СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО АНТИБИОТИК, С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА И ПРЕПАРАТ Российский патент 2003 года по МПК A61J3/00 A61K9/10 A61K9/22 A61K47/02 A61K47/06 

Изобретение относится к получению и применению препарата антибиотика/антибиотиков с замедленным высвобождением активного вещества для медицины и ветеринарии для лечения местных микробных инфекций в твердых и мягких тканях.

Лечение местных микробных инфекций мягких и твердых тканей в медицине и ветеринарии требует высоких локальных концентраций антибиотиков в инфицированной области ткани. Давно известно, что системное применение антибиотиков осложнено рядом проблем. При системном применении часто необходимо вводить очень большие дозы антибиотиков с тем, чтобы достичь в инфицированной ткани антимикробно действующих концентраций антибиотиков. Благодаря этому, в частности, в случае аминогликозидных антибиотиков и антибиотиков тетрациклинового типа, из-за их нефро- и ототоксичности могут наблюдаться значительные повреждения организма. Поэтому возникла мысль вводить антибиотики в локально вводимые системы высвобождения или переводить их в подходящие депо-формы.

Депо-системы для замедленного высвобождения антибиотиков для лечения местных инфекций являются предметом множества публикаций и патентов. Они могут быть разделены в целом по двум основным механизмам ретардирования. Один принцип действия состоит в физической фиксации антибиотиков путем адсорбции на матрице или внедрением в нересорбирующую или в ресорбирующую матрицу. Второй, химический принцип замедления состоит в применении труднорастворимых солей антибиотиков, которые медленно растворяются после соответствующего введения в организм человека или животного с высвобождением активного вещества.

Физическая фиксация антибиотиков с применением нересорбирующих полимеров описана в ряде патентов, из которых здесь приведены только некоторые. Так, Klemm (K. Klemm: Хирургический синтетический полимерный материал и способ лечения остеомиелита. 13.05.1975, US 3882858) предлагает лечение остеомиелита полимерными частицами из полиметакрилата, полиакрилата, а также их сополимеров, которые загружены гентамицином или другими антибиотиками. Klemm описывает применение септопала (K. Klemm: Септопал - новый путь местной антибиотикотерапии. В T. J.G.Van Rens, F.H.Kayser (Eds.), Местное антибиотическое лечение остеомиелита и инфекций мягких тканей, Excerpta Medica, Амстердам (1981) 24-31; K. Klemm: Антибиотические пульсирующие основы. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76). При этом речь идет об имеющихся в продаже высвобождающих гентамицин основах из полиметакрилата. Heuser и Dingeldein описывают композицию на основе антибиотиков и полиметилметакрилата или полиакрилата, к которой в качестве дополнительных компонентов прибавлены аминокислоты (D.Heuser, Е.Dingeldein: Синтетические антибиотические композиции на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 04.04.1980, US 4191740; D. Heuser, E. Dingeldein: Синтетические антибиотические композиции на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 11.11,1980, US 4233287). Далее антибиотики, в частности аминогликозидные антибиотики, были интегрированы также в костный цемент (A.Gross, R.Schaefer, S.Reiss: Композиции костного цемента, содержащие гентамицин. 22.11.1977, US 4059684; A.Welch: Антибиотики в акриловом костном цементе. Исследование in vitro. J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679; R.A. Elson, A.E. Jephott, D.B. McGechie, D.Vereitas: Акриловый цемент, загруженный антибиотиком. J. Bone Joint Surg, 59B (1977) 200-205.

