СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/351 A61K31/145 A61P17/06 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения формулы I

это новые антисептические соединения, которые в тестах на животных являются высокоэффективными противосудорожными агентами (Maryanoff B. E., Nortey S. O. , Gardocki J. F., Shank R.P. и Dodgson S.P. J.Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff B. F., Costanzo M.J., Shank R.P., Schupsky J.J., Ortegon M. E. и Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993; McComsey D. F. и Maryanoff B.E. J. Org. Chem. 1995). Эти соединения описаны в патенте США 4513006. При клинических исследованиях эпилепсии человека показано, что одно из этих соединений сульфамат 2,3: 4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известный как топирамат, является эффективным вспомогательным терапевтическим средством или монотерапевтическим средством при лечении простых и парпиальных припадков и вторичных больших припадков (E.Faught, D.J.Wilder, R.E.Ramsey, R.A.Reife, L.D. Kramer, G.W.Pledger, R.M.Karim и др., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K.Sachdeo, R.C.Sachdeo, R.A.Reife, P.Lim и G.Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), и в настоящее время продается в Великобритании, Финляндии, Соединенных Штатах и Швеции для лечения простых и парциальных отдельных припадков эпилепсии с вторичными припадками или при их отсутствии, и сейчас во многих странах мира ожидают решения заявки, поданные в различных странах.

Сначала было обнаружено, что соединения формулы I обладают противосудорожной активностью в традиционном тесте с максимальным припадком вследствие электрошока (MES = maximal electroshock seizure), проведенном на мышах (Shank R.P., Gardocki J.F., Vaught J.L., Davis C.B., Schupsky J.J., Raffa R. B. , Dodgson S. J. , Nortey S.O. и Maryanoff B.E., Epilepsia 35, 450-460, 1994). Последующие исследования показали, что соединения формулы I также высокоэффективны в MES-тесте на крысах. Недавно было обнаружено, что топирамат эффективно блокирует припадки эпилепсии у некоторых грызунов, используемых в качестве моделей (J.Nakamura, S.Tamura, T.Kanda, A.Ishii, K.Ishihara, T.Serikawa, J.Yamada и M.Sasa, Eur. J.Pharmacol. 254, 83-89, 1994), и вызванной эпилепсии у животных моделей (A.Wauquier и S.Zhou, Epilepsy Res. 14, 73-77, 1996).

Последние доклинические исследования топирамата обнаружили неизвестные ранее фармакологические свойства, которые предполагают, что топирамат должен быть эффективен при лечении некоторых других заболеваний. Одним из них является псориаз.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, обнаружено, что соединения формулы I

где Х является О или СН₂, a R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ определены ниже, полезны при лечении псориаза.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
Сульфаматы данного изобретения имеют следующую формулу (I):

где Х является СН₂ или кислородом;
R₁ является водородом или алкилом; и
R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо являются водородами или низшими алкокси-группами, если Х является кислородом, R₂ и R₃ и/или R₄ и R₅ вместе могут представлять метилендиоксигруппу следующей формулы (II):

где R₆ и R₇ одинаковые или разные и являются водородами, низшими алкилами или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или пиклогексильное кольцо.

R₁, в частности, является водородом или алкилом, содержащим примерно от 1 до 4 углеродов, таким как метил, этил и изопропил. Термин "алкил" в описании обозначает линейный и разветвленный алкил. Алкильные группы для R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют примерно от 1 до 3 углеродов и включают метил, этил, изопропил и н-пропил.

Отдельную группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых Х является кислородом и как R₂ и R₃, так и R₄ и R₅ вместе представляют метилендиоксигруппы формулы (II), где R₆ и R₇ оба являются водородами, оба являются алкилами или соединены, образуя спироциклопентильное или пиклогексильное кольцо, в частности, где R₆ и R₇ оба являются алкилами, такими как метил. Вторую группу соединений составляют соединения, в которых Х является СН₂, а R₄ и R₅ соединены, образуя бензольное кольцо. Третью группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых оба R₂ и R₃ являются водородами.

Соединения формулы (I) можно синтезировать следующими способами.

