САМОЭМУЛЬГИРУЮЩИЕСЯ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЛОХОРАСТВОРИМЫХ В ВОДЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2005 года по МПК A61K45/08 A61K38/13 A61K47/14 A61K47/44 A61K9/107 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей липофильный лекарственный препарат, по существу нерастворимый в воде.

Многие лекарственные препараты в фармацевтических композициях являются липофильными, т.е. по существу нерастворимыми в водном растворе. По этой причине имеются несколько проблем, связанных с их введением пациенту, такому как млекопитающее. Эти проблемы лучше всего могут быть проиллюстрированы типичными представителями липофильных лекарственных препаратов, циклоспоринами.

Циклоспорины включают класс структурно отличных, циклических, поли-N-метилированных ундекапептидов, обычно обладающих фармакологической, в частности иммуносупрессорной, противовоспалительной и/или антипаразитарной (в частности, антипротозойной, например противомалярийной) активностью. Первым из выделенных циклоспоринов был встречающийся в природном виде грибковый метаболит циклоспорин (Ciclosporin или Cyclosporine), также известный как циклоспорин А и выпускаемый для промышленных целей под зарегистрированным товарным знаком SANDIM-MUN® или SANDIMMUNE®.

Циклоспорин обладает высокой липофильностью и гидрофобностью. Поэтому циклоспорин слаборастворим в воде, но легко растворим в органических растворителях, таких как метанол, хлороформ и т.п. Благодаря его ограниченной растворимости в воде, биологическая доступность циклоспорина, вводимого пероральным способом, чрезвычайно низка и может в высшей степени зависеть от состояния пациента. Соответственно, очень трудно сохранять эффективную лечебную концентрацию. Таким образом, препарат для перорального введения может быть изготовлен из циклоспорина с большими трудностями. Соответственно, проводились многочисленные интенсивные исследования по разработке циклоспоринового препарата, эффективного при пероральном введении, т.е. препарата, обеспечивающего как унифицированную дозировку, так и биологическую доступность активного компонента.

В известных препаратах циклоспорина, предназначенных для введения пероральным способом, слаборастворимый в воде циклоспорин обычно представляет собой состав в виде эмульсии, приготовленной соединением циклоспорина с поверхностно-активным веществом, маслом и совместным поверхностно-активным веществом. Например, патент США № 4 388 307 описывает жидкий состав из циклоспорина, включающий по меньшей мере один из следующих компонентов: (а) продукт переэтерификации натурального или гидрированного растительного масла и полиола полиалкилена; (b) триглицерид насыщенной жирной кислоты; либо (с) моно- или диглицерид. Компонент (а) получают в результате переэтерификации триглицерида, например триглицеридов из растительного масла, с полиэтиленгликолем. Компонент (b) может быть получен в результате этерификации триглицерида с насыщенной жирной кислотой, в то время как компонент (с) представляет собой моно- или диглицерид, либо моно- или диглицерид жирной кислоты. При получении таких известных из предшествующего уровня техники составов предпочтительно дальнейшее применение этанола в качестве солюбилизирующего агента. Однако поскольку такой жидкий состав вводят в форме водного раствора, то введение его в виде унифицированной дозы является неудобным и затруднительным в результате его ограниченной растворимости в воде.

Чтобы минимизировать неудобства, связанные с разбавлением циклоспориновой жидкой композиции водой перед пероральным введением, жидкую композицию изготавливают в виде мягкой капсулы, в виде мягкой капсулы, коммерчески доступной как SANDIMMUN®. При этом мягкая циклоспориновая капсула содержит большое количество этанола в качестве совместного поверхностно-активного вещества для солюбилизирования циклоспорина. Однако поскольку этанол проникает через желатиновую оболочку капсулы и является летучим даже при нормальной температуре, то соотношение компонентов содержимого мягких капсул может сильно изменяться во время хранения. Снижение содержания этанола может, в свою очередь, привести к кристаллизации циклоспорина, что приводит к существенному изменению биологической доступности циклоспорина. Изменение концентрации циклоспорина в таком составе существенно затрудняет определение дозы, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия.

Бельгийский патент № 895 724, относящийся к применению циклоспорина для лечения рассеянного склероза, также описывает два пероральных состава, подходящих для введения указанного соединения. Оба эти состава основаны на коммерчески доступном питьевом растворе циклоспорина (SANDIMMUN®), измененном, чтобы соответствовать конкретному циклоспориновому активному ингредиенту. Первый состав включает 5-10% циклоспорина, 10-12% этанола, 30-40% MAISINE®, около 4% CREMOPHORE® и 51-30% LABRAFIL®. Это соответствует композиции жидкого перорального состава SANDIMMUN®, но с заменой натурального растительного масла на MAISINE® и введением небольшого количества неионного поверхностно-активного вещества CREMOPHORE®. MAISINE® представляет собой продукт переэтерификации кукурузного масла с глицерином. Соотношение циклоспорина:неионного поверхностно-активного вещества в указанной композиции составляет 1:0,4-0,8. Поскольку этанол является ключевым компонентом состава, не предлагается заменить этанол как совместный растворитель/совместное поверхностно-активное вещество.

Патент США № 5 342 625 описывает циклоспорин в сочетании с гидрофильной фазой, липофильной фазой и поверхностно-активным веществом. Гидрофильная фаза включает 1,2-пропиленгликоль или R₁-[O-(CH₂)_x]-OR₂, где R₁ представляет собой алкил, содержащий 1-5 атомов углерода или тетрагидрофурил, R₂ представляет собой водород, алкил, содержащий 1-5 атомов углерода или тетрагидрофурфурил, а х равен 1-6. Такие простые эфиры коммерчески доступны под торговым названием Transcutol и Glycofurol; кроме того, они могут содержать C_1-5 алканолы, такие как этанолы.

Однако применение этанола, а также других гидрофильных растворителей, таких как 1,2-пропиленгликоль или жидкие полиэтиленгликоли, в системах такого рода создает некоторые проблемы. Поскольку этанол проникает через желатиновую оболочку капсулы и является летучим даже при комнатной температуре, то соотношение компонентов содержимого мягких капсул может сильно изменяться во время хранения. Снижение содержания этанола может, в свою очередь, привести к кристаллизации циклоспорина, что приводит к существенному изменению биологической доступности циклоспорина при введении животному. Изменение концентрации циклоспорина в такого рода составах существенно затрудняет определение дозы, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия. Более того, при использовании в желатиновых капсулах таких растворителей, как этанол, 1,2-пропиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли, указанные растворители проявляют тенденцию к абсорбированию влаги, таким образом делая стенки оболочки хрупкими, особенно это касается твердых желатиновых капсул, что приводит к утечке их содержимого во время хранения или транспортировки. Более того, одним из самых больших недостатков применения гидрофильных компонентов, как, например, в патенте США № 5 342 625, является возможное повторное осаждение лекарственного препарата из состава при его контакте с водными системами, например, в желудке или кишечнике после проглатывания млекопитающим.

Более того, сложность трехкомпонентных составов, как, например в патенте США № 5 342 625, делает их производство дорогостоящим и затруднительным. К тому же, патент США № 5 342 625 предлагает применение растворителей, таких как гликофурол и транскутол, запрещенных для фармацевтического применения несколькими контролирующими организациями во всем мире, включая FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США), поскольку они не считаются "общепризнанными в качестве безопасных" (GRAS) для перорального применения. Далее, при использовании гидрофильных растворителей всегда существует дополнительный риск осаждения циклоспорина при контакте с желудочно-кишечными жидкостями in vivo, что еще больше влияет на его биологическую доступность.