Физическая фиксация антибиотиков с помощью ресорбирующих полимеров, в частности полиэфиров α-гидроксикарбоновых кислот, также была предметом ряда публикаций, из которых только некоторые упоминаются здесь. Sampath и др. предложили высвобождающую гентамицин систему, состоящую из поли-L-лактида и гентамицина, которая была получена прессованием поли-L-лактид/гентамициновых микрокапсул (S.S.Sampath, K.Garvin, D.H.Robinson: Получение и характеристика биоразлагаемых систем доставки поли(-L-молочная кислота)/гентамицин. Int. J. Pharmaceutics 78 (1992) 165-174). Указанная система в зависимости от введенного количества гентамицина проявляет незначительное замедление высвобождения активного вещества. В подобной системе поли-D,L-лактид был использован для получения микросфер, содержащих активное вещество (R. Bodmeier, J. W.McGinity: Получение и оценка содержащих лекарство поли(D,L-лактидных) микросфер, полученных путем упаривания растворителя. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). Fries и Schlapp также описаны микрочастицы из полилактида, которые покрыты коллагеном/сульфатом гентамицина (W. Friess, M.Schlapp: Усовершенствованные имплантаты для местной доставки гентамицина. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488). Указанные покрытые микросферы проявляют только весьма незначительную тенденцию замедлять высвобождение гентамицина. Schmidt и др. предложили содержащие гентамицин, ресорбирующие формованные изделия (C.Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moll: Высвобождающие in vivo/in vitro антибиотики гистосовместимые и биоразлагаемые имплантаты гентамицина на основе полимеров и сополимеров молочной кислоты. J. Control. Release 37 (1995) 83-94). Эти изделия были получены прессованием смесей сульфата гентамицина/поли-L-лактида, сульфата гентамицина/поли-D,L-лактида и сульфата гентамицина/ поли-D,L-лактид-со-гликолида. Указанные депо-формы высвобождают около девяноста процентов антибиотика в течение двадцати четырех часов.

Наряду с физической фиксацией антибиотиков с применением полимеров описаны также многочисленные неорганические системы с ретардирующим действием. Далее кратко упоминаются только некоторые системы, полученные с сульфатом кальция. Так, Randolph и др. описали ретардирующую систему, которая основана на влиянии активных веществ в матрице из сульфата кальция (D.A.Randolph, J. L. Negri, T.R.Devine, S.Gitelis: Кальцийсульфатная матрица с контролируемым высвобождением. 15.09.1998, US 5807567). Получение таких гранул сульфата кальция осуществляют исходя из смеси полугидрата α-сульфата кальция, полугидрата β-сульфата кальция, добавки и воды. Отверждение осуществляют путем образования дигидрата сульфата кальция. Turner и др. описывают таблетки из сульфата кальция, которые содержат тобрамицин и должны найти применение при лечении медуллярных дефектов (T. M.Turner, R.M.Urban, S.Gitelis, A.M.Lawrence-Smith, D.J.Hall: Доставка тобрамицина с применением таблеток сульфата кальция для прививки большого медуллярного дефекта: местное и системное действия. Sixth World Biomaterials Congress Transaction (2000) 767). Были также описаны подобные системы высвобождения из сульфата кальция, но с сульфатом амикацина (D.W.Petersen, W.О.Haggard, L.H.Morris, K.C.Richeisoph, J.E.Parr: Элюирование амикацина из гранул сульфата кальция. Исследование in vitro. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767).

