ТАБЛЕТКА ЦИКЛОФОСФАМИДА С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ЯДРО ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/675 A61K9/28 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к таблеткам циклофосфамида с пленочным покрытием, а также к способам их получения. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности.

Уровень техники

Циклофосфамид применяется в химиотерапии уже в течение десяти лет в качестве лекарственного средства с широким противоопухолевым спектром для лечения солидных опухолей, таких как рак молочной железы, бронхогенный рак, а также гемобластоза.

Известные до настоящего времени лекарственные формы представляют собой таблетки, драже, а также, главным образом, лиофилизированный препарат, содержащий различные вспомогательные вещества, такие как маннит или мочевина.

В европейском патенте № 0519099 описаны таблетки, содержащие циклофосфамид и набухший крахмал, полученные путем прямого таблетирования. Поскольку циклофосфамид опасен для здоровья и непосредственный контакт с этим соединением связан с возможным риском, таблетки, полученные согласно европейскому патенту № 0519099, используют в качестве ядра для получения таблеток с покрытием, которое получают в процессе вторичного таблетирования. Этот способ является технически трудоемким. Кроме того, для изготовления таблеток с покрытием необходимо специальное оборудование для таблетирования.

В связи с этим необходим простой и экономичный способ получения твердых лекарственных форм, содержащих циклофосфамид, для перорального применения.

При этом следует учитывать, что лекарственная форма должна быть с покрытием, чтобы исключить прямой контакт с цитотоксическим активным агентом.

Кроме того, известно, что циклофосфамид химически неустойчив, и поэтому необходимо обеспечить стабильность лекарственной формы.

Сущность изобретения

Неожиданно удалось получить таблетки циклофосфамида с покрытием без добавления набухшего крахмала. На основании исследования совместимости, результаты которого приведены в примере 1, были выбраны подходящие вспомогательные вещества. При этом неожиданно было установлено, что в присутствии набухшего крахмала стабильность циклофосфамида является скорее средней.

Кроме того, неожиданно оказалось, что готовые таблетки с пленочным покрытием характеризуются достаточной устойчивостью, хотя в процессе нанесения покрытия активное соединение подвергается воздействию влаги и тепла.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1

Исследование совместимости циклофосфамида с различными вспомогательными веществами для таблетирования.

В каждом опыте смешивают и прессуют по 53,5 мг циклофосфамида и 86,5 мг вспомогательного вещества 1-10, или, соответственно, 3 мг вспомогательного вещества 11-18. Спрессованный продукт хранят при 31°С в течение 6 месяцев. Разложение активного соединения определяют путем анализа на содержание хлора.

Результаты даны в табл.1.

Пример 2

Получение ядер таблеток, содержащих 50 мг циклофосфамида, прямое таблетирование.

Просеивают и гомогенизируют 53,5 мг моногидрата циклофосфамида, 39 мг моногидрата лактозы, 40 мг микродисперсной целлюлозы, 20 мг кукурузного крахмала, 4 мг талька и 2 мг высокодисперсного диоксида кремния. Затем добавляют 1,5 мг стеарата магния и перемешивают. Полученную массу перерабатывают в таблетки со следующими параметрами: масса 160 мг, твердость >30 Н, распад <10 мин.

Пример 3

Получение таблеток с пленочным покрытием (50 мг циклофосфамида)

11,83 г полиэтиленгликоля и 2,37 г полисорбата 80 растворяют в 75,21 г воды. 1,9 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы растворяют в 80,0 г воды. Полученные растворы смешивают, затем добавляют 23,67 г талька, 23,67 г диоксида титана, 0,24 г симетикона и полученную смесь гомогенизируют. В заключение добавляют 17,73 г 30%-ной дисперсии в воде сополимера этилакрилат/метилметакрилат. Затем ядра таблеток опрыскивают полученной суспензией с использованием подходящего оборудования. Заданная масса таблеток составляет 166 мг.

Пример 4

Исследование стабильности таблеток циклофосфамида с пленочным покрытием показано в табл.2.

Следует ожидать, что при хранении при <25°С таблетки с пленочным покрытием стабильны до 3-х лет.

