ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЛАУКОМЫ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/46 A61F9/00 

Данное изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и касается нового лекарственного средства - состава глазных капель, содержащего в качестве действующего начала липоевую кислоту [(R,S) 6,8, - дитиоктовая кислота], имеющую формулу:

Заявляемые глазные капли представляют собой прозрачную желтоватого цвета жидкость, рН которой находится в пределах 6,5-8,0.

Первичную открытоугольную глаукому (ПОУГ) следует рассматривать как мультифакторное заболевание глаза, сопровождающееся, прежде всего, дистрофическими и гемодинамическими расстройствами (Нестеров А.П. Глаукома.- М., 1995.- С. 52-108).

В патогенезе первичной открытоугольной глаукомы важное место занимает и метаболическая концепция развития болезни. Получены неопровержимые данные о накоплении во влаге передней камеры обладающих цитотоксическим действием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), концентрация которых возрастает по мере развития патологического процесса (Бунин А.Я., Бабижаев М.А., Супрун А. В. Об участии процесса перекисного окисления липидов в деструкции дренажной системы глаза // Вестн. Офтальмол.- 1985.- 2.- С. 13-16. Бунин А. Я. , Ермакова В.Н. Некоторые вопросы патогенеза и медикаментозного лечения первичной глаукомы //Физиология и патология внутриглазного давления.- Респ. Сб. науч. Тр.- М., 1987.- С.34-36. Курышева Н.И., Винецкая М.И., Еричев В.П. , Демчук М.А., Курышев С.И. Роль свободно-радикальных реакций камерной влаги в развитии первичной открытоугольной глаукомы // Вестн. Офтальмол.- 1996.- 4. - С.3-5. Tripathi R. The aqueous outflow in normal and glaucomatous eyes // Br. J. Ophthalmol.- 1972.- V. 56, 2.- Р. 157-174).

Усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ) считается важным фактором повреждения тканевых структур глаза и нарушения их функций при глаукоме, катаракте, увеите, ретинопатиях, внутриглазных кровоизлияниях и др.

Несмотря на то, что перекисное окисление липидов нельзя считать пусковым механизмом в развитии глаукомы, концепция окислительного стремма весьма важна в понимании всего патологического процесса. Реакция свободно-радикального окисления приводит к накоплению в тканях глаза и биологических жидкостях активных форм кислорода, следствием чего является активация процессов перекисного окисления липидов. Это, в свою очередь, приводит к деструктивным изменениям дренажной зоны, нарушению структуры коллагенового остова, инактивации сульфгидрильных групп.

Результаты ранее проведенных нами исследований показали снижение антиокислительной защиты тканей при глаукоме. Это делает необходимым применение антиоксидантов в комплексном лечении больных глаукомой.

Основываясь на собственных исследованиях, сотрудниками Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца предложена в качестве препарата антиоксидантного действия липоевая кислота (таблетированная форма). Липоевая кислота ингибирует пероксидацию липидов, а также элиминирует супероксид и гидроксильный радикал, благодаря чему эту кислоту относят к антиоксидантам. Установлено, что пероральный прием липоевой кислоты сопровождается повышением уровня глутатиона в эритроцитах больных глаукомой (Филина А.А., Давыдова Н. Г. , Коломойцева Е. М. Влияние липоевой кислоты на компоненты глютатиона в слезной жидкости больных первичной открытоугольной глаукомой //Вестн. Офтальмол. - 1993. - 5. - С.5-7. Филина А.А. Антиоксидантная терапия первичной глаукомы // Вестн. Офтальмол.- 1994.- 1.- С.33-35).

Учитывая то, что основные процессы, приводящие к ретенции, происходят в передней камере, представляется вполне целесообразным повышение местной антиоксидантной защиты путем непосредственного воздействия на продукты перекисного окисления липидов, которые находятся в камерной влаге больных глаукомой. Ближайшим аналогом можно рассматривать эмоксипин - глазные капли 1% концентрации, используемые, прежде всего, в качестве ретинопротектора и средства для ускорения репаративных процессов при ряде глазных заболеваний. При глаукоме он нашел ограниченное применение из-за трудностей преодоления барьера кровь-водянистая влага.

Задача настоящего изобретения состоит в разработке инстилляционной глазной лекарственной формы (глазные капли) липоевой кислоты для дальнейшего применения ее в качестве антиоксиданта в терапии глаукомы и других заболеваний глаз.

В результате медико-биологических исследований были разработаны глазные капли следующего состава.