Ранее труднорастворимые соли аминогликозидных и линкозамидных антибиотиков относительно мало принимали во внимание при получении депо-препаратов. Образование труднорастворимых солей или хелатов антибиотиков тетрациклинового типа вот уже несколько десятилетий является общеизвестным. Так, Folch Vazquez описывает получение додецилсульфата тетрациклина путем взаимодействия гидрохлорида тетрациклина с додецилсульфатом натрия в воде (С.Folch Vazquez: Лаурилсульфат тетрациклина. 08.02.1966, ES 3309402; С.Folch Vazquez: Производные тетрациклина. 09.01.1967, NL 6609490). Альтернативно получение может быть осуществлено исходя из тетрациклина и додецилсерной кислоты (С. Folch Vazquez: Лаурилсульфат тетрациклина. 08.02.1966, ES 322771). Дополнительно было также предложено применение сульфаматов тетрациклина для антибиотикотерапии (A. Jurando, J.M. Puigmart: Сульфамат тетрациклинового антибиотика и его производные. 27.10.1970, US 3536759; Anonym: Алкилсульфаматы тетрациклинового антибиотика. 16.10.1969, ES 354173; С. Ciuro, A.Jurado: Стабильность производных тетрациклина. Afinidad 28 (292) 1971, 1333-5). Для аминогликозидных антибиотиков также в принципе известен ряд труднорастворимых солей. Так, для гентамицина описано получение труднорастворимых солей на основе высших жирных кислот, арилалкилкарбоновых кислот, алкилсульфатов и алкилсульфонатов (G.M.Luedemann, M.J.Weinstein: Гентамицин и способ получения. 16.07.1962, US 3091572). Примерами солей гентамицина являются соли лауриновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, масляной кислоты, фенилмасляной кислоты, нафталин-l-карбоновой кислоты, лаурилсерной кислоты и додецилбензолсульфоновой кислоты. Указанные соли во многих случаях не являются предпочтительными, поскольку они представляют собой воскообразные гидрофобные вещества, которые затрудняют галеновое применение. Несмотря на это, были синтезированы соли жирных кислот гентамицина и этамицина из свободных оснований или их солей в воде при 50-80^oС (Н. Voege, P.Stadler, H. J. Zeiler, S. Saaman, K.G.Metzger: Взаиморастворимые соли аминогликозидов и образования, содержащие их, с ингибированным высвобождением вещества. 28.12.1982, DE 3248328). Указанные соли антибиотиков жирных кислот должны быть пригодны в качестве препаратов для инъекций. Описано также получение додецилсульфата гентамицина и его применение в мазях, кремах (C.Folch Vazquez: Производные гентамицина. 29.10.1974, BE 821600). Новое направление представляют собой труднорастворимые фосфаты аминогликозид-флавоноидов (Н. Wahling, E.Dingeldein, R.Kirchlechner, D.Orth, W.Rogalski: Соли фосфатов флавоноидов аминогликозидных антибиотиков. 13.10.1986, US 4617293). Описаны соли полуэфиров фосфорной кислоты производных гидроксифлавана, гидроксифлавена, гидроксифлаванона, гидроксифлавона и гидроксифлавилия. Особенно предпочтительны производные флаванона и флавона. Указанные труднорастворимые соли должны найти применение в качестве депо-препаратов. Так, например, указанные соли внесены в коллагеновую фибриллярную структуру (Н. Wahling, E.Dingeldein, D. Braun: Применимая в медицине сформованная масса коллагена, ресорбирующая в организме. 22.09.1981, US 4291013). Далее искусственные сердечные клапаны были пропитаны указанными труднорастворимыми солями гентамицина, гентамицин-кробефатом (Crobefat) (M.Cimboliek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Пропитанные антибиотиком кольца искусственных сердечных клапанов для лечения и профилактики бактериального эндокардита. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1966) 1432-1437). В указанном патенте особенно интересно, что вводили смесь легкорастворимого сульфата гентамицина и труднорастворимого гентамицин-кробефата. При этом цель состояла в том, чтобы, с одной стороны, после внесения колец сердечных клапанов в организм или в модельную жидкость достигалась высокая начальная концентрация гентамицина благодаря легкорастворимому сульфату гентамицина и, с другой стороны, благодаря относительно труднорастворимому гентамицин-кробефату становилось возможным высвобождение гентамицина в течение длительного промежутка времени. Это означает, что зависящее от времени высвобождение гентамицина регулируется соотношением легкорастворимого сульфата гентамицина и труднорастворимого гентамицин-кробефата. С целью установления соотношения высвобождения, таким образом, требуется обе соли гентамицина вносить в галеновый препарат в определенном количественном соотношении. Указанный способ образования депо путем комбинирования легкорастворимой соли антибиотика с труднорастворимой солью антибиотика позволяет использовать чистую труднорастворимую солевую форму антибиотика.