(а) Реакцией спирта формулы RСН₂ОН с хлорсульфаматом формулы ClSO₂NH₂ или ClSO₂NHR₁ в присутствии основания, такого как α-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре примерно от -20 до 25^oС и в растворителе, таком как толуол, ТГФ или диметилформамид, где R представляет фрагмент следующей формулы (III):

(б) Реакцией спирта формулы RСН₂ОН с сульфурилхлоридом формулы SO₂Cl₂ в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре примерно от -40 до 25^oС и в растворителе, таком как диэтиловый эфир или метиленхлорид, с получением хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl.

Затем хлорсульфат формулы RСН₂ОSО₂Сl может реагировать с амином формулы R₁NH₂ при температуре примерно от -40 до 25^oС в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (I). Реакционные условия для (б) описаны также в работе T.Tsuchiya и др. в Tet. Letters, 36, стр.3365-3368 (1978).

(в) Реакцией хлорсульфата RCH₂OSO₂Cl с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, давая азидосульфат формулы RCH₂OSO₂N₃, как описано M.Hedayatullah в Tet. Lett., стр. 2455-2458 (1975). Затем азидосульфат восстанавливают до соединения формулы (I), в котором R₁ является водородом, полученным посредством каталитического гидрирования, используя, например, благородный металл и Н₂, или при нагревании с металлической медью в растворителе, таком как метанол.

Исходные материалы формулы RСН₂ОН можно купить или получить известными способами. Например, исходные материалы формулы RCH₂OH, в которых как R₂ и R₃, так и R₄ и R₅ идентичны и представлены формулой (II), можно получить способом, описанным R. F. Brady в Carbohydrate Research, т.14, стр. 35-40 (1970), или реакцией триметилсилиленольного эфира R₆COR₇ кетона или альдегида с фруктозой при температуре около 25^oС в растворителе, таком как галогенуглеводород, например метиленхлорид, в присутствии протонной кислоты, такой как соляная кислота или кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка. Реакция триметилсилиленольного эфира описана G.L.Larson и др. в J. Org. Chem., т.38, 22, стр.3935 (1973).

Кроме того, карбоновые кислоты и альдегиды формул RCOOH и RCHO можно восстановить до соединений формулы RCH₂OH стандартными способами восстановления, например, реакцией с литийалюминийгидридом, натрийборгидридом или комплексом боран-ТГФ в инертном растворителе, таком как диглим, ТГФ или толуол, при температуре примерно от 0 до 100^oС, например, как описано Н.О. House в "Modern Synthetic Reactions", изд.2, стр.45-144 (1974).

Соединения формулы I можно также получить способом, раскрытым в патенте США 4513006, который включен в описание в качестве ссылки.

Соединения формулы I включают различные индивидуальные изомеры, а также их рацематы, например, различные альфа- и бета-присоединения, т.е. выше и ниже плоскости рисунка, R₂, R₃, R₄ и R₅ 6-членного кольца.

Активность соединений формулы I при лечении псориаза впервые была доказана в клинических исследованиях, проведенных с целью оценки эффективности топирамата при лечении эпилепсии. Сообщается, что по крайней мере у трех пациентов, которые случайно имели псориаз, отмечено улучшение псориатических поражений. Поэтому были проведены доклинические in vitro испытания для оценки действия топирамата на функцию кератиноцитов как предполагаемый механизм действия при лечении псориаза. Одним из отличительных признаков псориатических поражений являются гиперпролиферативные эпидермальные кератиноциты. Вообще, агенты, которые воздействуют на пролиферацию кератиноцитов, оказывают обратное действие на дифференцировку, то есть они должны ингибировать рост и усиливать дифференцировку. Следовательно, оценивают два критерия функции кератиноцитов: рост и дифференцировку клеток.

В этих исследованиях рост кератиноцитов производят в питательной среде Medium 154 (питательная среда с низким содержанием кальция дополненная экстрактом бычьего гипофиза (ВРЕ), бычьим инсулином, бычьим трансферрином, эпидермальным фактором роста человека (EGF) и гидрокортизоном. Рост кератиноцитов производят до 60-80% конфлюэнтности и субкультивируют, используя трипсин/ЭДТА.