Патент США № 4 970 076 описывает применение GLA (гамма-линолевой кислоты) и DGLA (дигомогаммалиноленовой кислоты), а также их производных в качестве активных компонентов фармацевтических композиций, устраняющих нежелательное побочное действие циклоспорина, такое как нефротоксичность и побочное действие на почки. Однако он не описывает и даже не упоминает о применении липофильных материалов для улучшения растворимости, биологической доступности, способности к образованию эмульсии или микроэмульсии.

Несколько недавних патентов (патенты США 5 759 997 и 5858401) описывают применение смеси моно-, ди- и триглицеридов в качестве носителя для циклоспориновых составов. Описанные в них составы не содержат гидрофильного компонента, такого как спирт, пропиленгликоль и т.п. Однако указанные составы имеют несколько недостатков. Например, некоторые из затруднений, вызываемых такими составами, заключаются в ограниченной растворимости содержащегося в них циклоспорина. В результате этого размер капсул, необходимых для обеспечения требуемой дозы, например 100 мг, очень велик. Это вызывает главное неудобство для пациента, поскольку больший размер пилюли или капсулы создает затруднения при ее проглатывании пациентом. Это, в свою очередь, создает значительные неудобства для больных, которые должны принимать много капсул в день.

Кроме того, стабильность указанных составов, особенно имеющих высокое содержание моноглицеридов, при использовании в твердых желатиновых капсулах чрезвычайно ограничена; моноглицериды имеют тенденцию придавать хрупкость желатиновым оболочкам, вызывая утечку содержимого таких капсул.

Очевидно, что существует необходимость получения составов липофильных лекарственных препаратов, снижающих количество вводимых пациенту компонентов. Существует также необходимость получения составов липофильных лекарственных препаратов, обеспечивающих более высокую лекарственную дозировку и вследствие этого меньший размер капсул, включающих компоненты, рассматриваемые как GBAS, а также обеспечивающих более высокую стабильность составов, желаемую фармокинетику, биологическую доступность и легкое получение.

Неожиданно было обнаружено, что в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены фармацевтические композиции, включающие липофильные лекарственные препараты, которые устраняют трудности с дозировкой и способствуют соблюдению больным необходимого режима и схемы лечения/приемлемости, как описано выше. Более конкретно, было установлено, что применение определенной системы липофильного носителя, включающего сложные эфиры пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирными кислотами, содержащие, по меньшей мере, около 60% мас. сложных моноэфиров от общей массы сложного эфира пропиленгликоля в сочетании с неионным поверхностно-активным веществом, устраняет вышеописанные проблемы. Никто до настоящего времени не использовал и не реализовал преимущества данной конкретной системы липофильного носителя в сочетании с липофильными лекарственными препаратами. В отличие от известных из уровня техники композиций, содержащих моно-, ди- или триглицериды растительных масел, сложные эфиры пропиленгликоля жирных кислот, содержащие указанное выше количество сложного моноэфира, более совместимы с пероральными лекарственными формами, например, включающими желатиновые капсулы.

Было установлено, что в результате применения вышеуказанной системы носителя можно получать основанные на липидах составы, не требующие какого-либо дополнительного растворителя или сорастворителя, такого как спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д., что устраняет проблемы, связанные с вышеупомянутыми гидрофильными компонентами или растворителями. Таким образом, композиции в соответствии с настоящим изобретением более стабильны, чем композиции, включающие гидрофильные компоненты, такие как спирт.

Благодаря большей растворимости липофильных лекарственных препаратов в липидном носителе фармацевтической композиции размер капсулы для доставки дозированных форм липофильного лекарственного препарата снижается, обеспечивая большую приемлемость и удобство для пациента. Более того, если лекарственная форма для перорального применения представляет собой капсулу, это обеспечивает высокую совместимость сложного эфира пропиленгликоля, имеющего, по меньшей мере, 60% мас. сложных моноэфиров С₆-C₁₈ жирных кислот от общей массы сложного эфира, с твердой или мягкой оболочкой желатиновой капсулы, либо с нежелатиновой капсулой, таким образом предотвращая хрупкость и утечку состава во время хранения. Более того, данная композиция образует микроэмульсию под воздействием водной жидкости (воды, например, в желудочно-кишечном тракте), обеспечивая более высокую и равномерную биологическую доступность. Такое свойство будет в дальнейшем способствовать снижению вариабельности внутри и между объектами, связанной с поглощением липофильных лекарственных препаратов, а также сведет к минимуму влияние пищи на поглощение и биодоступность данных лекарственных препаратов у млекопитающих.

Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически эффективное количество липофильного лекарственного препарата в сочетании с носителем, при этом указанный носитель включает смесь сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот, содержащего, по меньшей мере, около 60% мас. сложных моноэфиров от общей массы сложного эфира пропиленгликоля в количестве, достаточном для солюбилизации липофильного лекарственного препарата, и неионное поверхностно-активное вещество, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с липофильным лекарственным препаратом и сложным моноэфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой, особенно присущей млекопитающим.

Настоящее изобретение также направлено на вышеописанный фармацевтически приемлемый носитель. Более того, настоящее изобретение также направлено на способ получения микроэмульсии фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат в качестве активного компонента, включающий (а) тщательное перемешивание указанного липофильного лекарственного препарата с (i) сложным эфиром пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля; и (ii) неионным поверхностно-активным веществом, величина HLB (гидрофильный липофильный баланс) которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным липофильным лекарственным препаратом и указанным сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой, например, в млекопитающих, и (b) введение фармацевтической композиции, полученной на стадии (а), в контакт с водной средой.

Настоящее изобретение также направлено на способ перорального введения фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат, нуждающемуся в этом пациенту, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество липофильного лекарственного препарата; лекарственного препарата, солюбилизирующего эффективное количество сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, и достаточного количества неионного поверхностно-активного вещества, величина HLB которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным липофильным лекарственным препаратом и указанным сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой, например водой.

Настоящее изобретение также направлено на способ повышения нагрузочной способности фармацевтической композиции, включающий тщательное перемешивание указанного липофильного лекарственного препарата с (а) сложным эфиром пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, приблизительно 60% мас. сложного моноэфира от общей массы присутствующего сложного эфира пропиленгликоля, при этом сложный эфир пропиленгликоля присутствует в количестве, достаточном для солюбилизации лекарственного препарата, и (b) неионным поверхностно-активным веществом, величина HLB которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным липофильным лекарственным препаратом и указанным сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ усиления биологической доступности липофильного лекарственного препарата для пациента, нуждающегося в лекарственной терапии, при этом указанный способ включает пероральное введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество указанного лекарственного препарата в сочетании с носителем, при этом указанный носитель включает (а) солюбилизирующее лекарственный препарат эффективное количество сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля и (b) неионное поверхностно-активное вещество, величина HLB которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным лекарственным препаратом и сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой. Более того, настоящее изобретение направлено на способ получения фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат в качестве активного терапевтического агента, включающий тщательное перемешивание липофильного лекарственного препарата с носителем, как описано выше, который при контакте с водной средой образует микроэмульсию.

Термин "носитель" является термином, применяемым в данной области. В данном описании термин "носитель" относится к композиции, транспортирующей лекарственное средство через биологическую мембрану или внутри биологической жидкости. Носитель в соответствии с настоящим изобретением включает (а) сложный эфир пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащей по меньшей мере 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, (b) поверхностно-активное вещество и (с) необязательно, другие адъюванты, обычно присутствующие в фармацевтических носителях, как описано ниже.