Таким образом, можно утверждать, что известные депо-системы антибиотиков с физически обусловленным замедлением высвобождения антибиотиков в большой степени зависят от состава и структуры используемой матрицы. Далее процесс получения указанной депо-системы антибиотиков оказывает незначительное влияние на процесс высвобождения. Применение труднорастворимых солей антибиотиков открывает в принципе возможность получения независимой от матрицы замедленно действующей системы, как показано в патенте US 4617293. Недостаток указанных систем состоит в том, что для каждого используемого антибиотика из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков необходимо синтезировать специальную солевую форму для получения депо-препарата.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения препарата антибиотика/антибиотиков с замедленным высвобождением активного вещества для лечения местных микробных инфекций в костных и мягких тканях в области медицины и ветеринарии, которые преодолевают недостатки известных ретардирующих препаратов антибиотиков. Стремились к препарату антибиотика/антибиотиков, который обеспечивает контролируемое высвобождение антибиотиков в течение периода времени приблизительно до трех недель. Механизм замедленного высвобождения активного вещества должен быть независим от материала носителя и не основываться на адсорбционных эффектах на поверхности материалов носителя. Стремились к препарату антибиотика/антибиотиков, который при сохранении замедления высвобождения активного вещества мог быть переработан в имплантаты как с ресорбирующими, так и с нересорбирующими вспомогательными веществами различной структуры. Далее препарат антибиотика/антибиотиков должен быть пригоден не только в отношении специального антибиотика, а напротив, должен быть пригоден в отношении ряда антибиотиков сходной структуры.

Изобретение основывается на неожиданном факте, что смесь, состоящая из воды, амфифильного представителя алкилсульфатов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов, алкилциклоалкилсульфатов, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, алкилциклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, арилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов, а также, по меньшей мере, одного антибиотика из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков, органического и/или неорганического вспомогательного компонента и, в случае необходимости, по меньшей мере, одного биологически активного компонента, пригодна для препарата активного вещества, который может быть переработан в формованные изделия, и/или грануляты, и/или порошки, и/или пленки, и/или фибриллярные структуры, и/или нити, предпочтительно путем прессования, и/или штранг-прессования, и/или размалывания, и/или каландрования, и/или литья, и/или формования, и/или спекания. Неожиданно такие формованные изделия и покрытия после внесения в водную среду замедленно высвобождают антибиотики в период времени от нескольких дней до нескольких недель.

Следующие формы выполнения оказались на практике особенно предпочтительными.

Согласно изобретению предпочтительно амфифильные компоненты из группы алкилсульфатов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов и алкилциклоалкилсульфатов находятся в виде полуэфиров в форме натриевой соли, и/или калиевой соли, и/или соли аммония, и/или соли триалкиламмония, и/или соли диалкиламмония, и/или соли моноалкиламмония, и/или соли триариламмония, и/или соли диариламмония, и/или соли ариламмония, и/или соли алкилдиариламмония, и/или соли диалкилариламмония, и/или соли трициклоалкиламмония, и/или соли дициклоалкиламмония, и/или соли моноциклоалкиламмония, и/или соли алкилдициклоалкиламмония, и/или соли диалкилциклоалкиламмония, и/или в форме кислоты, и/или ангидрида.

Далее предпочтительно согласно изобретению амфифильные компоненты из группы алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, арилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов находятся в форме натриевой соли и/или калиевой соли, и/или соли аммония, и/или соли триалкиламмония, и/или соли диалкиламмония, и/или соли моноалкиламмония, и/или соли триариламмония, и/или соли диариламмония, и/или соли ариламмония, и/или соли алкилдиариламмония, и/или соли диалкилариламмония, и/или соли трициклоалкиламмония, и/или соли дициклоалкиламмония, и/или соли моноциклоалкиламмония, и/или соли алкилдициклоалкиламмония, и/или соли диалкилциклоалкиламмония, и/или сульфокислоты, и/или ангидрида сульфокислоты.

Согласно изобретению также предпочтительно антибиотик содержит, по меньшей мере, одну аминогруппу.

Далее согласно изобретению предпочтительно в качестве амфифильного компонента используют алкилсульфаты, циклоалкилсульфаты, циклоалкилалкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, алкилсульфаматы, циклоалкилсульфаматы, алкилциклоалкилсульфаматы, арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, алкилсульфонаты, 2-сульфонаты жирных кислот, циклоалкилсульфонаты, циклоалкилалкилсульфонаты, арилсульфонаты и алкиларилсульфонаты с 6-30 атомами углерода.

Согласно изобретению предпочтительными в качестве амфифильных компонентов являются арилсульфаты, алкиларилсульфаты, арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, арилдисульфонаты, алкиларилдисульфонаты, арилтрисульфонаты и алкиларилтрисульфонаты на основе моноциклических, бициклических, трициклических, тетрациклических, пентациклических, гексациклических, гептациклических и октациклических ароматических систем.

