РАСТВОР ЦИКЛОСПОРИНА Российский патент 2003 года по МПК A61K38/13 A61K9/48 A61K47/10 A61K9/08 

Настоящее изобретение относится к раствору циклоспорина. Циклоспорины являются известной группой циклических ундекапептидов. Циклоспорин A (C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂, молекулярный вес 1202) находит применение в качестве иммуноподавляющего лекарственного средства для лечения реакций отторжения тканей или избыточных иммунных реакций организма, которое в торговле доступно, например, в виде Sandimmun^® и Neoral^®. Кроме циклоспорина А известны ряды побочных метаболитов (циклоспорины B-Z), которые структурно и частично также по активности характеризуются близким родством к циклоспорину А.

Международное наименование для циклоспорина, применяемого для иммуноподавления, - Ciclosporin.

Кроме того, известно, что циклоспорин А очень плохо растворим в воде. Отсюда следует проблема формирования хорошо и быстро всасываемых фармацевтических композиций циклоспорина А, так как быстрое и полное или почти полное всасывание биологически активного вещества является обязательной предпосылкой для надежной эффективности при жизненно важных показаниях, как подавление отторжения тканей после трансплантации органов. По уровню техники предпринимались многочисленные попытки получить циклоспорин А в виде хорошо всасываемого препарата. Благодаря высокой липофильности циклоспорина А были приготовлены фармацевтические композиции с обычными твердыми и жидкими фармацевтическими носителями, которые, однако, часто обнаруживали недостатки, как недостаточное всасывание (Cavanak und Sucker, Formulation of Dosage Forms, Prog. Allergy, 38, 65-72 (1986)), плохая совместимость или физическая нестабильность как выкристаллизовывание биологически активного вещества. Недостатком также является то, что растворимость биологически активного вещества в композиции многократно уменьшается (около 3%), что при дневной дозе вплоть до 1 г циклоспорина А означает разовую дозу приема вплоть до 30 г препарата.

Патент DE 2907460 описывает для улучшения хранения и улучшения всасывания циклоспорина А использование носителя из полиалкиленгликольтриглицерида, триглицерида жирной кислоты и моно- или диглицерида. Препарат находит применение в виде питьевого раствора, раствора для инъекций или в виде капсул. Для способствования растворимости может быть добавлен этанол. Такой раствор относительно хорошо всасывается, однако с тем недостатком, что уровень в крови может очень сильно варьироваться и зависит от употребления пищевых продуктов. Улучшенный препарат описан в патенте DE 3930928 в виде так называемого предконцентрата микроэмульсии, который состоит из гидрофильной фазы, липофильной фазы и эмульгатора. Гидрофильным компонентом может быть простой C_1-5 - алкиловый или простой тетрагидрофурфуриловый диэфир, или неполный простой эфир низкомолекулярных моно- или полиоксиалкандиолов, или 1,2-пропиленгликоля. Липофильным компонентом может быть среднецепочечный триглицерид. В качестве эмульгатора предусматривается, например, полиэтоксилированное растительное масло.

В сравнительном исследовании всасывания на гончих собаках показано 49%-ное улучшение всасывания по сравнению с препаратом, раскрытом в патенте DE 2907460.

Патент DE 19521974 описывает раствор циклоспорина А в смеси из эмульгирующего производного витамина Е, другого эмульгатора, как сложный эфир полиоксиэтилена и растительного масла и этанола. Препарат показывает изменение уровня в крови гончих собак, сравнимое с препаратом патента DE 3930928.

Международная заявка WO 97/35603 описывает микродисперсию, включающую аморфный циклоспорин А, низшие алканолы и полиоксиалкиленовые эмульгаторы в качестве сорастворителя.

Международная заявка WO 97/07787 раскрывает препарат циклоспорина, который включает спиртовой растворитель с 2 до 3 атомами углерода и эмульгатор, выбранный из полиоксиэтилированных спиртов и моноэфиров жирных кислот и этоксилированных С_4-6 - полиолов.

Существует потребность в недорогой, хорошо переносимой и стабильной циклоспориновой композиции, особенно легко изготовляемой, которая легко смешивается с водой и при этом образует стабильный раствор циклоспорина, которая при оральном применении обеспечивает хорошую всасываемость циклоспорина и может содержать циклоспорин в высокой концентрации.

Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в получении циклоспориновой композиции, которая характеризуется вышеназванными преимуществами.

