СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ И СПОСОБ ИНДУЦИРОВАНИЯ ПОТЕРИ ВЕСА У МЛЕКОПИТАЮЩИХ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/35 A61P3/04 

Предпосылки создания изобретения
Соединения формулы I:

относятся к структурно новым противоэпилептическим соединениям, которые проявляют высокую противосудорожную активность в опытах на животных (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. and Dodgson, S. P., J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, В.E., Costanzo, M.J., Shank, R. P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E. and Vaught J.L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993; McComsey, D.F. and Maryanoff, B.E., J. Org. Chem. 59, 2652 Chem. 1995). Эти соединения описаны в патенте США 4513006. Одно из таких соединений - сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-О-фруктопиранозы, известное как топирамат, проявляет, как было показано в клинических исследованиях на эпилепсии человека, эффективность в рамках дополнительных лечебных мероприятий или монотерапии при лечении эпилептических парциальных припадков и припадков эпилептического автоматизма, а также вторичных больших припадков (E.Faught, B.J.Wilder, R.E.Ramsey, R.A. Reife, E. D. Kramer, G. W.Pledger, P.M.Karim et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995: S.K.Sachdeo, R.C.Sachdeo, R.A.Reife, P.Lim and G.Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) и в настоящее время проходит маркетинговые испытания в Великобритании, Финляндии. Соединенных Штатах Америки и Швеции при лечении эпилептических парциальных припадков и припадков эпилептического автоматизма при наличии или в отсутствие вторичных больших эпилептических припадков, и заявки на получение разрешения их применения в настоящее время рассматриваются в различных странах мира.

Было известно, что соединения формулы I обладают противосудорожной активностью в традиционном тесте по получению максимальных судорог под действием электрошока у мышей (МЭС) (Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa, R.B., Dodgson, S.J., Nortey, S.O., and Maryanoff, B. E. , Epilepsia 35, 450-460, 1994). В последующих исследованиях было показано, что соединения формулы I обладают высокой эффективностью также в МЭС тестах на крысах. Недавно было обнаружено, что топирамат эффективно препятствует развитию эпилептических припадков в рамках некоторых моделей эпилепсии у грызунов (J.Nakamura, S.Tamura, T.Kanda, A.Ishii, K.Ishihara, T. Serikawa, J.Yamada and M.Sasa, Eur. J. Pharmacol., 254, 83-89, 1994), а также на моделях животных с родственной эпилепсией (A.Wauquier and S.Zhou, Epilepsy Res., 24, 73-77, 1996).

Последние доклинические испытания топирамата выявили прежде неизвестные фармакологические свойства этого средства, что позволило предположить его возможную эффективность при лечении ожирения.

Раскрытие изобретения
Было обнаружено, что соединения приведенной ниже формулы I:

где Х представляет О или СН₂ и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, как определено ниже, применимы для лечения ожирения.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации изобретения
Сульфаматы согласно настоящему изобретению имеют следующую формулу (I):

где Х представляет СН₂ или кислород;
R₁ представляет водород или алкил; и
R₂, R₃, R₄ и R₅ обозначают независимо друг от друга водород или низший алкокси, когда Х представляет собой кислород; R₂ и R₃ и/или R₄ и R₅ могут вместе составлять метилендиоксигруппу приведенной ниже формулы II:

где R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, низший алкил или оба являются алкилами и соединяются, образуя вместе циклопентильное или циклогексильное кольцо.

R₁, в частности, представляет собой водород или алкил, содержащий от примерно 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил или изопропил. В описании изобретения алкил обозначает линейную и разветвленную алкильную цепочку. Алкильные группы в R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ содержат от примерно 1 до 3 атомов углерода и включают метил, этил, изопропил и н-пропил.

Особая группа соединений формулы (I) включает те из них, в которых Х обозначает кислород, и как R₂ и R₃, так и R₄ и R₅ вместе представляют собой метилендиоксигруппы формулы (II), где R₆ и R₇ оба являются водородами, оба алкилами или соединяются с образованием спироциклопентильного или циклогексильного кольца, в частности R₆ и R₇ оба представляют собой алкил, такой как метил. Вторая группа соединений включает те из них, в которых X обозначает СH₂ и R₄ и R₅, соединяются с образованием бензольного кольца. Третья группа соединений формулы (I) включает те из них, в которых R₂ и R₃ оба обозначают водород.