Согласно изобретению предпочтительными в качестве амфифильных компонентов являются циклоалкилсульфаты, алкилциклоалкилсульфаты, циклоалкилсульфонаты, алкилциклоалкилсульфонаты, циклоалкилсульфаматы и алкилциклоалкил-сульфаматы на основе моноциклических, бициклических, трициклических, тетрациклических, пентациклических, гексациклических, гептациклических и октациклических насыщенных кольцевых систем.

Согласно изобретению в качестве амфифильных компонентов особенно предпочтительными являются додецилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия, октадецилсульфат натрия, докоэанилсульфат натрия, додецилсульфонат натрия, тетрадецилсульфонат натрия, гексадецилсульфонат натрия, октадецилсульфонат натрия, додецилбензилсульфонат натрия и холестеролсульфат натрия.

Далее согласно изобретению предпочтительными в качестве антибиотиков из группы аминогликозидных антибиотиков являются алломицин, амицетин, амикацин, апрамицин, беканамицин, бетамицин, бутирозин, дестомицин, дибекацин, дигидрострептомицин, фламбамицин, фортимицин А, фортимицин В, фрамицетин, гентамицин, хикизимицин, гомомицин, гибримицин, гигромицин В, канамицин, казухамицин, ливидомицин, минозаминоицин, неомицин, нетильмицин, паромомицин, парвуломицин, пуромицин А, рибостамицин, римоцидин, ристозамин, ристомицин, сагамицин, сизомицин, сорбистин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, туникамицин, вердамицин.

Согласно изобретению предпочтительными в качестве антибиотиков из группы линкозамидных антибиотиков являются клиндамицин и линкомицин.

Согласно изобретению предпочтительными в качестве антибиотиков из группы тетрациклиновых антибиотиков являются тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин и миноциклин.

Также согласно изобретению антибиотик находится в протонированной солевой форме, причем в качестве противоионов предпочтительны хлорид-ионы, бромид-ионы, гидросульфат-ионы, сульфат-ионы, дигидрофосфат-ионы, гидрофосфат-ионы, фосфат-ионы, ацетат-ионы, сукцинат-ионы и лактат-ионы.

Далее согласно изобретению предпочтительно от 0,01 до 10 частей амфифильного компонента смешивают с антибиотиком.

Согласно изобретению предпочтительно соотношением количества амфифильного компонента к количеству антибиотика определяется доля замедленно высвобожденного антибиотика от общего количества антибиотика.

Предпочтительно согласно изобретению безводные органические вспомогательные компоненты имеют гидролитически расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты и/или гидролитически расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или гидролитически расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты.

Также согласно изобретению в качестве безводного органического вспомогательного компонента используют преимущественно олигоэфиры и полиэфиры L-молочной кислоты, и/или D-молочной кислоты, и/или 2-гидроксиэтановой кислоты, и/или 2-гидроксиэтоксиэтановой кислоты, и/или 3-гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксигексановой кислоты, и/или 6-гидроксигексановой кислоты и, в случае необходимости, соолигоэфиры и/или сополиэфиры и, в случае необходимости, теролигоэфиры и/или терполиэфиры указанных гидроксикарбоновых кислот.

Согласно изобретению предпочтительно в качестве безводных органических вспомогательных компонентов используются олигоамиды и/или полиамиды, которые в качестве структурного звена содержат аминокислоты.