Неожиданно было показано, что раствор циклоспорина в исключительно смешиваемых с водой вспомогательных веществах только в комбинации с декспантенолом, анионным поверхностно-активным веществом и неионным поверхностно-активным веществом или смесью неионных поверхностно-активных веществ в воде образует стабильные коллоидные растворы, которые разбавляются водой в любых соотношениях без осаждения циклоспорина. Биологические исследования, имеющиеся в распоряжении, показали хорошее всасывание биологически активного вещества после орального приема.

Раствор циклоспорина согласно изобретению может содержать большее количество биологически активного вещества в мл раствора, чем препараты циклоспорина, известные из уровня техники.

Таким образом, настоящее изобретение относится к раствору циклоспорина, включающему декспантенол, анионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество или смесь неионных поверхностно-активных веществ.

Декспантенол является сокращенным обозначением D - (+) -2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилбутирамида.

Циклоспорин предпочтительно является циклоспорином А.

Раствор циклоспорина согласно изобретению может содержать биологически активное вещество, а также декспантенол, анионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество, а также в случае необходимости дальнейшие фармацевтически совместимые вспомогательные вещества в любых количествах, поскольку количества декспантенола, анионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества достаточны для того, чтобы образовать стабильный раствор циклоспорина.

Предпочтительно раствор циклоспорина содержит на весовую часть циклоспорина 0,2-2 весовых части декспантенола, 0,2-1 весовую часть анионного поверхностно-активного вещества и 0,5-6 весовых частей неионного поверхностно-активного вещества или смеси неионных поверхностно-активных веществ.

В общем раствор циклоспорина согласно изобретению содержит на весовую часть циклоспорина 0,2-2, предпочтительно 0,5-2, например 0,7-1,3 весовых части декспантенола, 0,2-1, предпочтительно 0,3-0,7 весовых частей анионного поверхностно-активного вещества и 0,5-6, предпочтительно 3-5 весовых частей неионного поверхностно-активного вещества или смеси неионных поверхностно-активных веществ.

Предпочтительно раствор циклоспорина согласно изобретению дополнительно может содержать разбавитель. С помощью разбавителя снижается вязкость раствора. Это является преимуществом, так как при заполнении раствором, например, мягкожелатиновых капсул, после приема капсулы ее содержимое очень быстро выходит из открывшейся капсулы, и таким образом обеспечивается хорошее всасывание биологически активного вещества.

Для питьевого раствора, который перед применением разбавляется водой, так что его вязкость очень сильно уменыпается, можно отказаться от добавления разбавителя.

Если раствор согласно изобретению должен содержать разбавитель, его содержание относительно общего веса раствора предпочтительно составляет 10-40 вес. %, особенно около 20 вес. %. Предпочтительным разбавителем является этанол.

В качестве анионного поверхностно-активного вещества для раствора согласно изобретению может применяться любое традиционное фармацевтически приемлемое анионное поверхностно-активное вещество. Также может применяться одно анионное поверхностно-активное вещество или смесь из двух или более анионных поверхностно-активных веществ. Примерами применяемых согласно изобретению анионных поверхностно-активных веществ являются сульфаты простых алкиловых эфиров и алкансульфонаты. Предпочтительным анионным поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия.

В качестве неионного поверхностно-активного вещества для раствора согласно изобретению может применяться любое традиционное фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество. Также неионное поверхностно-активное вещество может применяться отдельно или в смеси с другими неионными поверхностно-активными веществами, при этом смесь неионных поверхностно-активных веществ является предпочтительной. Примерами применяемых согласно изобретению неионных поверхностно-активных веществ являются глицеринполиэтиленгликольоксистеарат (например, Cremophor RH 40), этоксилированное гидрированное рисовое масло и полисорбат 80, полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеат, доступный под торговой маркой Tween 80. Предпочтительными неионными поверхностно-активными веществами являются полисорбат 80 и глицеринполиэтиленгликольоксистеарат.