Как указано выше, один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтически приемлемому носителю в сочетании с липофильным лекарственным препаратом в фармацевтическом составе. Предпочтительно применение состава в виде пероральной лекарственной формы, например, в твердых или мягких желатиновых капсулах (либо капсулах, изготовленных из других материалов, таких как крахмал, целлюлоза или ее производные и т.п.).

Применяемый здесь термин "липофильный" является термином, используемым в данной области. В соответствии с данным описанием липофильные молекулы - это молекулы, имеющие коэффициент распределения (лог р) в октаноле/воде или н-октаноле/солевом растворе свыше 1. Лекарственные препараты, предназначенные для применения в соответствии с настоящим изобретением и в сочетании с носителем в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой липофильные лекарственные средства, т.е. лекарственные препараты, по существу нерастворимые в воде при 25°С. Предпочтительные лекарственные препараты имеют лог р, составляющий приблизительно от 1 до 5, и более предпочтительно - приблизительно от 1,25 до 3,5.

Описываемый здесь носитель ассоциирован с липофильным лекарственным препаратом или терапевтическим агентом. Применяемые в данном описании термины "лекарственный препарат", "терапевтический", "терапевтический агент", "лекарственное средство" и "активный ингредиент" синонимичны и взаимозаменяемы. В соответствии с данным описанием липофильным может быть любой вид лекарственного препарата, оказывающий местное действие во рту или действующий системно, который в последнем случае может быть введен перорально, доставляя активный компонент в желудочно-кишечный тракт и в кровь, жидкости и ткани тела. Типичные активные лекарственные средства, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, включают липофильные лекарственные препараты, представляющие собой антациды, противовоспалительные средства, коронарные вазодилаторы, церебральные вазодилаторы, психотропные вещества, противоопухолевые средства, стимуляторы, антигистамины, слабительные, противоотечные средства, витамины, желудочно-кишечные препараты, противодиарейные препараты, противоангинозные препараты, вазодилаторы, противоаритмические препараты, гипотензивные средства, вазоконстрикторы, средства от мигрени, антикоагулянты и противотромботические препараты, аналгетики, жаропонижающие средства, снотворные средства, седативные средства, противорвотные средства, противотошнотные средства, противосудорожные средства, средства от эпилепсии, нервно-мышечные препараты, препараты, действующие на ЦНС (центральная нервная система), гипер- и гипогликемические агенты, тиреоидные и антитиреоидные препараты, диуретики, спазмолитические препараты, маточные релаксанты, минеральные и питательные добавки, средства против ожирения, анаболические лекарственные препараты, противоастматические средства, отхаркивающие средства, средства, подавляющие кашель, муколитические средства, противоурикемические препараты, а также другие препараты - или вещества, оказывающие местное действие во рту, такие как местные аналгетики, местные анестетики либо их сочетания и т.п. Данный состав может содержать сочетание нескольких активных ингредиентов.

Предпочтительными активными ингредиентами являются макролиды, такие как рапамицин, клавулановая кислота, включая ее калиевую соль, а также эритромицин и его производные, такие как ацистрат эритромицина, эстолат эритромицина, глюкогептонат эритромицина, лактобионат эритромицина, пропионат эритромицина, стеарат эритромицина и т.п.; иммунодепрессанты, такие как циклоспорин и рапамицины; нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен и напроксен; паклитаксель; гидрохлоротиазид; противогрибковые средства, такие как итраконазол; средства от остеопороза, такие как натрий алендронат. Наиболее предпочтительными лекарственными препаратами являются циклоспорин и ибупрофен.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения фармацевтический состав по существу свободен, а более предпочтительно, совершенно свободен от этанола и других гидрофильных компонентов. Также предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением была по существу свободна, а более предпочтительно совершенно свободна от триглицеридов жирных кислот.

Предпочтительный вариант данного изобретения включает циклоспорин в качестве липофильного лекарственного средства. В соответствии с предпочтительным вариантом предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция была по существу свободна, а более предпочтительно совершенно свободна от этанола и гидрофильных компонентов. Также предпочтительно, чтобы данный фармацевтический состав был по существу свободен, а более предпочтительно полностью свободен от триглицеридов жирных кислот.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящее изобретение относится к циклоспориновому фармацевтическому составу при отсутствии гидрофильного компонента, такого как этанол, в пероральной лекарственной форме, а также при отсутствии триглицерида жирной кислоты, например, в твердых или мягких желатиновых капсулах (либо капсулах, изготовленных из других материалов, таких как крахмал, целлюлоза или ее производные и т.д.), либо в виде препарата, предназначенного для парентерального внутримышечного и внутривенного введения.

В данном описании циклоспорин представляет собой соединение циклического пептида. Он проявляет, inter alia, иммуносупрессорную и противовоспалительную активность. Несмотря на то, что в качестве циклоспринового компонента могут быть использованы различные циклоспорины, такие как циклоспорин А, В, С, D, G и т.п., в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения предпочтительным является циклоспорин А.

Активный ингредиент присутствует в данном составе в фармацевтически эффективном количестве. Безусловно, средние специалисты в данной области понимают, что количество активного ингредиента, присутствующего в композиции, зависит от конкретной ситуации, включающей (без ограничений) способ введения, размер, возраст, состояние объекта и т.п. Более того, данное эффективное количество может быть легко установлено врачом без всяческих экспериментов. Предпочтительно, чтобы активный ингредиент присутствовал в количестве от 0,01 до 50% мас. композиции, более предпочтительно в количестве от 5 до 40% мас. фармацевтической композиции и, наиболее предпочтительно приблизительно от 5 до 35% мас. фармацевтической композиции. Таким образом, в наиболее предпочтительных вариантах, когда циклоспорин является активным ингредиентом, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве приблизительно от 5 до 35% мас. фармацевтической композиции. Например, когда циклоспорин является активным ингредиентом при лечении хронических воспалений или возбуждении иммуносупрессорного действия, предпочтительно, чтобы суточная доза колебалась приблизительно от 2 до 50 мг/кг массы тела пациента, например млекопитающего.

Вторым существенным компонентом данной композиции является липид, т.е. сложные эфиры пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот с содержанием сложных моноэфиров, превышающим или равным приблизительно 60% мас. от общей массы сложного эфира пропиленгликоля. Под термином "сложный эфир пропиленгликоля" в данном описании подразумевается, что он относится к вышеуказанному липиду.

Термин "пропиленгликоль" относится к 1,2-дигидроксипропану, а также 1,3-дигидроксипропану. Предпочтительным пропиленгликолем является 1,2-дигидроксипропан.

Жирные кислоты сложного эфира пропиленгликоля, применяемого в данном изобретении, содержат С₆-C₁₈ атомов углерода. Они могут содержать двойные связи углерод-углерод. При наличии двойной связи углерод-углерод предпочтительно, чтобы она содержала не более девяти двойных связей углерод-углерод, а более предпочтительно - не более четырех двойных связей углерод-углерод. При наличии двойной связи углерод-углерод более предпочтительно, чтобы жирная кислота содержала 1, 2 или 3 двойные связи углерод-углерод. Жирные кислоты, применяемые в данном изобретении, предпочтительно имеют формулу RCOOH, где R представляет гидрокарбильную группу (группа, содержащая атомы углерода и водорода), содержащую 6-18 атомов углерода, при этом гидрокарбильная группа является насыщенной. Несмотря на то, что жирная кислота может быть разветвленной, предпочтительно применение жирной кислоты с прямой цепью.