Согласно изобретению в качестве структурного звена олигоамидов и полиамидов используются аминокислоты глицин и/или L-аланин, и/или D-аланин, и/или L-валин, и/или D-валин, и/или L-треонин, и/или D-треонин, и/или L-аспарагиновая кислота, и/или D-аспарагиновая кислота, и/или L-аспарагин, и/или D-аспарагин, и/или L-глутаминовая кислота, и/или D-глутаминовая кислота, и/или L-глутамин, и/или D-глутамин, и/или L-орнитин, и/или D-орнитин, и/или L-лизин, и/или D-лизин, и/или 3-аминопропановая кислота, и/или R-2-аминобутановая кислота, и/или S-2-аминобутановая кислота, и/или 3-аминобутановая кислота, и/или 4-аминобутановая кислота, и/или R-2-аминопентановая кислота, и/или S-2-аминопентановая кислота, и/или 3-аминопентановая кислота, и/или 4-аминопентановая кислота, и/или 5-аминопентановая кислота, и/или R-2-аминогексановая кислота, и/или S-2-аминогексановая кислота, и/или 3-аминогексановая кислота, и/или 4-аминогексановая кислота, и/или 5-аминогексановая кислота, и/или 6-аминогексановая кислота, и/или R-2-аминогептановая кислота, и/или S-2-аминогептановая кислота, и/или 3-аминогептановая кислота, и/или 4-аминогептановая кислота, и/или 5-аминогептановая кислота, и/или 6-аминогептановая кислота, и/или 7-аминогептановая кислота, и/или R-2-аминооктановая кислота, и/или S-аминооктановая кислота, и/или 3-аминооктановая кислота, и/или 4-аминооктановая кислота, и/или 5-аминооктановая кислота, и/или 6-аминооктановая кислота, и/или 7-аминооктановая кислота, и/или 8-аминооктановая кислота, и/или R-2-аминононановая кислота, и/или S-2-аминононановая кислота, и/или 3-аминононановая кислота, и/или 4-аминононановая кислота, и/или 5-аминононановая кислота, и/или 6-аминононановая кислота, и/или 7-аминононановая кислота, и/или 8-аминононановая кислота, и/или 9-аминононановая кислота, и/или R-2-аминодекановая кислота, и/или S-2-аминодекановая кислота, и/или 3-аминодекановая кислота, и/или 4-аминодекановая кислота, и/или 5-аминодекановая кислота, и/или 6-аминодекановая кислота, и/или 7-аминодекановая кислота, и/или 8-аминодекановая кислота, и/или 9-аминодекановая кислота, и/или 10-аминодекановая кислота, и/или 11-аминоундекановая кислота, и/или L-фенилаланин, и/или D-фенилаланин, и/или L-тирозин, и/или D-тирозин, и/или L-гистидин, и/или D-гистидин, и/или L-триптофан, и/или D-триптофан.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительно используют алифатические спирты с количеством атомов углерода от 12 до 30.

Далее согласно изобретению предпочтительно в качестве безводных органических вспомогательных компонентов используют жирные кислоты с количеством атомов углерода от 12 до 30.

Также согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительно используют триглицериды жирных кислот, диглицериды жирных кислот и глицериды жирных кислот, причем жирные кислоты в каждом случае содержат от 14 до 22 атомов углерода.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны н-алканы и/или изоалканы с 6-30 атомами углерода.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны полиэтиленгликоль и/или полипропиленгликоль с молекулярной массой в интервале от 200 до 35000.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны полиэтиленоксид и/или полипропиленоксид с молекулярной массой в интервале от 35000 до 1000000.

Согласно изобретению в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительны желатина, коллаген, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, крахмал, карбоксиметилкрахмал, метилкрахмал, этилкрахмал, гидроксиэтилкрахмал, пропилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, бутилкрахмал, хитин, карбоксиметилхитин, хитозан, карбоксиметилхитозан, гликоген, карбоксиметилгликоген, альгиновая кислота, метиловый эфир альгиновой кислоты, гиалуроновая кислота, карбоксиметилгиалуроновая кислота, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, сульфат целлюлозы, фосфат целлюлозы, ацетат крахмала, пропионат крахмала, бутират крахмала, сульфат крахмала, фосфат крахмала, оксидированная целлюлоза, оксидированный крахмал, пуллулан, арабан, ксантан и гуаровая смола.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны карнаубский воск, пчелиный воск, бензойная смола, коллофоний и копаловая смола.

Согласно изобретению в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительны полиэтилен, полипропилен, полибутадиен, полиизопрен, полихлорбутадиен, полиметилметакрилат, поли-2-гидроксиэтилметакрилат, полиметилакрилат, полистирол, поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, поливинилфторид, поливинилпирролидон, политетрафторэтилен, поликарбонат, полисульфон, полисилоксан и смеси указанных полимеров.