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы следующими способами:
(а) Реакцией взаимодействия спирта формулы RCH₂OH с хлорсульфаматом формулы СlSO₂NН₂ или ClSO₂NHR₁ в присутствии основания, такого как а-бутоксид калия или гидрид натрия при температуре от примерно -20^o до 25^oС, в растворителе, таком как толуол, ТГФ или диметилформамид, где R обозначает группировку формулы (III):

(б) Реакцией взаимодействия спирта формулы RCH₂OH с сульфурилхлоридом формулы SO₂Cl₂ в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре от примерно -40^o до 25^oС, в растворителе, таком как диэтиловый эфир или метиленхлорид, с получением хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl.

Затем может быть проведена реакция взаимодействия хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl с амином формулы R₁NH₂ при температуре от примерно 40^o до 25^oС, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (I). Условия реакции (б) описаны T.Tsuchiya et al. in Tet. Letters, 36, p. 3365-3368 (1978).

(в) Реакцией взаимодействия хлорсульфата RСН₂ОSО₂Сl с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, с получением азидосульфата формулы RСН₂ОSО₂N₃, как описано М.Hedayatullah in Tet. Lett. , p. 2455-2458 (1975). Азидосульфат может быть затем восстановлен до соединения формулы (I), в которой R₁ обозначает водород, в процессе каталитической гидрогенизации, например с помощью благородного металла и Н₂ или при нагревании с металлической медью в растворителе, таком как метанол.

Исходные соединения формулы RCH₂OH могут быть приобретены или получены с помощью известных способов. Так, например, исходные материалы формулы RСН₂ОН, в которой как R₂, так и R₃, и R₄ и R₅ идентичны и представлены формулой (II), могут быть получены способом R.F.Brady in Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 (1970) или реакцией триметилсилилэнольного эфира R₆COR₇ кетона или альдегида с фруктозой при температуре примерно 25^oС в растворителе, таком как галоидзамещенный углеводород, например метиленхлорид, в присутствии протонной кислоты, такой как соляная кислота, или кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка. Реакция триметилсилилэнольного эфира описана G.L.Larson et al. in J. Org. Chem., vol. 38, 22, p. 3935 (1973).

Кроме того, карбоновые кислоты и альдегиды формул RCOOH и RCHO могут быть восстановлены до соединений формулы RCH₂OH с помощью стандартных методик восстановления, например, при реакции с литийалюминийгидридом, боргидридом натрия или комплексом боран-ТГФ в инертном растворителе, таком как диглим, ТГФ или толуол, при температуре от примерно 0^o до 100^oС, например как описано в работе Н.О.House in "Modern Synthetic Reactions", 2^nd Ed, p. 45-144 (1972).

Соединения формулы I могут быть также получены способом, описанным в патенте США 4513006, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Соединения формулы I включают различные индивидуальные изомеры, а также их рацемическую смесь и охватывают, например, случаи присоединения R₂, R₃, R₄ и R₅, к 6-членному кольцу в различных альфа- и бета-положениях, т.е. ниже и выше плоскости кольца. Предпочтительно, атомы кислорода метилендиокситруппы (II) присоединяются на одной и той же стороне 6-членного кольца.

Активность соединений формулы I при лечении ожирения была впервые показана в ряде доклинических длительных (от трех месяцев до двух лет) испытаний. Топирамат вызывал значительное снижение скорости увеличения веса или потерю веса тела у грызунов и собак при пероральном введении в дозах от 10 мг/кг. Анализ потребления пищи в этих исследованиях указывает на то, что влияние топирамата на вес тела связано скорее со снижением метаболической эффективности, чем со снижением потребления пищи. В клинических исследованиях, в которых топирамат вводился больным эпилепсией, потеря веса тела представляла собой статистически значимый побочный эффект.

Для лечения ожирения у взрослого человека соединение формулы (I) может вводиться в суточной дозировке примерно от 50 до 200 мг, двумя раздельными дозами. Стандартная доза содержит примерно от 25 до 100 мг активного ингредиента.

Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению одно или более сульфаматных соединений формулы (I) хорошо смешивают с фармацевтическим носителем с помощью традиционных фармацевтических методик, используемых для приготовления лекарственных средств, при этом носитель может находиться в различных формах в зависимости от вида препарата, желательного для введения, например, пероральным способом, в виде суппозиториев или парентеральным способом. При изготовлении композиций в виде пероральных лекарственных форм может использоваться любая обычная фармацевтическая среда. Так, для приготовления жидких пероральных композиций, таких, например, как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и др. для приготовления твердых пероральных композиций, таких, например, как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и др. В связи с легкостью введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае для их получения должны, разумеется, использоваться твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут содержать покрытие из сахара или энтеросолюбильную оболочку, для нанесения которых используются стандартные методики. Могут быть также приготовлены суппозитории, при этом в качестве носителя используется масло какао. В случае парентеральных форм применяемый носитель обычно включает стерильную воду, хотя при этом могут также включаться и другие ингредиенты, например, для повышения растворимости или с целью консервации. Могут быть также приготовлены инъецируемые суспензии, которые в этом случае могут включать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и др. Топирамат в настоящее время доступен для перорального введения в виде круглых таблеток, содержащих 25 мг, 100 мг или 200 мг активного вещества. Таблетки содержат также следующие неактивные ингредиенты: водную лактозу, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натрийгликоляткрахмал, стеарат магния, очищенную; воду, карнаубский воск, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль, синтетический оксид железа и полисорбат 80.

Приведенные в настоящем описании фармацевтические композиции содержат в расчете на стандартную лекарственную форму, например в таблетке, капсуле, порошке для инъекции, чайной ложке, суппозитории и др., от примерно 25 до примерно 200 мг активного ингредиента.

Пример
Действие, оказываемое соединениями на вес тела, прежде всего, является результатом снижения метаболической эффективности и снижения потребления пищи, что, в свою очередь, ведет к уменьшению жировой клетчатки в организме. Для иллюстрации этого проводили испытание на лабораторных животных, которым вводили топирамат ежедневно в течение 28 дней. Следовали стандартной процедуре: см. Dagnault, A., Deshaies, Y., Richard, D., Действие агониста 5-гидрокситриптамина, дифенфлурамина, на энергетический баланс у крыс: Influence of Gender. Int. J. Obes. 17:367-373, 1993. Топирамат вводили перорально крысам Zucker при суточной дозе от 15 до 60 мг/кг. Результаты эксперимента обобщены в таблицах 1, 2, 3.

Общая прибавка в весе в течение четырехнедельного периода исследования составила 145+/-9, 111+/-10, 100+/-11 для контрольной (0 мг/кг), 15 мг/кг и 60 мг/кг групп, соответственно. Для обеих групп введения доз топирамата прибавка в весе была значительно ниже, чем у контроля при Р<0,05.

Общее потребление пищи в течение четырехнедельного периода исследования составило 687+/-16, 620+/-20, 585+/-18 для групп контроля (0 мг/кг), 15 мг/кг и 60 мг/кг, соответственно. Для обеих групп введения доз топирамата потребление пищи было значительно меньшим, чем у контроля при Р<0,05.

Введение Топирамата сопровождалось значительным и дозозависимым снижением потребления пищи, а также значительным снижением прибавления веса тела. Эффективность действия Топирамата на эти два параметра становилась очевидной при обеих дозах в пределах двух недель после начала дозирования и продолжалась до конца 28-дневного периода дозирования. Анализ строения тела в конце периода дозирования показал, что даже при 15 мг/кг снижение веса тела у крыс, которым вводили топирамат, было связано с селективным снижением образования и накопления липида в жировой ткани. Действие топирамата на прибавление веса тела не может быть отнесено исключительно к снижению потребления пищи.

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии и эндокринологии, и касается лечения ожирения. Для этого предлагают использовать топирамат в суточной дозе 25-400 мг. Способ обеспечивает значительное снижение скорости увеличения веса у млекопитающего за счет уменьшения метаболической эффективности пищи, в частности, с селективным снижением образования и накопления липида в жировой ткани. 2 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Способ лечения ожирения, включающий введение млекопитающему, находящемуся в таком состоянии, терапевтически эффективного количества топирамата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное терапевтическое эффективное количество составляет 50-400 мг в сутки. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество составляет 25-200 мг в сутки.