Состав глазных капель, гр (мас.%)
Липоевая кислота - 9,0-11,0
Бензалкония хлорид - 0,09-0,11
Натрия фосфат однозамещенный двухводный - 12,0-12,1
Натрия фосфат двузамещенный безводный - 5,3-5,5
Этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевой соли дигидрат - 0,9-1,1
Раствор натра едкого 1 М - 45-65 мл
Вода очищенная - До 1,0 л
Способ приготовления заявляемого препарата
В мерную емкость помещают около половины расчетного количества воды, затем добавляют 1 М раствора натра едкого в количестве, эквимолярном липоевой кислоте. При помешивании добавляют липоевую кислоту, если необходимо - добавляют 1 М раствор натра едкого до получения прозрачного раствора. Затем добавляют натрия фосфат однозамещенный двухводный, натрия фосфат двузамещенный безводный и динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. После полного растворения этих веществ в раствор добавляют концентрированный раствор бензалкония хлорида. Раствор доводят водой до метки. Смесь перемешивают. рН раствора составляет 7,3-7,8. Раствор фильтруют через ацетатцеллюлозный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм производства "Владисарт" на установке фирмы Сарториус. Разливают по 5 или 10 мл в полиэтиленовые или полипропиленовые флаконы, герметизированные капельницами и навинчиваемыми крышками. Раствор стерилизуют при 120^oС в течение 8 мин. Для стеклянной посуды и 105^oС в течение 20 мин для пластиковых флаконов.

Методы исследования антиоксидантной активности разработанных глазных капель заключались в измерении изменения хемилюминесценции (ХЛ) во влаге передней камеры.

Для разработки эффективной концентрации глазных капель липоевой кислоты были проведены экспериментальные исследования с 0,1 и 1% растворами водорастворимой формы препарата в составе с указанными выше компонентами.

Экспериментальная работа выполнена на 102-х серых половозрелых кроликах породы шиншилла (две группы по 40 животных - опытная и одна группа 22 животных - контрольная). Животным первой опытной группы проводились инстилляции 0,1% водным раствором липоевой кислоты, животным второй опытной группы инстилировали 1% водный раствор липоевой кислоты в нижний конъюнктивальный мешок. Влагу передней камеры в объеме до 0,5 мл забирали инсулиновой иглой через неперфорирующий парацентез роговой оболочки под местной инстилляционной анестезией 0,5% раствора дикаина. Полученную влагу центрифугировали в течение 5 мин. Надосадочную жидкость разводили в 0,05М фосфатном буфере рН 7,4 и определяли антиокислительную активность методом измерения кинетики ХЛ в системе гемоглобин-люминол-перекись водорода. За точку отсчета принимали уровень антиокислительной активности влаги передней камеры до инстилляции лекарственного вещества и измеряемой в mumol/L of trolox equivalents.

После одократной инстилляции водного раствора 0,1% липоевой кислоты (фиг.1) отмечали двухфазное изменение АОА в водянистой влаге кроликов: снижение антиокислительной активности через 30 мин и повышение ее уровня через 2,5 ч. Двукратные инстилляции 0,1% раствора липоевой кислоты давало аналогичную динамику изменения АОА в водянистой влаге. При инстилляциях 0,1% ЛК 3 раза в день в течение 4-х дней падения АОА на ранних сроках не отмечалось и выявлялось два пика роста АОА в водянистой влаге - через 1 ч и 2,5 ч после последней инстилляции не вызывала снижения АОА в ранние сроки и приводила к повышению АОА в водянистой влаге через 30 мин и 2 ч (фиг. 2). Многократные инстилляции 1% раствора ЛК (3 раза в день в течение 4-х дней) приводило к увеличению АОА в водянистой влаге через 30 мин и в период от 2-х до 2,5 ч после последней инстилляции.

Таким образом, полученные нами предварительные данные свидетельствуют о том, что изученные водные растворы липоевой кислоты при инстлляциях в конъюнктивальную полость способны повышать антиокислительную активность водянистой влаги передней камеры глаза. Эти результаты мы рассматриваем как убедительный аргумент в пользу создания глазной лекарственной формы липоевой кислоты, предназначенной для применения в качестве антиоксиданта при лечении глаукомы и других заболеваний глаз.

Изобретение относится к области медицины. Изобретение касается нового лекарственного средства - состава глазных капель, содержащего в качестве действующего начала (антиоксидантного) липоевую кислоту в виде раствора 0,1 и 1% концентрации. Получены данные о накоплении во влаге передней камеры глаза продуктов, обладающих цитотоксическим действием перекисного окисления липидов (ПОЛ), концентрация которых возрастает по мере развития патологического процесса. Глазные капли обеспечивают нейтрализацию токсического влияния этих продуктов, особенно при глаукоме. 2 ил.

Глазные капли для терапии глаукомы на основе водного раствора антиоксиданта, отличающиеся тем, что в качестве антиоксиданта включена липоевая кислота и они дополнительно содержат бензалконий хлорид, натрий фосфат однозамещенный двухводный, натрий фосфат двузамещенный безводный, этилендиаминтетрауксусную кислоту динатриевой соли дигидрата, раствор натра едкого 1М при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Липоевая кислота 9,0 - 11,0

Бензалкония хлорид 0,09 - 0,11

Натрия фосфат однозамещенный двухводный 12,0 - 12,1

Натрия фосфат двузамещенный безводный 5,3 - 5,5

Этилендиаминтетрауксусная кислота

динатриевой соли дигидрата 0,9 - 1,1

Раствор едкого натра 1М 45 - 65 мл

Вода очищенная До 1,0 л