Согласно изобретению в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительны акрилаты, алкиламиды, метакрилаты, метакриламиды, эфиры итаконовой кислоты, малеимид и их смеси.

Согласно изобретению предпочтительно безводный органический вспомогательный компонент находится в твердом и/или жидком агрегатном состоянии.

Также согласно изобретению арилсульфаты, арилсульфонаты, арилсульфаматы и алкиларилсульфонаты являются компонентами несшитого и/или сшитого полимера, при этом предпочтительны полимеры из группы, включающей полистиролы, полиметакрилаты, полиакрилаты, полиамиды, поликарбонаты и/или их сополимеры, и/или их терполимеры.

Согласно изобретению предпочтительно качестве неорганических вспомогательных компонентов используют гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, гидроксиапатит, фторапатит, полифосфат кальция, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, лактат кальция, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния и смеси указанных веществ в виде грубодисперсного (от 0,5 до 2 мм) и/или тонкодисперсного порошка.

Согласно изобретению предпочтительно в качестве неорганических вспомогательных компонентов используют ресорбирующее и нересорбирующее стекло, ресорбирующую и нересорбирующую стеклокерамику, ресорбирующую и нересорбирующую керамику.

Согласно изобретению предпочтительно в качестве биологически активного вспомогательного компонента используют, по меньшей мере, один антибиотик из группы пенициллиновых, цефалоспориновых, 4-хинолоновых и макролидных антибиотиков или, по меньшей мере, один представитель сульфонамидных химиотерапевтических препаратов.

Согласно изобретению предпочтительно в качестве биологически активных компонентов используют в случае необходимости анальгетики и/или противовоспалительные средства.

Кроме этого, согласно изобретению солеподобные компоненты и антибиотики предпочтительно суспендируются в безводных органических вспомогательных компонентах и образовывают пригодную для инъекций суспензию.

Согласно изобретению препарат антибиотика/антибиотиков, в частности суспензия для инъекций, применяется в качестве ресорбирующего и/или нересорбирующего имплантата.

Далее согласно изобретению полученные из препарата формованные изделия, грануляты, порошки, трубки, пленки, фибриллярные структуры и нити применимы в качестве ресорбирующих и/или нересорбирующих имплантатов.

Согласно изобретению полученные из препаратов антибиотика/антибиотиков формованные изделия, грануляты и порошки пригодны к пластичному формованию и моделированию.

Также согласно изобретению ресорбирующие имплантаты, в частности, в виде формованных изделий, гранулятов, порошков, трубок, пленок, фибриллярных структур и нитей покрывают препаратом антибиотика/антибиотиков, в частности, путем прессования, и/или погружения, и/или распыления, и/или каландрования, и/или штранг-прессования, и/или спекания, и/или сплавления.

Согласно изобретению препарат антибиотика/антибиотиков наносится в виде покрытия на ресорбирующее и нересорбирующее пористое стекло, на ресорбирующую и нересорбирующую пористую стеклокерамику, на ресорбирующую и нересорбирующую пористую керамику.

Наконец, согласно изобретению препарат антибиотика/ антибиотиков наносится в виде покрытия на ресорбирующие и нересорбирующие полимерные имплантаты и на металлические имплантаты.

Предлагаемое изобретение проясняется подробно следующими примерами.

Получение препаратов антибиотика/антибиотиков
Пример 1
Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилсульфата натрия, 280 мг карнаубского воска, 1118 мг дигидрата сульфата кальция (Fluka) и 1 мл воды и после перемешивания сушили над хлоридом кальция. Затем смесь размалывали. Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в стабильные формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Пример 2
Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилсульфата натрия (Aldrich), 140 мг пчелиного воска, 1258 мг дигидрата сульфата кальция (Fluka) и 1 мл воды и после перемешивания сушили над хлоридом кальция. Затем смесь размалывали. Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в стабильные формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Изучение высвобождения антибиотиков
Полученные в примерах 1 и 2 формованные изделия вносили в физиологический раствор поваренной соли и выдерживали его при 37^oC в течение двенадцати дней, чтобы определить замедленное высвобождение антибиотиков. Отбор проб производили через 1, 3, 6, 9 и 12 дней. Определение количества антибиотиков проводили с помощью агар-диффузионного теста с применением Bacillus subtilis ATCC 6633 в качестве тестового микроорганизма (результаты приведены таблице 1).