Более того, предпочтительно, чтобы жирная кислота сложного моноэфира пропиленгликоля содержала 6-16 атомов углерода, более предпочтительно 8-12 атомов углерода, наиболее предпочтительно 8-10 атомов углерода и еще более предпочтительно, 8 или 10 атомов углерода. Также предпочтительно, чтобы жирная кислота содержала четное количество атомов углерода.

Она может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, однако предпочтительно, чтобы в данных предпочтительных вариантах жирная кислота не содержала двойных связей углерод-углерод. Также предпочтительно, чтобы в данных предпочтительных вариантах жирная кислота сложного эфира пропиленгликоля имела прямую цепь.

Как указано выше, вторым компонентом является липидный этерифицированный продукт жирной кислоты пропиленгликоля, содержащий, по меньшей мере, около 60% сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, т.е. этерифицирована только одна из гидроксигрупп. Термин "сложный эфир пропиленгликоля, содержащий, по меньшей мере, около 60% мас. сложного моноэфира", означает, что, по меньшей мере, приблизительно от 60% мас. до максимум 100% сложных эфиров, получаемых в результате реакции этерификации, представляют собой сложный моноэфир. Несмотря на то, что второй компонент может содержать любое количество сложного моноэфира свыше 60% от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, включая 60-100% включительно, например включая, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% или 99% мас., предпочтительно, чтобы сложный эфир пропиленгликоля содержал, по меньшей мере, около 70% маc. сложного моноэфира, а наиболее предпочтительно - по меньшей мере, около 90% мас. сложного моноэфира. Однако в предпочтительном варианте он содержит, по меньшей мере, около 95% мас. сложного моноэфира, а в другом предпочтительном варианте - по меньшей мере, около 99% мас. сложного моноэфира.

Несмотря на то, что для этерификации в пропиленгликоль может быть использована смесь C₆-C₁₈ жирных кислот, предпочтительно подвергать этерификации в пропиленгликоль только один вид жирной кислоты.

Сложные эфиры пропиленгликолей, применяемые в соответствии с данным изобретением, коммерчески доступны или могут быть получены с применением известных в данной области способов, например этерификацией пропиленгликоля жирными кислотами. Примеры коммерчески доступных сложных эфиров пропиленгликоля, применимых в настоящем изобретении, включают монокаприлат пропиленгликоля и т.п. Как указано ниже, предпочтительно, чтобы применяемые в данном изобретении монокаприлат пропиленгликоля и другие сложные эфиры пропиленгликоля содержали сложные моно-эфиры в количестве приблизительно от 60 до 100% включительно.

Сложные эфиры пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля жирных кислот применяют в качестве липидов в носителе. Они способствуют солюбилизации липофильного лекарственного препарата, например циклоспорина. Сложные эфиры пропиленгликоля, применяемые в данном изобретении и содержащие, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира, также в дальнейшем указаны как "солюбилизирующий агент липофильного лекарственного препарата", "солюбилизирующий агент" или "липид"; эти термины также применяют для обозначения сложного моноэфира пропиленгликоля, содержащего, по меньшей мере, 60% сложного моноэфира.

Таким образом, в композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, приблизительно 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля присутствовал в количестве, достаточном для солюбилизации липофильного лекарственного препарата, например циклосприна. Предпочтительно массовое отношение липофильного лекарственного препарата к сложному эфиру пропиленгликоля, описанному выше, варьируется приблизительно от 1:0,5 до 1:500. Массовое отношение липофильного лекарственного препарата к вышеописанному сложному эфиру пропиленгликоля более предпочтительно варьируется приблизительно от 1:1 до 1:500, более предпочтительно - приблизительно от 1:1 до 1:20 и еще более предпочтительно - приблизительно от 1:1 до 1:4. Наиболее предпочтительно массовое соотношение липофильного лекарственного препарата и сложного эфира пропиленгликоля, составляющее приблизительно 1:2 или 1:3. Например, если липофильным лекарственным препаратом является циклоспорин, то предпочтительное массовое соотношение циклоспорина и сложного эфира пропиленгликоля варьируется приблизительно от 1:1 до 1:500, более предпочтительно - приблизительно от 1:1 до 1:20, еще более предпочтительно - приблизительно от 1:2 до 1:4, и наиболее предпочтительно массовое соотношение составляет приблизительно 1:2 или 1:3.

Как указано выше, липиды, применяемые в настоящем изобретении, присутствуют в количестве, достаточном для солюбилизации липофильных лекарственных препаратов в фармацевтической композиции.

Для максимальной солюбилизации липофильных лекарственных препаратов, таких как циклоспорины, предпочтительно, чтобы липофильность солюбилизирующего липофильный лекарственный препарат агента, т.е. описываемого сложного эфира пропиленгликоля, была по существу такой же, как и липофильность лекарственного препарата. Предпочтительно, чтобы коэффициент распределения октанола/солевого раствора был приблизительно таким же, т.е. был в пределах 2-х единиц, например, (±2 единицы), относительно коэффициента распределения активного ингредиента, применяемого в данном составе.

Если сложный эфир пропиленгликоля, содержащий, по меньшей мере, около 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, присутствует в вышеуказанном количестве, то растворимость липофильного активного ингредиента, например циклоспорина, входящего в данный состав, увеличивается. В результате этого, если сложный эфир пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот, содержащих, по меньшей мере, около 60% мас. сложных моноэфиров от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, присутствует в эффективном количестве вместе с эффективным количеством неионного поверхностно-активного вещества в соответствии с настоящим изобретением, то образуется описываемый здесь предварительный концентрат, представляющий собой самоэмульгирующуюся систему по доставке лекарственного препарата (SEDDS). Микроэмульсия образуется тогда, когда предварительный концентрат, включающий сложные эфиры пропиленгликоля, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, растворимое в воде неионное поверхностно-активное вещество и активный ингредиент вступают в контакт с водной средой или желудочно-кишечными жидкостями млекопитающих. Неожиданно было обнаружено, что при контакте фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением с водной средой, например желудочно-кишечными жидкостями, сложный эфир пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот, содержащий, по меньшей мере, около 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, обеспечивает растворимость лекарственного препарата и свойства совместного поверхностно-активного вещества, необходимые для образования микроэмульсии, при использовании в сочетании с описываемым здесь неионным водорастворимым поверхностно-активным веществом и липофильным лекарственным препаратом. Также неожиданно было обнаружено, что присутствие конкретного липофильного носителя, применяемого в данном изобретении, не только обеспечивает солюбилизацию липофильных лекарственных препаратов, но и способствует процессу SEDDS.

Третьим важным компонентом данной композиции является водорастворимое неионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество имело величину HLB (гидрофильный липофильный баланс) свыше 10, более предпочтительно - свыше 12 и наиболее предпочтительно - свыше 14. Поверхностно-активное вещество данной фармацевтической композиции способно образовывать стабильную микроэмульсию, когда в сочетании со сложным эфиром пропиленгликоля и описываемым здесь лекарственным препаратом оно вступает в контакт с водной жидкостью, например в желудочно-кишечном тракте. Примеры предпочтительного поверхностно-активного вещества в соответствии с настоящим изобретением включают продукты полиоксиэтилена гидрированных растительных масел, полиэтоксилированных касторовых масел или полиэтоксилированного гидрированного касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтилен-сорбитан-жирных кислот, производных полиоксиэтиленового касторового масла и т.п., например NIKKOL HCO-50®, NIKKOL HCO-35®, HIKKOL НСО-40®, NIKKOL НСО-60® (от Nikko Chemicals Co. Ltd.), CREMOPHORE® (от BASF), такой как CREMOPHORE RH40®, CREMOPHORE RH60®, GREMOPHORE EL®, TWEENS (от ICI Chemicals), например TWEEN 20®, TWEEN 21®, TWEEN 40®, TWEEN 60®, TWEEN 80®, TWEEN 81®, CREMOPHORE RH 410®, CREMOPHORE RH 455® и т.п.

