ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2004 года по МПК C07C237/42 C07C235/56 C07D295/14 A61K31/165 A61P37/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)

Изобретение относится к производным бензамида формулы I

где R³ представляет собой (1-6С)алкил или галоген; Q - арил или гетероарил, который необязательно несет 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, карбокси, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-3С)алкилендиокси, (1-6С)алкиламино и т.д.; R² - (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино или ди-[(1-6С)алкил]амино; p = 0, 1 или 2; q = 0, 1, 2, 3 или 4; R⁴ - арил, арил-(1-6С)алкокси, арилокси, ариламино, циклоалкил или гетероарил и R⁴ необязательно несет 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, циано, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль, или расщепляемый in vivo сложный эфир. Предложены способы получения производных бензамида формулы (I). Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного ингредиента фармацевтическая композиция содержит эффективное количество производное бензамида формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, или его расщепляемый in vivo сложный эфир. Технический результат: производные бензамида формулы (I), используемые в качестве ингибиторов заболевания, опосредованного цитокином. 4 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Производное бензамида формулы I

где R³ представляет собой (1-6С)алкил или галоген;

Q представляет собой арил или гетероарил, который необязательно несет 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, карбокси, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-3С)алкилендиокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, карбокси-(1-6С)алкила, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6C алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, галоген-(2-6С)алкиламино, гидрокси-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгидрокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкиламино(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, арил-(1-6C)алкокси, гетероарила, гетероарил-(1-6C)алкила, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламино, N-(1-6С)алкилгетероариламино, гетероциклила, гетероциклил-(1-6С)алкила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(1-6С)алкиламино N-(1-6C)алкилгетероциклил(1-6С)алкиламино,

и где любой из заместителей на Q, определенных выше, который содержит группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, может необязательно нести на каждой из указанных групп СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино и гетероциклила,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на Q может необязательно нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, карбокси, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, галоген-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила;

R² представляет собой (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино или ди-[(1-6С)алкил]амино;

р = 0, 1 или 2;

q = 0, 1, 2, 3 или 4; и

R⁴ представляет собой арил, арил-(1-6С)алкокси, арилокси, ариламино, циклоалкил или гетероарил, и R⁴ необязательно несет 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, циано, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, гетероциклила и гетероциклил-(1-6С)алкила,

и где любой из заместителей на R⁴, определенных выше, который содержит группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, может необязательно нести на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино и гетероциклила,

и где гетероциклильная группа в заместителе на R⁴ может необязательно нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена и (1-6С)алкила,

или его фармацевтически приемлемая соль, или расщепляемый in vivo сложный эфир, при условии, что исключены следующие соединения: N-(2-циклогексилэтил)-3-(4-гидроксибензамидо)-4-метилбензамид,

3-бензамидо-4-хлор-N-(2-фторанилино)бензамид,

3-(3-гидрокси-2-нафтоиламино)-4-метил-N-фенилбензамид и

4-хлор-3-(3-гидрокси-2-нафтоиламино)-2-метил-N-фенилбензамид.

где R³ представляет собой метил, этил, хлор или бром;

Q представляет собой фенил, который несет 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, циано, карбокси, метила, этила, пропила, метокси, этокси, метилендиокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, ацетила, пропионила, хлорметила, метоксиметила, метиламинометила, этиламинометила, диметиламинометила, диэтиламинометила, 2-хлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-пиридилметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-ацетилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-ацетилпиперазин-1-илметила, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси,

или Q представляет собой фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или нафтиридинил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, циано, метила, этила, метокси и этокси;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который несет 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, циано, метила, этила, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, хлорметила, метоксиметила, метиламинометила, этиламинометила, диметиламинометила, диэтиламинометила, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила и 4-метилпиперазин-1-илметила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

где R³ представляет собой метил или хлор;

Q представляет собой фенил, который несет 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, циано, карбокси, метила, этила, пропила, метокси, этокси, ацетила и 2-метоксиэтокси;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который несет 1 или 2 заместителя, выбранных из хлора, циано и диметиламино,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Q представляет собой 3-изоксазолил, 3-пиридил или 6-хинолил, который необязательно несет заместитель, выбранный из хлора и метила;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который несет диметиламино заместитель,

или его фармацевтически приемлемая соль.

где Q замещен основным заместителем, выбранным из заместителей Q, определенных в п.1, и R⁴ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, как определено в п.1, которая также несет основный заместитель, выбранный из заместителей для R⁴, определенных в п.1.