Изобретение относится к получению и использованию препарата, содержащего антибиотик, в медицине и ветеринарии для лечения местных микробных инфекций в твердых и мягких тканях с замедленным высвобождением активного вещества. Получение препарата согласно изобретению осуществляют путем смешивания друг с другом воды, амфифильного представителя алкилсульфатов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов, алкилциклоалкилсульфатов, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, алкилциклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, арилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов, одного или более антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков, органического вспомогательного компонента и/или неорганического вспомогательного компонента и в случае необходимости, по меньшей мере, одного биологически активного вспомогательного компонента и изготовления формованных изделий из порошков, пленок, фибриллярных структур и нитей. Изобретение обеспечивает контролируемое высвобождение антибиотиков до 3-х недель. 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения препарата, содержащего антибиотик, отличающийся тем, что смешивают друг с другом воду, амфифильный представитель алкилсульфатов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов, алкилциклоалкилсульфатов, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, алкилциклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, арилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов, по меньшей мере, один антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков, органический вспомогательный компонент и/или неорганический вспомогательный компонент и, в случае необходимости, по меньшей мере, один биологически активный вспомогательный компонент и, в случае необходимости, формуют изделия, и/или порошки, и/или пленки, и/или фибриллярные структуры, и/или нити. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что формование осуществляют путем прессования, и/или штранг-прессования, и/или размалывания, и/или каландрования, и/или литья, и/или формования, и/или спекания. 3. Способ по одному из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что антибиотик содержит, по меньшей мере, одну аминогруппу. 4. Способ по одному из пп. 1-3, отличающийся тем, что антибиотик находится в протонированной солевой форме, при этом в качестве противоионов используют хлорид-ионы, бромид-ионы, гидросульфат-ионы, сульфат-ионы, дигидрофосфат-ионы, гидрофосфат-ионы, фосфат-ионы, ацетат-ионы, сукцинат-ионы и лактат-ионы. 5. Способ по одному из пп. 1-4, отличающийся тем, что соотношение количества амфифильного компонента к количеству антибиотика находится в интервале 0,01-10. 6. Способ по одному из пп. 1-5, отличающийся тем, что органический вспомогательной компонент содержит гидролитически расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или гидролитически расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты. 7. Способ по одному из пп. 1-6, отличающийся тем, что органический вспомогательный компонент находится в твердом и/или жидком агрегатном состоянии. 8. Способ по одному из пп. 1-7, отличающийся тем, что арилсульфаты, арилсульфонаты, арилсульфаматы и алкиларилсульфонаты являются структурными звеньями несшитого и/или сшитого полимера, при этом используют полимер из группы полистиролов, полиметакрилатов, полиакрилатов, полиамидов, поликарбонатов, и/или их сополимеров, и/или их терполимеров. 9. Препарат, содержащий антибиотик, полученный способом по одному из пп. 1-8. 10. Препарат по п. 9, отличающийся тем, пригоден в качестве ресорбирующего или нересорбирующего имплантата. 11. Препарат по п. 9, отличающийся тем, что пригоден для получения формованных изделий, порошков, трубок, пленок, фибриллярных структур и нитей в качестве ресорбирующего и/или нересорбирующего имплантата. 12. Препарат по п. 9, отличающийся тем, что пригоден для покрытия ресорбирующих или нересорбирующих имплантатов. 13. Препарат по п. 9, отличающийся тем, что нанесен в виде покрытия на ресорбирующее или нересорбирующее пористое стекло, на ресорбирующую или нересорбирующую пористую стеклокерамику и на ресорбирующую или нересорбирующую пористую керамику. 14. Препарат по п. 9, отличающийся тем, что нанесен в виде покрытия на ресорбирующий или нересорбирующий полимерный имплантат и на металлический имплантат.