Предпочтительный раствор согласно изобретению состоит из около 11 вес.% циклоспорина А, около 11 вес.% декспантенола, около 5,6 вес.% анионного поверхностно-активного вещества, около 55,6 вес.% смеси неионных поверхностно-активных веществ и около 16,8 вес.% разбавителя, особенно этанола. Этот раствор особенно пригоден для заполнения мягкожелатиновых капсул, так как он благодаря своей низкой вязкости очень быстро высвобождается из открывшейся капсулы и обеспечивает хорошее всасывание биологически активного вещества. Другой предпочтительный раствор согласно изобретению состоит из около 19-26 вес. % циклоспорина А, около 8-10 вес.% декспантенола, около 8-10 вес.% анионного поверхностно-активного вещества, около 44-50 вес.% неионного поверхностно-активного вещества и около 12-14 вес.% разбавителя.

Благодаря комбинации декспантенола, анионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества в качестве растворителя для циклоспорина получают раствор циклоспорина, который легко смешивается с водой и при этом образуется водный стабильный коллоидный раствор, разбавляемый водой в любом соотношении без осаждения циклоспорина. Раствор согласно изобретению не представляет собой микроэмульсию или концентрат микроэмульсии и состоит исключительно из известных фармацевтических веществ. Он может расфасовываться в капсулы, а также приниматься пациентами в виде питьевого раствора с хорошим вкусом.

По сравнению с уровнем техники благодаря комбинации названных веществ смогли отказаться от липофильного компонента, который необходим для образования микроэмульсии. Здесь совершенно неожиданно декспантенол, хотя он не является поверхностно-активным веществом, берет на себя роль агента растворения, который прежде всего обеспечивает стабильный коллоидный раствор циклоспорина в среде растворителей. Ни содержащиеся в композиции анионные и неионные поверхностно-активные вещества по отдельности, ни их комбинация не в состоянии растворять циклоспорин без осаждения.

Благодаря неожиданно хорошим растворяющим свойствам декспантенола концентрация циклоспорина в растворе согласно изобретению может быть повышена по сравнению с уровнем техники, так что, например, в лекарственных средствах может быть достигнута повышенная концентрация биологически активного вещества или может быть снижено принимаемое количество раствора. Тем самым могут быть получены, например, более мелкие, легче принимаемые пациентами капсулы.

Таким образом, данное изобретение касается также орального лекарственного средства, которое содержит вышеописанный раствор циклоспорина.

Предпочтительно речь идет о таком лекарственном средстве в капсулах, в котором находится раствор. Особенно предпочтительны мягкожелатиновые капсулы. При проверке скорости растворения в средах с различными значениями рН, которые типичны для желудочно-кишечного тракта, было обнаружено значительное рН-независимое высвобождение биологически активного вещества из капсул.

В другой форме выполнения лекарственное средство, включающее раствор согласно изобретению, представлено в виде питьевого раствора, который помимо раствора циклоспорина может содержать другие традиционные фармацевтически совместимые добавки, а также, например, вкусовые и красящие вещества, и который перед его приемом может быть разбавлен, например, водой до желаемой концентрации. Таким образом, раствор циклоспорина согласно изобретению пригоден также для простого получения стабильного водного питьевого раствора с хорошим вкусом, который может легко приниматься пациентом.

После применения лекарственного средства согласно изобретению очень быстро и надежно достигается необходимый уровень циклоспорина в крови, причем равномерность уровня в крови выше, чем после применения доступного в торговле препарата Neoral^®.
Описанный раствор может применяться в виде разбавленного водного раствора для приема или в виде отдельной дозированной лекарственной формы, например, в виде капсулы. Например, капсула может содержать разовую дозу 100 мг циклоспорина.

При предпочтительной форме выполнения лекарственного средства согласно изобретению речь идет, таким образом, о мягкожелатиновых капсулах, которые, смотря по обстоятельствам, содержат раствор согласно изобретению из около 100 мг циклоспорина А, около 100 мг декспантенола, около 50 мг лаурилсульфата натрия, около 100 г полисорбата 80, около 400 мг глицерин-полиэтиленглицериноксистеарата и около 150 мг этанола.

Лекарственное средство согласно изобретению пригодно особенно для иммуноподавления.

Следующие примеры должны лучше пояснить данное изобретение.

Пример 1.

Этот пример показывает получение раствора циклоспорина согласно изобретению и лекарственного средства согласно изобретению в форме мягкожелатиновых капсул.

Мягкожелатиновые капсулы получали заполнением композицией, приведенной в табл.1.

Циклоспорин А растворяли в этаноле. Отдельно от него при легком нагревании хорошо растворяли лаурилсульфат натрия, декспантенол, полисорбат 80 и глицеринполиэтиленгликольоксистеарат. Оба раствора гомогенно смешивали и затем разливали в мягкожелатиновые капсулы.