Поверхностно-активное вещество может включать одно и более поверхностно-активных веществ, имеющих величину HLB свыше 10. Оно может включать любое из вышеупомянутых поверхностно-активных веществ по отдельности либо в сочетании с двумя и более поверхностно-активными веществами, выбираемыми из вышеприведенного перечня. В фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно применение сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащего, по меньшей мере, около 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля и поверхностно-активного вещества, в весовом соотношении приблизительно от 1:1 до 1:500 соответственно, более предпочтительно в интервале приблизительно от 1:1 до 1:20, еще более предпочтительно приблизительно от 1:1 до 1:4 и наиболее предпочтительно приблизительно 1:2 или 1:3.

Также предпочтительно, чтобы соотношение лекарственного препарата и поверхностно-активного вещества варьировалось приблизительно от 1:0,5 до 1:500. Более предпочтительно, чтобы соотношение лекарственного препарата, т.е. циклосприна, и поверхностно-активного вещества варьировалось приблизительно от 1:1 до 1:20, еще более предпочтительно приблизительно от 1:1 до 1:4, и наиболее предпочтительно приблизительно составляло 1:2 или 1:3.

В композиции в соответствии с данным изобретением три важных компонента присутствуют предпочтительно в весовом соотношении липофильного лекарственного препарата:сложного эфира пропиленгликоля:поверхностно-активного вещества, составляющем приблизительно 1:0,5-500:0,5-500 соответственно, более предпочтительно приблизительно 1:1-20.1-20, еще более предпочтительно, приблизительно 1:1-4:1-4 и наиболее предпочтительно приблизительно 1:2:2. Например, если активным компонентом является циклоспорин, то весовое соотношение циклоспорин:сложный эфир пропиленгликоля:поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 1:1-20:1-20 соответственно, более предпочтительно приблизительно 1:2-4:2-4.

В предпочтительном варианте поверхностно-активное вещество присутствует в массовом количестве, равном или превышающем количество сложного эфира пропилепгликоля.

Добавки, обычно применяемые в фармацевтике, также могут быть добавлены к фармацевтической композиции, особенно к носителю. Эти добаки включают загустители, гранулирующие, диспергирующие, ароматизирующие, красящие и стабилизирующие агенты, другие наполнители, такие как антиоксиданты (например, α-токоферол, ВНА, ВНТ, TBHQ и т.п.), консерванты (например, парабены) и т.п.

Данную фармацевтическую композицию получают, равномерно и тщательно перемешивая вместе липофильный лекарственный препарат, например циклоспорин, солюбилизирующий агент и поверхностно-активное вещество при комнатной или слегка повышенной температуре, например приблизительно до 60°С, до получения прозрачного раствора, а затем охлаждают до комнатной температуры. После этого с ним тщательно перемешивают другие вышеперечисленные добавки. В результате такой процедуры липофильный лекарственный препарат остается в растворе, не подвергаясь кристаллизации и не выпадая в осадок.

Важным аспектом фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением является тот факт, что он образует микроэмульсию при контакте с водой или водной средой. Получаемая таким образом микроэмульсия обладает термодинамической стабильностью при контакте с водой или водной средой, например желудочно-кишечными жидкостями млекопитающих. Однако до тех пор, пока данный состав не вступит в контакт с водной средой, он не образует микроэмульсию; вместо этого после смешивания различных компонентов он образует то, что в данной области известно как предварительный концентрат эмульсии (SEDDS), т.е. микроэмульсионный предварительный концентрат или система, способная образовывать микроэмульсию, соответственно, при контакте с водой или водной системой.

Микроэмульсия состоит из по существу однородных и сферических капелек, диспергированных в сплошной среде. По существу, она является прозрачной, т.е. светопроницаемой или опалесцирующей. Средний размер частиц капелек в данной микроэмульсии измеряется субмикронами и предпочтительно составляет менее чем приблизительно 200 нм, что объясняет оптическую прозрачность. В предпочтительном варианте воплощения средний размер частиц составляет менее чем приблизительно 40 нм, более предпочтительно менее чем приблизительно 20 нм. В еще более предпочтительном варианте воплощения по существу все частицы имеют размер менее чем приблизительно 40 нм, более предпочтительно менее чем приблизительно 20 нм.

Таким образом, предварительные концентраты (SEDDS) в соответствии с настоящим изобретением при контакте с водной средой образуют микроэмульсии и являются идеальными для пероральных систем доставки липофильных лекарственных препаратов, поскольку они гомогенны, термодинамически стабильны, имеют равномерный размер капелек и оптически прозрачны. В еще более предпочтительном варианте воплощения средний размер частиц варьируется приблизительно от 20 до 40 нанометров.

Образуя микроэмульсию при контакте с водной средой, данный состав сводит к минимуму и даже устраняет риск кристаллизации или осаждения липофильного лекарственного препарата из водной дисперсии, т.е. микроэмульсии. Кроме того, он усиливает абсорбцию липофильного лекарственного препарата у млекопитающих.

Таким образом, данный состав не только повышает растворимость липофильного лекарственного препарата в фармацевтическом носителе, но и облегчает его равномерную абсорбцию у подвергаемого лечению млекопитающего, а также повышает биологическую доступность липофильного лекарственного препарата.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно вводят млекопитающим, таким как собаки, кошки, лошади, свиньи, мыши, крысы и особенно люди. Предпочтительно введение фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением перорально в капсулах, таблетках, в жидкопероральном виде, в виде порошка и т.п., либо в виде композиции для парентерального введения: внутримышечного или внутривенного. В предпочтительном варианте воплощения данное изобретение предусматривает композицию в виде, подходящем или адаптированном для перорального введения, в частности в виде дозированной лекарственной формы, например в виде таблеток, капсул, растворов для питья или сухого порошка для восстановления; либо в виде саше, получаемого с применением стандартных, известных в данной области способов, таких как покрытие распылением на осаждение. Особенно подходящие дозированные лекарственные формы для перорального введения включают инкапсулированные формы, например мягкие или твердые желатиновые инкапсулированные формы, которые являются предпочтительными пероральными дозированными формами, либо капсулы, изготовленные из нежелатиновых материалов.

Пероральные дозированные лекарственные формы в соответствии с данным изобретением предпочтительно включают от 1 мкг до 600 мг, более предпочтительно от 2 до 500 мг, например 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250 или 300 мг, липофильного лекарственного препарата. Например, для циклоспорина предпочтительные пероральные дозированные формы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включают от 5 до 400 мг, более предпочтительно от 20 до 300 мг, например 25, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 мг циклоспорина. Дозировка лекарственного препарата и частота его введения пациенту варьируется в зависимости от нескольких факторов, возраста пациента, тяжести его состояния, предыдущей истории болезни (среди прочих факторов) и определяется врачом по его разумному усмотрению без излишних экспериментов.

