ФОСФАТНЫЙ ЦЕМЕНТ Российский патент 2004 года по МПК A61K6/33 C04B12/02 

Изобретение относится к области технологии получения биоматериалов и может найти применение в медицине в качестве имплантатов для заполнения дефектов в кости.

Известно [1] использование гидроксилапатита Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂ (ГА) как имплантата костной ткани в виде порошков, гранул, прессованных пластин. Этот материал по составу близок неорганической основе костной ткани, способен резорбироваться и замещаться костной тканью. Однако этот процесс происходит длительное время, а увлажненный материал не способен сохранять свою форму.

Известен также фосфатный цемент с близким по составу и способу получения к заявляемому: на основе тонкодисперсной (1-10 мкм) смеси дикальцийфосфата - ДКФ состава 2CaO·P₂O₅·H₂O(CaHPO₄) и тетрафосфата кальция (ТТКФ) состава 4СаО·Р₂O₅/Са₄(РO₄)₂O/ [2], [3], взятых в соотношении 27 и 73 мас.% соответственно. Непосредственно перед применением фосфатный цемент замешивается на воде или растворах фосфатов щелочных металлов, и паста вводится в дефект кости, где в течение 2 месяцев происходит переход материала в ГА:

2Са₄(РO₄)₂О+2СаНРO₄=Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂.

Однако у рассматриваемого материала имеется неполное соответствие его химического состава составу костной ткани человека. С этой целью в работе [4] в фосфатный цемент (прототип) на основе ДКФ и ТТКФ дополнительно введены бикарбонат натрия, карбонат магния, окись кальция и серная кислота при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: ТТКФ 57,6-58,5, ДКФ 19,5-20,4, карбонат магния 4,3-4,5, бикарбонат натрия 4,5-4,7, серная кислота 7,5-7,9, окись кальция 5,1-5,5.

В состав кости, кроме неорганической компоненты (ГА), входит и органическая фаза. Основу ее составляет белок (коллаген).

Задачей изобретения является получение фосфатного цемента, отвечающего по составу неорганической составляющей костной ткани, в который дополнительно введен коллаген. Он необходим при образовании кости как среда, в которой формируются кристаллы ГА [5]. При этом достигаются технические параметры затвердевшего имплантата, представленные в табл.1.

Этот технический результат достигается тем, что сухая смесь фосфатного цемента для заполнения полостей и дефектов в кости на основе дикальций фосфата (ДКФ) и тетракальций фосфата (ТТКФ) с добавками бикарбоната натрия (БКН) и карбоната магния (КМ) и фторида калия (ФК) замешивается на композиционном коллагенсодержащем биоапатите (ККГА) и цемент имеет состав, мас.%:

Сухая смесь 67,8-70,2

ККГА 29,8-32,0

Состав сухой смеси:

ТТКФ 62-68

ДКФ 27-32

KM 1,2-1,6

БКН 3,5-4,0

ФК 0,3-0,4

Заявляемые интервалы ингредиентов оптимизированы по:

1. Условиям быстрой цементации (затвердевания) цемента.

При содержании ККГА менее 29,8% не происходит полного смачивания сухой компоненты цемента, при содержании ККГА более 32% происходит разжижение пасты и значительное увеличение времени затвердевания цемента, что осложняет процесс нанесения пасты на дефект кости.

2. Области гомогенности апатитной фазы.

При содержании ТТКФ более 68%, а ДКФ менее 27% в имплантате после цементации (переходе пасты в фазу ГА) остается избыток фазы ТТКФ, который гидролизуется, создавая щелочную среду, которая вызывает асептическое воспаление и некроз прилежащей ткани. При содержании ТТКФ менее 62%, а ДКФ более 32% в имплантате после цементации наряду с фазаой ГА присутствуют фазы ТКФ и ДКФ.

3. Вариациям элементного состава костной ткани в зависимости от возраста человека и места замещения костной ткани в скелете человека.

Введение коллагена в фосфатный цемент решает две задачи:

1. Ускоряет процесс формирование кристаллов ГА в имплантате, что приводит к сокращению времени заживления (регенерации) дефекта кости.

2. Приближает состав имплантата к составу кости, которая состоит из органической фазы (коллаген) и неорганической фазы (ГА).

Таким образом, фосфатный цемент предоставляет организму строительный материал и матрицы для интенсивной регенерации костной ткани.

Рассмотрим реализацию изобретения с использованием примеров 1-5 (табл.2).

Предварительно были получены исходные компоненты:

1. ДКФ

Химический реактив СаНРO₄·2Н₂O марки ЧДА (ГОСТ 3204-86) прокаливается при 180°С в течение 3 часов и переходит в СаНРO₄.

2. ТТКФ

Синтез протекает по уравнению: 2СаНРO₄ (из п.1) +2СаСО₃ (марки ХЧ, ГОСТ 4530-86)=Са₄(РO₄)₂O+2СO₂+Н₂O при прокаливании гомогенной смеси при 1500°С в течение 5 часов с последующей закалкой на воздухе.

3. Химические реактивы: карбонат магния (ЧДА, ГОСТ 4526-87), натрий углекислый кислый (ХЧ, ГОСТ 4201-86), калий фтористый (ЧДА, ГОСТ 4522-86).