Пример 2.

С капсулами, полученными в примере 1, проводили исследование всасывания на шести гончих собаках. На собаку использовали капсулу с 100 мг циклоспорина А в исследовании кроссовер по сравнению с Neoral^® (композиция: циклоспорин А, этанол, глицерин, моно-ди-три-глицериды кукурузного масла, пропиленгликоль, макрогол-глицерингидроксистеарат, альфа-токоферол) и через 0,5, 1,0, 1,5, и 2,0 часа брали пробы крови. Уровень циклоспорина А в крови во взятых пробах определяли посредством коммерчески доступного иммунного анализа энзимов. В таблице 2 приведены, по мере необходимости, средние значения, полученные из кривых уровня в крови со стандартным отклонением.

Пример показывает, что после применения раствора циклоспорина согласно изобретению в форме капсулы очень быстро и надежно достигается необходимый уровень в крови, причем равномерность уровня в крови выше, чем после применения препарата сравнения.

В табл. 3 и 4 приведены варианты составов растворов циклоспорина.

Изобретение относится к области медицины и касается раствора циклоспорина. Изобретение заключается в том, что предложенный раствор циклоспорина содержит циклоспорин, декспантенол в качестве агента растворения, образующего в воде стабильный коллоидный раствор, который разбавляется водой в любом соотношении без осаждения циклоспорина. Изобретение обеспечивает хорошее всасывание биологически активного вещества после орального приема. 2 с. и 14 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Раствор циклоспорина, включающий поверхностно-активные вещества и агент растворения, отличающийся тем, что включает анионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество или смесь неионных поверхностно-активных веществ, в качестве агента растворения содержит декспантенол. 2. Раствор циклоспорина по п. 1, отличающийся тем, что циклоспорин является циклоспорином А. 3. Раствор циклоспорина по п. 1 или 2, отличающийся тем, что он включает на 1 вес. ч. циклоспорина 0,2-2 вес. ч. декспантенола, 0,2-1 вес. ч. анионного поверхностно-активного вещества и 0,5-6 вес. ч. неионного поверхностно-активного вещества или смеси неионных поверхностно-активных веществ. 4. Раствор циклоспорина по одному из пп. 1-3, отличающийся тем, что он дополнительно включает разбавитель. 5. Раствор циклоспорина по п. 4, отличающийся тем, что содержание разбавителя составляет 10-40% от общего веса раствора. 6. Раствор циклоспорина по п. 4 или 5, отличающийся тем, что разбавитель является этанолом. 7. Раствор циклоспорина по одному из пп. 1-6, отличающийся тем, что анионное поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия. 8. Раствор циклоспорина по одному из пп. 1-7, отличающийся тем, что неионными поверхностно-активными веществами являются полисорбат 80 и глицерин-полиэтиленгликольоксистеарат. 9. Раствор циклоспорина по одному из пп. 4-8, отличающийся тем, что он состоит из 11 вес. % циклоспорина A, 11 вес. % декспантенола, 5,6 вес. % анионного поверхностно-активного вещества, 55,6 вес. % смеси неионных поверхностно-активных веществ и 16,8 вес. % разбавителя, особенно этанола. 10. Раствор циклоспорина по одному из пп. 4-8, отличающийся тем, что он состоит из 19-26 вес. % циклоспорина А, 8-10 вес. % декспантенола, 8-10 вес. % анионного поверхностно-активного вещества, 44-50 вес. % неионного поверхностно-активного вещества и 12-14 вес. % разбавителя. 11. Раствор циклоспорина по одному из пп. 1-10, отличающийся тем, что он пригоден для получения стабильного водного коллоидного раствора циклоспорина. 12. Раствор циклоспорина по одному из пп. 1-10, отличающийся тем, что он пригоден для получения иммуноподавляющего лекарственного средства для орального введения. 13. Иммуноподавляющее лекарственное средство для орального введения, включающее раствор по одному из пп. 1-10. 14. Лекарственное средство по п. 13, отличающееся тем, что раствор залит в капсулы. 15. Лекарственное средство по п. 14, отличающееся тем, что капсулы являются мягкожелатиновыми капсулами. 16. Лекарственное средство по п. 13, отличающееся тем, что раствор находится в виде питьевого раствора.