При получении композиции в соответствии с настоящим изобретением в виде мягкой или твердой капсулы данная композиция может быть заключена в желатиновую оболочку, содержащую любой известный пластификатор. В качестве пластификатора, включаемого в оболочку желатиновой капсулы, без каких-либо ограничений может быть использовано одно или несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из глицерина, сорбита, карбоната гексантриолпропилена, гексангликоля, сорбитанов, простого эфира тетрагидрофурилового спирта, простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,3-триметил-2-имидазолидона, диметилизосорбида и т.д. Однако следует понимать, что пластификатор, который может быть использован в данном изобретении, не ограничен вышеупомянутыми соединениями.

Препарат в капсулах в соответствии с настоящим изобретением может быть получен с применением известного устройства для инкапсулирования получаемых предварительных концентратов эмульсии в соответствии с настоящим изобретением, например самоэмульгирующегося предварительного концентрата с вышеупомянутыми фармацевтически приемлемыми добавками или без них.

Этанол и другие гидрофильные компоненты, предпочтительно, по существу, а еще более предпочтительно полностью отсутствуют в системе носителя в соответствии с настоящим изобретением. Поскольку этанол предпочтительно отсутствует, особенно в количестве, достаточном для солюбилизации липофильного лекарственного препарата, то риск осаждения или кристаллизации липофильного лекарственного препарата в фармацевтической композиции снижается. При наличии этанола, особенно в количестве, обычно присутствующем в циклоспориновом или ином составе липофильных лекарственных препаратов, известных в данной области, он испаряется даже при хранении при комнатной температуре, тем самым вызывая возможную кристаллизацию и/или осаждение циклоспоринового или иного липофильного лекарственного препарата. Отсутствие этанола в таком количестве в данном составе предотвращает возможную кристаллизацию и осаждение липофильного лекарственного препарата, например циклоспорина, тем самым обеспечивая равномерность дозировки, точное содержание в крови липофильного лекарственного препарата и постоянное терапевтическое действие.

Данная фармацевтическая композиция имеет несколько преимущественных свойств. Она не является летучей и гигроскопичной, а также имеет высокую температуру кипения. Она прекрасно совместима как с мягкими, так и твердыми оболочками желатиновых капсул, а также с другими лекарственными формами, обеспечивая таким образом превосходную стабильность при хранении. Кроме того, она обеспечивает лучшую растворимость с более высокой лекарственной дозировкой, таким образом позволяя уменьшить размер капсулы на дозированную форму липофильного лекарственного препарата, что способствует лучшей приемлемости и соблюдению больным режима и схемы лечения. Более того, если пероральная дозированная форма имеет вид капсулы, то система носителя в соответствии с настоящим изобретением прекрасно совместима с желатиновыми капсулами с твердой или мягкой оболочкой, тем самым предотвращая их хрупкость и утечку состава во время хранения. Кроме того, данная фармацевтическая композиция представляет собой предварительный концентрат (SEDDS), образующий микроэмульсию при контакте с водной жидкостью (вода, например, в желудочно-кишечном тракте), обеспечивающей более высокую и однородную биологическую доступность. Такое свойство также позволяет снизить внутри- и межобъектную вариабельность, ассоциируемую с абсорбцией липофильного активного компонента, а также свести к минимуму воздействие пищи на поглощение и биологическую активность лекарственного препарата у млекопитающих.

Более того, отсутствует необходимость в специальных мерах предосторожности и процедурах при получении, упаковке и обращении в процессе изготовления, хранения и транспортировки продукта ввиду отсутствия этанола.

Кроме того, композиции в соответствии с данным изобретением проявляют повышенную стабильность при хранении по сравнению с композициями, основанными на применении этанола или подобных ему алканолов, например, содержащих 1-10 атомов углерода, и, в частности, лучше адаптированы, например для заключения в капсулу, например в твердую или мягкую желатиновую капсулу. Предпочтительные композиции в соответствии с настоящим изобретением, свободные или по существу свободные от этанола или иных гидрофильных компонентов, имеют особое преимущество, устраняя или существенно упрощая проблемы, связанные с упаковкой, например, в связи с упаковкой мягких желатиновых инкапсулированных форм.

Данный фармацевтический препарат образует более устойчивую систему и способен удерживать большее количество липофильного лекарственного препарата, особенно циклоспорина, чем известные составы.

Настоящее изобретение имеет дополнительные преимущества над другими системами носителя, содержащими глицериды, включая глицериды со значительным количеством моноглицеридов. Было обнаружено, что существует большая совместимость между носителем и лекарственным препаратом при использовании сложных эфиров пропиленгликоля, включающих, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира, чем в том случае, когда носитель содержит моноглицерид, даже если последний присутствует в большем количестве.

Более того, было установлено, что настоящая система носителя имеет преимущества над системами носителя, включающими сложные диэфиры. В последнем случае сложный диэфир не обладает способностью к лекарственной нагрузке, проявляемой данным носителем, в результате чего размер дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением существенно снижается.

Более того, в отличие от других систем, содержащих гликофурал и другие компоненты, не являющиеся GRAS, состав, предусматриваемый настоящим изобретением, имеет статус GRAS.

Кроме того, данный состав также может быть введен в виде парентерального препарата для внутримышечного или даже внутривенного применения с более высокой лекарственной нагрузкой.

Более того, составы в соответствии с настоящим изобретением, в которых гидрофильный компонент по существу отсутствует, обладают даже лучшей совместимостью между лекарственным препаратом и носителем, а в случае с капсулами в виде пероральной лекарственной формы, между указанными фармацевтическими композициями и капсулами, особенно твердыми желатиновыми капсулами. Более того, в предпочтительном варианте воплощения предпочтительно отсутствие тригдицеридов жирных кислот. Было установлено, что триглицериды жирных кислот не способствуют солюбилизации лекарственного препарата, напротив, их присутствие приводит к увеличению размера пероральной лекарственной формы, например таблетки или капсулы. Следовательно, предпочтительно, чтобы они по существу отсутствовали, или еще более предпочтительно полностью отсутствовали в данной фармацевтической композиции.

Таким образом, данная фармацевтическая композиция имеет несколько преимуществ. Она проявляет (I) повышенную растворимость лекарственного препарата, обеспечивая таким образом более высокую лекарственную нагрузку и уменьшая размер ее пероральной дозированной лекарственной формы (например, уменьшается размер капсулы); (II) более высокую и однородную биологическую доступность; (III) лучшую стабильность при хранении; (IV) повышенную совместимость с твердыми и мягкими желатиновыми капсулами; (V) пониженную меж- и внутриобъектную вариабельность, и (VI) минимальное воздействие пищи на пероральную абсорбцию лекарственного препарата. Более того, введение данного состава в виде лекарственной формы меньшего размера, такой как капсулы, улучшает приемлемость и соблюдение больным режима и схемы лечения. Кроме того, в отличие от известных фармацевтических композиций, содержащих спирт, данный состав не требует специального обращения в процессе получения или дорогостоящей специальной упаковки.

Термин "водная среда" в данном описании обозначает воду, жидкости, содержащие воду, а также среды in vivo у млекопитающих, такие как водные жидкости, присутствующие в их желудочно-кишечном тракте.

Если не указано иначе, единственное число подразумевает множественное и наоборот.

Если не указано иначе, все процентные величины и соотношения являются весовыми.

