании один раз в сутки приводит не более чем к 70-80% ингибированию максимального выброса кислоты перед следующей дозой. Результаты изучения уничтожения Helicobacter pylori показали улучшенную эффективность при дозировании дважды в сутки при комбинировании с противомикробными агентами. Лечение тяжелого GORD также улучшается при разделении доз по сравнению с увеличением разовой суточной дозы. Эти улучшенные клинические эффекты возникают благодаря более продолжительным периодам сильного ингибирования кислоты.

Хотя действие ингибиторов протонного насоса ковалентно, эффективность зависит от активных насосов и существует два пула насосов, активные и неактивные. Только активные насосы ковалентно ингибируются. Количество неактивных насосов пополняется в течение дня, поэтому эффективность ингибирования кислоты повышается в течение 72 часов при лечении один раз в сутки, стабильное состояние достигается как баланс между ингибированием активных насосов и de novo биосинтезом или обращением ингибирования.

Препараты с продолжительным высвобождением, дающие уровни в плазме крови, продолжающиеся от 6-12 часов (посредством любого из нескольких способов), приведут к тому, что гораздо большая часть насосов будет ингибирована и далее это приведет к более эффективному ингибированию секреции кислоты, приводящему к улучшенной эффективности при GORD, более быстрому заживлению язвы желудка и улучшенному уничтожению Н. Pylori.

Подробное описание графических материалов.

На чертеже показаны два графика. Эти графики демонстрируют разницу между назначением один раз в сутки и назначением двух последовательных доз в течение 3 часов.

Краткое изложение сущности изобретения.

При режиме введения один раз в сутки максимальный эффект омепразола составляет от около 75% до 80% через 24 часа после дозы (Lind et al., 1986, Scand. J. Gastroenterol (Suppl. 118):137-8 and Lind et al., 1988. Scand. J. Gastroenterol. 23:1259-66), то есть от около 20% до 25% максимальной секреторной емкости желудочной кислоты присутствует через 24 часа после дозы. Даже если используется увеличенное дозовое количество ингибитора протонного насоса (см. Lind et al.), максимальное ингибирование желудочной кислоты ограничивается приблизительно 80%.

Известная дозовая зависимость ингибирования желудочной кислоты до настоящего времени приводила к рекомендации изначально увеличивать дозу ингибитора протонного насоса, если получен низкий ответ на терапию или отсутствие ответа.

В соответствии с настоящим изобретением теперь предлагается продолжить профиль концентрации в плазме крови ингибиторов протонного насоса и таким образом улучшить их терапевтический эффект. В соответствии с одним аспектом изобретения продолжительный профиль в плазме обеспечивается введением один раз в сутки формы дозировки, которая высвобождает ингибитор протонного насоса с почти постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени. В соответствии с другим аспектом изобретения продолжительный профиль в плазме обеспечивается введением один раз в день формы дозировки, которая в тонком или/и толстом кишечнике (но не в желудке) высвобождает ингибитор протонного насоса дискретными импульсами, разделенными во времени 0,5-4 часами. Возможно также получить продолжительный профиль в плазме ингибитора протонного насоса путем последовательного введения двух или более стандартных доз с интервалами 0,5-4 часа.

Подробное описание изобретения.

Секреция кислоты слизистой оболочкой желудка является свойством париетальной клетки. В то время как функциональное регулирование этой клетки является сложным процессом, включающим в себя несколько различных типов клеток с различными рецепторами, транспорт кислоты сам по себе является свойством одной АТФазы Р-типа, желудочной H⁺, K⁺-АТФазы. Поэтому эффективный терапевтический контроль секреции кислоты включает в себя или блокаду рецептора, или ингибирование желудочной H⁺, K⁺-АТФазы. Это изобретение относится к ингибиторам протонного насоса и их взаимодействию с насосом желудочной кислоты. Период полувыведения из плазмы ингибиторов протонного насоса относительно короток. Вводимый ингибитор протонного насоса взаимодействует с активными насосами желудочной кислоты, доступными к ингибированию в это время. Неингибируемые, неактивные насосы будут присутствовать в течение этого времени и насосы будут восстановлены после биосинтеза и обращения ингибирования. Поэтому с помощью повторного режима или лекарственной формы, которая обеспечивает продолжительный профиль в плазме ингибиторов протонного насоса, восстановленные насосы, также как и неингибируемые насосы, ранее недоступные, будут взаимодействовать с вновь введенной дозой, или импульсом фармацевтического вещества, или постоянно высвобождаемым веществом.

Посредством введения фармацевтической формы дозировки с продолжительным высвобождением концентрация фармацевтического вещества в плазме может поддерживаться на высоком уровне в течение продолжительного времени. Как результат, количество насосов, ингибируемых ингибитором протонного насоса, будет увеличиваться и будет достигаться более эффективный терапевтический контроль секреции кислоты.

Интересующими соединениями для нового введения с режимом повторного дозирования, также как для препаратов/композиций с регулируемым высвобождением, дающими продолжительный профиль в плазме в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения общей формулы l

где Het₁ является

Het₂ является


где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R₆-R₉, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R₆' является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галоалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или примыкающие группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R₁₀ является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R₃ и
R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.

Примерами особенно интересных соединений формулы 1 являются










Соединение, использованное в данном режиме введения, также как и в препаратах с регулируемым высвобождением, в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в нейтральной форме или в форме щелочной соли, такой как например соли Мg²⁺, Са²⁺, Na⁺ или К⁺, преимущественно солей Мg²⁺. Соединения могут также быть использованы в форме одного из их индивидуальных энантиомеров или щелочной соли одного индивидуального энантиомера.