4. Биоапатит ККГА

Синтез осуществлялся по методике, описанной в работе [6]: к 100 мл 0,05 М раствора CaCl₂ добавлялся 0,5 М раствор NH₄OH до рН 10,5-11 (7 мл), затем при перемешивании приливалась смесь 0,05 М растворов (NH₄)₂HPO₄ и (NН₄)₂СО₃, причем отношение ионов n₁=Сa²⁺/РО3-4

составляло 1,5-1,67, а отношение карбонат ионов к фосфат ионам изменялось от n₂=0,08 до 0,166. Перемешивание реакционной смеси осуществлялось в течение 14 суток. По окончании реакции образуется нанокристаллический биоапатит состава Са₁₀(РO₄)₆(СО₃)_х(ОН)_2-2х·аН₂O при n₁=1,67 и рН=10,5-11; mСа₃(РO₄)₂·(1-m)Са₁₀(РO₄)₆(СО₃)_х(ОН)_2-2х·аН₂O при n₁=1,5-1,67 и рН=8,6-9,2; Са₃(РO₄)_2-2х/3(СО₃)_х·bН₂О при n₁=1,5 и pH=7,8-8,0.

Затем в раствор добавлялось 12 мл 1,6% раствора коллагена и перемешивание продолжалось еще 2 суток. Суммарный объем смеси составлял 200 мл. После выдерживания смеси в течение 10 часов объем рыхлого осадка составлял около 50 мл. После сливания 150 мл маточного раствора остаток представлял собой биоапатит, содержащий коллаген (ККГА). По данным термического анализа содержание воды в нем составляет 55-65 вес.%.

Реализацию данного изобретения рассмотрим на примерах 1-5 (табл.2):

Пример 1

Для получения цемента к 1 г стерильного порошка состава, мас.%: 68,0 ТТКФ; 27,0 ДКФ; 1,2 карбоната магния; 3,5 бикарбоната натрия; 0,3 KF добавляется 0,47 г ККГА. Для формирования однородной массы смесь перемешивают 3 минуты. Размещение цемента на осушенном дефекте кости может быть выполнено с помощью инструмента или вручную. Время отвердевания составляет 8 минут. В табл.2 приведены некоторые характеристики материала.

Пример 2

Для получения цемента к 1 г стерильного порошка состава, мас.%: 67,15 ТТКФ; 27,5 ДКФ; 1,3 карбоната магния; 3,7 бикарбоната натрия; 0,35 KF добавляется 0,475 г ККГА. Приготовление и использование пасты аналогично рассмотренному в примере 1. В табл.2 приведены некоторые характеристики материала.

Пример 3

Для получения цемента к 1 г стерильного порошка состава, мас.%: 62,0 ТТКФ; 32,0 ДКФ; 1,6 карбоната магния; 4,0 бикарбоната натрия; 0,4 KF добавляется 0,44 г ККГА. Приготовление и использование пасты аналогично рассмотренному в примере 1. В табл.2 приведены некоторые характеристики материала.

Пример 4*

Для получения цемента к 1 г стерильного порошка состава, мас.%: 71,0 ТТКФ; 24,0 ДКФ; 1,9 карбоната магния; 3,0 бикарбоната натрия; 0,1 KF добавляется 0,565 г ККГА. Приготовление и использование пасты аналогично рассмотренному в примере 1. В табл.2 приведены некоторые характеристики материала.

Пример 5**

Для получения цемента к 1 г стерильного порошка состава, мас.%: 60,0 ТТКФ; 34,0 ДКФ; 1,0 карбоната магния; 4,5 бикарбоната натрия; 0,5 KF добавляется 0,4 г ККГА. Приготовление и использование пасты аналогично рассмотренному в примере 1. В табл.2 приведены некоторые характеристики материала.

Как видно из табл.2, заявляемый цемент приближен по составу основных катионов к кости, дополнительно содержит коллаген (основной компонент органической составляющей костной ткани), который более чем в 2 раза ускоряет процесс кристаллизации фаз апатита в цементе, имеет другие параметры лучше или не хуже, чем у прототипа.

Источники информации

1. B.V. Rejda, J.G. Peelen, K.De Groot. 1977, 37, 234.

2. K. Ishikawa, S. Takagi, L.C. Chow// j.M// Philips Tech. Rev ater. Sci. Mater. Med. 6, 528-533 (1995).

3. Patent USA 5997624. Chow, et al. December 7, 1999.

4. А.С. Сигов, А.А. Евдокимов, Е.Г. Вишнякова, В.И. Свитов. Фосфатный цемент. Заявка на изобретение №2002108697/14 (009334) от 08.04.2002.

5. Л. Страйер. Биохимия. - М: Мир, 1984, т.1, с.179.

6. Г.В. Родичева, В.П. Орловский, В.И. Привалов и др. Журн.неорган.химии 2001, т.46, №11, с.1798-1802.

Изобретение относится к получению биоматериалов, а именно имплантатов для заполнения дефектов в кости. Фосфатный цемент содержит сухую смесь и коллагенсодержащий биоапатит, при этом сухая смесь содержит дикальций фосфат, тетракальций фосфат, бикарбонат натрия, карбонат магния, фторид калия, компоненты берут в определенном количественном содержании, а содержание сухой смеси в цементе составляет 67,8-70,2 мас.%, композиционного коллагенсодержащего биоапатита 29,8-32,0 мас.%. Цемент достигает технические параметры имплантата, отвечающего по составу неорганической составляющей костной ткани. 2 табл.

Фосфатный цемент для заполнения полостей и дефектов в кости, характеризующийся тем, что содержит сухую смесь и коллагенсодержащий биоапатит, при этом сухая смесь содержит дикальций фосфат (ДКФ), тетракальций фосфат (ТТКФ), бикарбонат натрия (БКН), карбонат магния (КМ), фторид калия (ФК) при следующем соотношении компонентов, мас.%:

ТТКФ 62,0-68,0

ДКФ 27,0-32,0

БКН 3,5-4,0

КМ 1,2-1,6

ФК 0,3-0,4

а содержание сухой смеси в цементе составляет 67,8-70,2 мас.% и композиционного коллагенсодержащего биоапатита 29,8-32,0 мас.%.