Q представляет собой фенил, который несет заместитель, выбранный из диметиламинометила, диэтиламинометила, N-бутил-N-метиламинометила, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-диизопропиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 3-диизопропиламинопропокси, пирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, морфолинометила, пиперидинометила, гомопиперидинометила, пиперазин-1-илметила, гомопиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 4-этилпиперазин-1-илметила, 4-этилгомопиперазин-1-илметила, 4-изопропилпиперазин-1-илметила, 2-пиридилметокси, пирролидин-3-илокси, 1-метилпирролидин-3-илокси, пиперидин-3-илокси, 1-метилпиперидин-3-илокси, гомопиперидин-3-илокси, 1-метилгомопиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, гомопиперидин-4-илокси, 1-метилгомопиперидин-4-илокси, пирролидин-3-илметокси, 1-метилпирролидин-3-илметокси, пиперидин-3-илметокси, 1-метилпиперидин-3-илметокси, гомопиперидин-3-илметокси, 1-метилгомопиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илметокси, гомопиперидин-4-илметокси, 1-метилгомопиперидин-4-илметокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси, 3-(N-метилпирролидин-2-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 3-гомопиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(4-метилгомопиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(4-метилгомопиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-метоксиэтиламинометила, 3-метоксипропиламинометила, 2-аминоэтиламинометила, 3-аминопропиламинометила, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, 2-метиламиноэтиламинометила, 3-метиламинопропиламинометила, 2-диметиламиноэтиламинометила, 3-диметиламинопропиламинометила, N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламинометила, N-(3-метиламинопропил)-N-метиламинометила, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламинометила и 3-морфолинопропиламинометила, и Q необязательно замещен дополнительным заместителем, выбранным из метила и метокси;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который замещен в 3-положении заместителем, выбранным из диметиламино, диэтиламино, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-метилгомопиперазин-1-ила, и R⁴ необязательно замещен дополнительным заместителем, выбранным из фтора, хлора, циано, метила и трифторметила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Q представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил, который несет заместитель, выбранный из 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино, 2-метиламиноэтиламино, 2-этиламиноэтиламино, 3-метиламинопропиламино, 4-метиламинобутиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино, N-(4-метиламинобутил)-N-метиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, N-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, гомопиперидино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ила, 3-морфолинопропиламино или 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который замещен в 3-положении заместителем, выбранным из диметиламино, диэтиламино, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-метилгомопиперазин-1-ила, и R⁴ необязательно замещен дополнительным заместителем, выбранным из фтора, хлора, циано, метила и трифторметила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

N-(3-диметиламинофенил)-4-метил-3-(4-пропилбензамидо)-бензамида,

3-(3,4-диметоксибензамидо)-N-(3-диметиламинофенил)-4-метилбензамида,

3-(4-бутоксибензамидо)-N-(3-диметиламинофенил)-4-метилбензамида,

4-хлоро-N-(3-диметиламинофенил)-3-(4-пропилбензамидо)бензамида,

3-(4-карбоксибензамидо)-N-(3-диметиламинофенил)-4-метилбензамида,N-(3,4-дихлорбензил)-3-(3,4,5-триметоксибензамидо)-4- метилбензамида,

N-(2-циклогексилэтил)-3-(3,4-диметоксибензамидо)-4-метилбензамида,

N-(3-диметиламинофенил)-4-метил-3-(6-хинолилкарбониламино)бензамида,

4-хлор-N-(3-диметиламинофенил)-3-(6-хинолилкарбониламино)бензамида,

4-метил-N-(3-морфолинофенил)-3-(3-пиперидин-4-илоксибензамидо)бензамида,

4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)-3-[3-(1-метилгомопиперидин-4-илокси)бензамидо]бензамида,

3-(2-диизопропиламиноэтоксибензамидо)-4-метил-N-(3-морфолинофенил)бензамида,

3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метил-N-(3-морфолинофенил)бензамида,

4-метил-3-[3-(4-метилгомопиперазин-1-илметил)бензамидо]-N-(3-морфолинофенил)бензамида,

4-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-N-(3-морфолинофенил)бензамида и

3-[6-(2-амино-2-метилпропиламино)пирид-3-илкарбониламино]-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

с амином формулы III

NH₂-(CH₂)_q-R⁴, III

в стандартных условиях образования амидной связи, где переменные группы являются такими, как определено в п.1, и где любая функциональная группа защищена, если это необходимо, и (i) удаление любых защитных групп; (ii) необязательное образование фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира;

(a) для получения соединения формулы I, где заместитель Q или заместитель R⁴ представляет собой (1-6С)алкокси или замещенный (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или замещенный (1-6С)алкиламино или гетероциклилокси, алкилирование, лучше всего в присутствии подходящего основания, бензамидного производного формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой гидрокси или амино, что подходит;

(b) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой карбокси или карбокси-(1-6С)алкил, расщепление соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой (1-6С)алкоксикарбонил или (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, что подходит;

(c) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, замещенный (2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или замещенный N-(1-6C)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой группу формулы -(1-6С)алкилен-Z, где Z представляет собой заменяемую группу, с подходящим амино или гетероциклильным соединением;

(d) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино, гетероциклил, (1-6C)алкиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино, замещенный (1-6C)алкиламино, замещенный N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкиламино, замещенный (2-6С)алкиламино или замещенный N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ является заменяемой группой Z, с соответствующим амино или гетероциклильным соединением; или

(e) для получения соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой аминогруппу, восстановление соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой нитрогруппу.

с анилином формулы VI

в стандартных условиях образования амидной связи, как определено выше, где переменные группы являются такими, как определено в п.1, и где любая функциональная группа является защищенной, если это необходимо, и

(i) удаление любой защитной группы;

(ii) необязательное образование фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира;

(a) для получения соединения формулы I, где заместитель Q или заместитель R⁴ представляет собой (1-6С)алкокси или замещенный (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или замещенный (1-6С)алкиламино или гетероциклилокси, алкилирование, лучше всего, в присутствии подходящего основания, бензамидного производного формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой гидрокси или амино, что подходит;

(b) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой карбокси или карбокси-(1-6С)алкил, расщепление соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой (1-6С)алкоксикарбонил или (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, что подходит;

(c) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, замещенный (2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или замещенный N-(1-6C)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на

Q или R⁴ представляет собой группу формулы -(1-6С)алкилен-Z, где Z представляет собой заменяемую группу, с подходящим амино или гетероциклильным соединением;

(d) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино, гетероциклил, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, замещенный (1-6С)алкиламино, замещенный N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкиламино, замещенный (2-6С)алкиламино или замещенный N-(1-6C)алкил-(2-6С)алкиламино, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ является заменяемой группой Z, с соответствующим амино или гетероциклильным соединением; или

(e) для получения соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой аминогруппу, восстановление соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой нитрогруппу.