Предпочтительными соединениями для данного режима введения и фармацевтического препарата для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением являются омепразол, магниевая соль омепразола или магниевая соль (-)-энантиомера омепразола.

Вышеуказанные соединения подвержены деградации/трансформации в кислой и нейтральной среде. Как правило, деградация катализируется имеющими кислую реакцию соединениями, а активные соединения стабилизируются имеющими щелочную реакцию соединениями. Таким образом, соединения, являющиеся неустойчивыми в кислой среде ингибиторами протонного насоса, лучше всего защищены от контакта с кислотным желудочным соком путем покрытия энтеросолюбильной оболочкой. Существуют различные препараты, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, включающие в себя омепразол, также как и другие ингибиторы протонного насоса, описанные в предпосылках изобретения, смотри, например, US-A 4853230. Покрытая энтеросолюбильной оболочкой таблетка магниевой соли омепразола описана в WO 95/01783. Таблетированная множественная стандартная лекарственная форма омепразола описана в WO 96/01623. Фармацевтические препараты, изготовленные в соответствии с известными принципами, как описано в описаниях US-A 4853230, WO 95/01783 и WO 96/01623, включенных сюда в целом путем ссылок, могут быть применены для введения с увеличенной частотой дозирования в соответствии с настоящим изобретением. Стандартная дозировка ингибитора протонного насоса, например 1-500 мг, вводится по меньшей мере дважды в день. Стандартная дозировка может даваться с частотой дозирования около 0,5-4 часов, преимущественно две дозы даются в течение периода от 2 до 3 часов. Подходящие дозы включают в себя, например, 5, 10, 15, 20, 30 и 40 мг фармацевтического вещества.

В другом воплощении изобретения продолжительный профиль в плазме достигается путем введения стандартной дозы ингибитора протонного насоса, которая высвобождает лекарственное средство для всасывания в тонком и/или толстом кишечнике дискретными импульсами, разделенными во времени 0,5-4 часами.

Альтернативно может вводиться фармацевтический препарат для перорального введения с продолжительным высвобождением фармацевтического вещества в течение 2-12 часов, преимущественно 4-8 часов. Такой препарат с продолжительным высвобождением может включать в себя до 500 мг указанного вещества, преимущественно дозы включают в себя около 5-100 мг вещества, а наиболее преимущественно 10-80 мг.

Различные способы изготовления различных препаратов с регулируемым высвобождением описаны, например, в Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), p. 316-321.

Изобретение описано более детально в следующих примерах.

Пример 1.

Омепразол (капсулы Prilosec^®) 40 мг один раз в день (вводится в 8.00 утра) или 20 мг, вводимые дважды в сутки (вводимые в 8.00 утра и в 11.00 утра), применяемые в течение 5 последующих суток, сравнивались в отношении влияния на секрецию желудочной кислоты, стимулированную пептоном и внутрижелудочную кислотность, измеряемые на 1-3 сутки и 5-е сутки у восьми здоровых субъектов. В течение первых двух дней лечения наблюдалось значительно (р>0,05) меньшее количество часов с высокой кислотностью (рН>1), когда омепразол применялся дважды в день, 20 мг вводились с разделением в 3 часа по сравнению с разовой утренней дозой 40 мг. В течение первых трех дней лечения наблюдалась также значительно более высокая степень ингибирования стимулированного пептоном выброса кислоты в течение 24 часов после дозы, см. чертеж. Эти результаты поддерживают идею полезности продолжительных профилей омепразола в плазме при оптимизировании контроля секреции кислоты.

Предложены: способ введения ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы и способ подавления секреции желудочной кислоты путем введения ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы вышеуказанным способом. В качестве ингибиторов Н ⁺, К⁺-АТФазы используют, в частности, омепразол, его соли, энантиомеры или соли его энантиомеров. Изобретение позволяет обеспечить продолжительные профили ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы в плазме крови с более высокой степенью ингибирования выброса кислоты в желудке на протяжении 24 ч. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 ил.

1. Способ перорального введения неустойчивого в кислой среде ингибитора Н⁺, К⁺- АТФазы для ингибирования секреции желудочной кислоты, отличающийся тем, что его вводят по меньшей мере дважды в день в количестве 5-100 мг с интервалами 0,5-4 ч и указанный ингибитор является соединением формулы I

где Het₁ является

Het₂ является


и где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R₆-R₉, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R₆' является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогено-алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или примыкающие группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R₁₀ является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R₃;
R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила,
или щелочной солью соединения формулы l, или его энантиомером, или щелочной солью этих энантиомеров. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор Н⁺, К⁺ -АТФазы является соединением, выбранным из группы омепразола, щелочной соли омепразола, (-)-энантиомера омепразола и щелочной соли (-)-энантиомера омепразола. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что ингибитор Н⁺, К^+-- АТФазы вводят в форме разовой дозы. 4. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты пероральным введением ингибитора Н⁺, К^+--АТФазы, отличающийся тем, что его вводят по меньшей мере дважды в день в количестве 5-100 мг с интервалами 0,5-4 ч и указанный ингибитор является соединением формулы I

где Het₁ является

Het₂ является


и где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R₆-R₉, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R'₆ является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогено-алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или примыкающие группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R₁₀ является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R₃;
R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила,
или щелочной солью соединения формулы I, или его энантиомером, или щелочной солью этих энантиомеров.