Более того, подразумевается, что в предпочтительных указанных соотношениях липофильного лекарственного препарата и сложных эфиров пропиленгликоля, если не указано иначе, вышеуказанный сложный эфир представляет собой сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащий, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля. Указанное соотношение не следует понимать как соотношение липофильного лекарственного препарата и сложных моноэфиров в сложном эфире пропиленгликоля. То же касается соотношения сложного эфира пропиленгликоля и поверхностно-активного вещества, а также соотношения лекарственное вещество:сложный эфир пропиленгликоля:поверхностно-активное вещество.

Данное изобретение далее иллюстрируют следующие примеры.

Следует отметить, что в нижеследующих примерах в качестве терапевтически активного агента применяют циклоспорин, ибупрофен, паклитаксел и напроксен. Однако указанные лекарственные препараты являются всего лишь иллюстративными, поэтому нижеследующие примеры не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение. Настоящее изобретение применимо к описанным здесь липофильным лекарственным препаратам и должно рассматриваться соответствующим образом.

В примерах 1-7, 9 и 10 сложный моноэфир сложного эфира пропиленгликоля присутствует в количестве, составляющем, по меньшей мере, 60% мас., более предпочтительно 90% и выше.

ПРИМЕР 1

ИнгредиентМг/капсулыЦиклоспорин25Сложный моноэфир пропиленгликоля каприловой кислоты100Сложный сорбитановый эфир полиоксиэтилена (20)250ВСЕГО375

Процедура

Циклоспорин растворяют в сложном моноэфире пропиленгликоля. Добавляют сложный сорбитановый эфир полиоксиэтилена (20) и компоненты перемешивают до получения прозрачного раствора.

ПРИМЕР 2

ИнгредиентМг/капсулыЦиклоспорин100Сложный моноэфир пропиленгликоля каприловой кислоты175Гидрированное касторовое масло полиоксил 40525ВСЕГО800

Процедура

Циклоспорин растворяют в сложном моноэфире пропиленгликоля каприловой кислоты. К раствору добавляют гидрированное касторовое масло полиоксил 40. Компоненты перемешивают до получения прозрачного раствора.

ПРИМЕР 3

ИнгредиентМг/капсулыЦиклоспорин100Монокаприлат пропиленгликоля200Касторовое масло полиоксил 35550ВСЕГО850

Процедура

Циклоспорин растворяют в монокаприлате пропиленгликоля. К раствору добавляют касторовое масло полиоксил 35 и компоненты перемешивают до получения прозрачного раствора.

ПРИМЕР 4

ИнгредиентМг/капсулыЦиклоспорин100Сложный моноэфир пропиленгликоля каприловой кислоты250Касторовое масло полиоксил 35510ВСЕГО860

Процедура

Циклоспорин растворяют в сложном моноэфире пропиленгликоля. К раствору добавляют касторовое масло полиоксил 35 и компоненты смешивают до получения прозрачного раствора.

ПРИМЕР 5

ИнгредиентМг/капсулыЦиклоспорин25Монокаприлат пропиленгликоля75Касторовое масло полиоксил 30130ВСЕГО230

Процедура

Циклоспорин растворяют в монокаприлате пропиленгликоля. К раствору добавляют касторовое масло полиоксил 30 и компоненты перемешивают до получения прозрачного раствора.

ПРИМЕР 6

ИнгредиентМг/капсулыЦиклоспорин
Сложный моноэфир пропиленгликоля каприловой кислоты25
100Касторовое масло полиоксил 30130ВСЕГО255

Процедура

Циклоспорин растворяют в сложном моноэфире пропиленгликоля каприловой кислоты. К раствору добавляют касторовое масло полиоксил 30 и компоненты перемешивают до получения прозрачного раствора.

ПРИМЕР 7

В соответствии с процедурой, описанной в примере 2, получают следующий состав.

Ибупрофен200 мгСложный моноэфир пропиленгликоля каприловой кислоты250 мгГидрированное касторовое масло полиоксил 40350 мгВСЕГО800 мг

ПРИМЕР 8 и СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ 1 и 2

Получают следующие составы:

ПримерСоставПервоначальн. наблюдениеНаблюдение через 1 месяцСравнит. Пример 1Циклоспорин
Дикапрат-каприлат пропиленгликоля,
сложный диэфир >90%
Касторовое масло
полиоксил 35 (Gremophore EL 35)100 мг Прозрачн.
 
200 мг
 
 
300 мгОсаждение и кристаллизация (через 1 неделю)Сравнит. Пример 2Циклоспорин
Лаурат пропиленгликоля,
сложный моноэфир прибл. от 45 до 50%
Касторовое масло полиоксил 35 (Cremophore EL 35)100 мг Прозрачн.
 
200 мг
 
 
300 мгОсаждение и рост кристаллов (через 2 недели)ПримерСоставПервоначальн. наблюдениеНаблюдение через 1 месяцПример 8Циклоспорин
Монокаприлат пропиленгликоля,
сложный моноэфир >90%
Касторовое масло полиоксил 35 (Cremophore EL 55)100 мг Прозрачн.
 
200 мг
 
300 мгПрозрачный раствор более чем через 3 месяца

В каждом примере циклоспорины растворяют в сложном эфире пропиленгликоля. К раствору добавляют касторовое масло полиоксил 35 и компоненты перемешивают до получения прозрачного раствора.

Результаты также представлены в вышеприведенной таблице. Если фармацевтический состав содержит сложный эфир пропиленгликоля, такой как по существу сложный диэфир, как в сравнительном примере 1, то циклоспорин подвергается осаждению и кристаллизации через 1 неделю хранения при 25°С. Таким образом, присутствие сложного диэфира не способствует стабилизации или солюбилизации лекарственного препарата в системе носителя. Более того, выпавший в осадок циклоспорин обладает плохой и переменной всасываемостью в желудочно-кишечную жидкость, и в результате осаждения циклоспорина композиция дозированной лекарственной формы, содержащей такой состав, не является однородной. Поэтому состав в сравнительном примере 1 не подходит для промышленных целей.

Вышеприведенные данные также иллюстрируют, что существует критичность в процентной величине содержания сложного моноэфира в сложном эфире пропиленгликоля. Процентная величина присутствующего сложного моноэфира играет, inter alia, существенную роль в поддержании растворимости циклоспоринов в составе. Например, как следует из данных в сравнительном примере 2, если фармацевтический состав содержит сложный эфир пропиленгликоля с содержанием сложного моноэфира, составляющим от 45 до 50% мас., то циклоспорин выкристаллизовывается из состава на протяжении приблизительно 8 недель хранения при 25°С, таким образом делая его непригодным для практического промышленного состава.

Однако неожиданно было обнаружено, что, если сложный эфир пропиленгликоля содержит по меньшей мере 60% сложного моноэфира, предпочтительно более 90%, то состав остается прозрачным, при этом признаков осаждения или кристаллизации не наблюдается даже более чем через три месяца хранения при 25°С. Поэтому данный состав подходит для промышленного применения. Более того, наблюдалось, что состав из примера 8 далее образует самоэмульгирующуюся систему, более конкретно микроэмульсию, при контакте с водной средой, такой как желудочный сок.

Вышеприведенные результаты ясно показывают, что содержание сложного моноэфира описываемого здесь сложного эфира пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирных кислот играет важную роль в приемлемом составе циклоспоринов.