Производят четыре отдельных эксперимента для оценки эффекта топирамата на рост клеток кератиноцитов в зависимости от дозы, что определяют по зрелости через шесть дней лечения. Топирамат растворяют в ДМСО, получая 100 мМ исходный раствор. Во всех экспериментах конечная концентрация ДМСО в клеточной инкубационной среде составляет 0,1%. В каждый эксперимент включают контроль с наполнителем (0,1% ДМСО). Рост клеток индуцируют комбинацией факторов роста EGF и ВРЕ. В таких условиях исследования топирамат оказывает умеренное ингибирующее действие на рост клеток; однако зависимость от дозы не наблюдается (R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute Laboratory Notebook 12183 и 12540). Максимальный ответ наблюдают при 10 микромолярном содержании, 32±10% ингибирование. Хотя имеется тенденция к ингибированию роста клеток, он не достигает статистического значения (р>0,05).

Действие топирамата на дифференцировку кератиноцитов измеряют по экспрессии белка трансглютаминазы-1 через три дня лечения. Проводят три отдельных эксперимента. Оценивают дифференцировку в условиях инкубации при низком и высоком содержании кальция. Усиление дифференцировки, вероятно, наиболее легко происходит в условиях низкого содержания кальция, тогда как в условиях дифференцировки, индуцированной высоким содержанием кальция, можно детектировать ингибирование дифференцировки. Топирамат вызывает умеренное увеличение белка трансглютаминазы-1 в тех и других условиях, показывая эффект усиления. Проводят окончательное исследование, в котором продлевают время инкубации до 5 дней в надежде на дальнейшее усиление. В этом последнем исследовании не обнаружено дополнительного увеличения трансглютаминазы-1.

Результаты этих исследований показывают, что действие топирамата на функцию кератиноцитов согласуются с действиями, ожидаемыми для агентов, которые, возможно, влияют на связанный с псориазом гиперпролиферативный ответ кератиноцитов; ингибирование клеточного роста и усиление дифференцировки.

Для лечения псориаза у людей среднего возраста соединение формулы (I) можно принимать орально при суточной дозе в диапазоне примерно от 50 до 400 мг, обычно разделенными на две дозы. Стандартная доза может содержать примерно от 25 до 200 мг активного ингредиента. По-другому, соединение формулы (I) можно наносить локально на пораженное место кожи один или два раза в сутки в дозе от 5 до 50 мг.

Для получения фармацевтических композиций данного изобретения одно сульфаматное соединение формулы (I) или более хорошо перемешивают с фармацевтическим носителем согласно общеизвестным приемам приготовления фармацевтических препаратов, указанный носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, необходимой для применения, например, для орального приема, применения в виде суппозитория или парентерального введения. При получении композиций в виде лекарственных форм для орального приема можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Таким образом, для жидких препаратов для орального применения, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, агенты для вкуса и запаха, консерванты, подкрашивающие агенты и т.п.; для твердых препаратов для орального применения, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие, дезинтегрирующие средства и подобные. Из-за легкости применения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными стандартными лекарственными формами, в которых, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Если требуется, таблетки можно покрыть сахаром или энтеросолюбильной оболочкой, используя стандартные приемы. Можно получить суппозитории, в этом случае в качестве носителя можно использовать масло какао. Носители для препаратов парентерального применения обычно включают стерильную воду, хотя могут включать и другие ингредиенты, например, с целью увеличения растворимости или для консервации. Можно также получить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное.

В настоящее время топирамат доступен для орального применения в виде круглых таблеток, содержащих 25, 100 или 200 мг активного агента. Эти таблетки содержат следующие неактивированные ингредиенты: водную лактозу, предварительно желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалгликолят натрия, стеарат магния, очищенную воду, воск карнаубы, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль, синтетический оксид железа и полисорбат 80.

Фармацевтические композиции данного изобретения содержат примерно от 25 до 200 мг активного ингредиента на одну дозированную единицу, например таблетку, капсулу, порошковую инъекцию, чайную ложку, суппозиторий и подобное.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения псориаза с использованием топирамата. Способ позволяет произвести ингибирование клеточного роста и усиление дифференцировки кератиноцитов. 2 з.п.ф-лы.

1. Способ лечения псориаза, включающий введение страдающему от такого состояния человеку терапевтически эффективного для лечения такого состояния количества сульфамата 2,3: 4,5-бис-0-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы (топирамата). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет примерно от 50 до 400 мг. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет примерно от 25 до 200 мг.