Изобретение относится к таблеткам с пленочным покрытием, включающим в качестве активного соединения циклофосфамид и содержащим в ядре таблетки циклофосфамид, один или несколько наполнителей, один или несколько осушителей-связующих за исключением набухшего крахмала, регулятор текучести и замасливатель. В предпочтительном варианте воплощения изобретения ядро таблетки с пленочным покрытием содержит в качестве наполнителя моногидрат лактозы, D-маннит или СаНРО₄, в качестве осушителя-связующего ненабухший кукурузный крахмал или микродисперсную целлюлозу, в качестве регулятора текучести высокодисперсный диоксид кремния и в качестве замасливателя стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина, полиэтиленгликоль, тальк или монобегенат глицерина. Описаны способы получения таблетки с пленочным покрытием и ядра таблетки. Таблетки обладают достаточной устойчивостью. 5 н. и 4 з. п. ф-лы, 2 табл.

1. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая циклофосфамид в качестве активного соединения, включающая ядро таблетки, содержащее циклофосфамид и вспомогательные вещества, выбранные из группы, содержащей наполнитель, выбранный из группы, включающей в себя моногидрат лактозы, D-маннит и гидрофосфат кальция, осушитель-связующее, выбранное из группы, включающей в себя ненабухший кукурузный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния в качестве регулятора текучести и замасливатель, выбранный из группы, включающей в себя стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина, полиэтиленгликоль, тальк и монобегенат глицерина, причем вспомогательные вещества содержатся в ядре таблетки либо индивидуально, либо при необходимости в составе любой желаемой смеси.2. Таблетка по п.1, в которой ее ядро содержит следующие компоненты, в расчете на 1 часть (по массе) циклофосфамида, ч.: моногидрат лактозы 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,73, микрокристаллическая целлюлоза 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,74, ненабухший кукурузный крахмал 0,1-1,5, предпочтительно 0,2-0,7, в частности, 0,37, тальк 0,01-1,5, предпочтительно 0,05-0,08, в частности, 0,07, высокодисперсный диоксид кремния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,5, в частности, 0,04, стеарат магния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,05, в частности, 0,03.3. Таблетка с пленочным покрытием по п.1 или 2, в которой ее ядро содержит 50 мг циклофосфамида, 39 мг моногидрата лактозы, 40 мг микрокристаллической целлюлозы, 20 мг ненабухшего кукурузного крахмала, 4 мг талька, 2 мг высокодисперсного диоксида кремния и 1,5 мг стеарата магния.4. Способ получения ядра таблетки, подходящего для облекания его пленочным покрытием, отличающийся тем, что просеивают и смешивают циклофосфамид, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, ненабухший кукурузный крахмал, тальк и высокодисперсный диоксид кремния, гомогенизируют полученную смесь, затем добавляют стеарат магния, перемешивают полученную смесь и прессуют полученную массу в ядра таблеток.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что для ядра таблетки выбирают следующие количества моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, ненабухшего кукурузного крахмала, талька, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, в расчете на 1 часть (по массе) циклофосфамида, ч.: моногидрат лактозы 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,73; микрокристаллическая целлюлоза 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,74; ненабухший кукурузный крахмал 0,1-1,5, предпочтительно 0,2-0,7, в частности, 0,37; тальк 0,01-1,5, предпочтительно 0,05-0,08, в частности, 0,07; высокодисперсный диоксид кремния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,5, в частности, 0,04; стеарат магния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,05, в частности, 0,03.6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что для ядра таблетки выбирают следующие количества ингредиентов: 50 мг циклофосфамида, 39 мг моногидрата лактозы, 40 мг микрокристаллической целлюлозы, 20 мг ненабухшего кукурузного крахмала, 4 мг талька, 2 мг высокодисперсного диоксида кремния и 1,5 мг стеарата магния.7. Способ получения таблетки с пленочным покрытием, заключающийся в том, что сначала получают пленочную суспензию посредством растворения полиэтиленгликоля и полисорбата 80 в воде, растворения в воде натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и объединения двух полученных растворов, затем добавления к объединенному раствору талька, диоксида титана и симетикона, перемешивания смеси и добавления в нее 30%-ной суспензии сополимера этилакрилат/метилметакрилат, после чего берут ядра таблетки или ядра, полученные согласно одному из пп.4-6, и опрыскивают их полученной пленочной суспензией.8. Ядро таблетки, полученное способом по одному из пп.4-6.9. Таблетка с пленочным покрытием, полученная способом по п.7.