Таким образом, из экспериментальных данных можно сделать вывод о том, что носитель в соответствии с данным изобретением обеспечивает максимальную растворимость или наивысшую способность к лекарственной нагрузке циклоспорина и подобных ему липофильных лекарственных препаратов. Далее, в нем не происходит осаждения и роста кристаллов при хранении при 25°С в отличие от тех случаев, когда система носителя содержит сложный эфир пропиленгликоля, включающий в основном сложный диэфир или 50% мас. сложного моноэфира от массы сложного эфира пропиленгликоля. Кроме того, при сочетании с поверхностно-активным веществом, HLB которого составляет по меньшей мере 10, данный фармацевтический состав образует самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного препарата, предпочтительно микроэмульсию, при контакте с водной средой, такой как желудочный сок. Способность образовывать эмульсию необходима для равномерного и максимального всасывания липофильных лекарственных препаратов, таких как циклоспорин.

ПРИМЕР 9

Повторяют процедуру примера 7, за исключением того, что вместо ибупрофена применяют напроксен.

ПРИМЕР 10

Повторяют процедуру примера 7, за исключением того, что вместо ибупрофена применяют 50 мг паклитаксела, при этом общая масса составляет 650 мг.

Вышеописанные предпочтительные варианты воплощения и примеры приведены с целью иллюстрации объема и сущности настоящего изобретения. Приведенные варианты воплощения и примеры сделают очевидными для специалистов в данной области другие варианты и примеры. Такие другие варианты и примеры входят в состав настоящего изобретения.

Поэтому настоящее изобретение ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Фармацевтическая композиция включает эффективное количество липофильного лекарственного препарата в сочетании с фармацевтическим носителем. Фармацевтический носитель включает сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащий около 90 мас.% сложного моноэфира, и неионное поверхностно-активное вещество, величина HLB (гидрофильно-липофильный баланс) которого превышает 10. Указанный сложный эфир пропиленгликоля солюбилизирует липофильный лекарственный препарат. Указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии со сложным эфиром пропиленгликоля и лекарственным препаратом при контакте с водной средой. Предпочтительным лекарственным препаратом является циклоспорин. Композиции в соответствии с настоящим изобретением являются стабильными, обеспечивают желаемую фармакокинетику и биологическую доступность липофильных лекарственных препаратов, по существу нерастворимых в воде. 6 н. и 28 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество липофильного лекарственного препарата в сочетании с фармацевтическим носителем, при этом указанный фармацевтический носитель включает (а) эффективное количество сложного эфира пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, солюбилизирующего липофильный лекарственный препарат, содержащего, по меньшей мере, около 90 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, и (b) неионное поверхностно-активное вещество, величина HLB (гидрофильный липофильный баланс) которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии со сложным эфиром пропиленгликоля и лекарственным препаратом при контакте с водной средой.2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой липофильный лекарственный препарат представляет собой циклоспорин.3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана или полиэтоксилированный продукт гидрированных растительных масел, полиэтоксилированного касторового масла или полиэтоксилированного гидрированного касторового масла.4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой липофильный лекарственный препарат и сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащий, по меньшей мере, около 90 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, присутствует в массовом соотношении от приблизительно 1:0,5 до приблизительно 1:500 соответственно.5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой липофильный лекарственный препарат и сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащий, по меньшей мере, около 90 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, присутствуют в массовом соотношении от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:500 соответственно.6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой массовое соотношение находится в интервале от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:20.7. Фармацевтическая композиция по пп.1 или 3-6, в которой липофильный лекарственный препарат и поверхностно-активное вещество присутствуют в массовом соотношении от приблизительно 1:0,5 до приблизительно 1:500, соответственно.8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой липофильный лекарственный препарат и поверхностно-активное вещество присутствуют в массовом соотношении от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:500 соответственно.9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой массовое соотношение находится в интервале от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:20.10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, в которой массовое соотношение находится в интервале от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:4.11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, в которой массовое соотношение сложного эфира пропиленгликоля и поверхностно-активного вещества составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:500.12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой массовое соотношение составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:4.13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой жирная кислота сложного эфира пропиленгликоля содержит от 8 до 12 атомов углерода.14. Фармацепвтическая композиция по п.13, в которой жирная кислота сложного эфира пропиленгликоля содержит от 8 до 10 атомов углерода.15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой жирная кислота сложного эфира пропиленгликоля содержит 8 атомов углерода.16. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой жирная кислота сложного эфира пропиленгликоля содержит 10 атомов углерода.17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, в которой сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты содержит, по меньшей мере, около 95 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля.18. Фармацевтическая композиция по пп.1 или 3-17, в которой липофильный лекарственный препарат, сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащий, по меньшей мере, около 90 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, и поверхностно-активное вещество присутствуют в массовом соотношении, составляющем 1:0,5-500:0,5-500 соответственно, при этом поверхностно-активное вещество присутствует в таком же или большем количестве, чем сложный эфир пропиленгликоля.19. Фармацевтическая композиция по пп.1 или 3-18, в которой липофильный лекарственный препарат, сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащий, по меньшей мере, около 90 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, и поверхностно-активное вещество присутствуют в массовом соотношении, составляющем 1:1-500:1-500 соответственно, при этом поверхностно-активное вещество присутствует в таком же или большем количестве, чем сложный эфир пропиленгликоля.20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, в которой массовое соотношение липофильного лекарственного препарата, сложного эфира пропиленгликоля и поверхностно-активного вещества составляет 1:1-20:1-20.21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, представляющая собой лекарственную форму для перорального приема.22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, представляющая собой лекарственную форму для инъекций или раствор для питья.23. Фармацевтическая композиция по пп.1 или 3-22, в которой липофильный лекарственный препарат представляет собой ибупрофен.24. Фармацевтическая композиция по пп.1 или 3-22, в котором липофильный лекарственный препарат представляет собой напроксен.25. Фармацевтическая композиция по пп.1 или 3-22, в которой липофильный лекарственный препарат представляет собой паклитаксел.26. Способ получения микроэмульсии фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат в качестве активного ингредиента, включающий (а) перемешивание указанного липофильного лекарственного препарата с (i) эффективным количеством сложного эфира пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты, солюбилизирующего липофильный лекарственный препарат, содержащего, по меньшей мере, около 90 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля; и (ii) неионным поверхностно-активным веществом, величина HLB (гидрофильный липофильный баланс) которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным липофильным лекарственным препаратом и указанным сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой, и (b) введение в контакт продукта со стадии (а) с водной средой.27. Способ по п.26, в котором липофильный лекарственный препарат представляет собой циклоспорин.28. Способ по п.26, в котором липофильный лекарственный препарат представляет собой ибупрофен.29. Способ по п.26, в котором липофильный лекарственный препарат представляет собой напроксен.30. Способ по п.26, в котором липофильный лекарственный препарат представляет собой паклитаксел.31. Способ введения фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат, нуждающемуся в этом пациенту, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтической композиции по любому из пп.1-25.32. Фармацевтический носитель, представляющий собой композицию, включающую (а) эффективное количество сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты, солюбилизирующего липофильный лекарственный препарат, содержащего, по меньшей мере, около 90 сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, и (b) неионное поверхностно-активное вещество, величина гидрофильно-липофильного баланса (HLB) которого превышает 10, присутствующее в количестве, достаточном для образования микроэмульсии со сложным эфиром пропиленгликоля и лекарственным препаратом при контакте с водной средой.33. Микроэмульсия фармацевтической композиции по любому из пп.1-25.34. Способ усиления биологической доступности липофильного лекарственного препарата у пациента во время лекарственной терапии, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтической композиции по любому из пп.1-25.