ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2004 года по МПК A61P31/16 C08B15/00 

Изобретение относится к области фармакологии и касается нового противоинфекционного фармацевтического препарата на основе производного целлюлозы и госсипола.

Известны синтетические карбоцепные полимеры, обладающие противовирусной активностью - полиакриловая кислота, сополимеры на основе малеинового ангидрида и другие (А.С. СССР 886989, В 02 С 21/00, 1980).

К недостаткам этих препаратов следует отнести плохую метаболизируемость в организме животных, хроническую токсичность и сравнительно невысокий терапевтический индекс.

Известен также низкомолекулярный полифенол - госсипол, стимулирующий синтез интерферона в организме животных и обладающий противовирусной активностью.

Недостатком госсипола является плохая растворимость в воде, высокая токсичность при сравнительно низкой противовирусной активности, следствием чего является невысокий химико-терапевтический индекс - (ТП).

Поэтому исследования специалистов были и остаются направленными на разработку новых производных госсипола и новых удобных для применения фармацевтических препаратов на их основе, сохраняющих полезные свойства индуктора интерферона и лишенные недостатков, присущих самому госсиполу.

Описывается противоинфекционный фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного вещества производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и госсипола формулы:

где:

а=3 мас.%

б=63 мас.%

в=34 мас.% и

n=530-532,

и в качестве инертных фармацевтически приемлемых добавок крахмал, стеарат кальция или магния и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Активное вещество 10,00-16,66

Крахмал 16,50-20,00

Стеарат кальция или магния 0,70-0,80

Сахар молочный До 100

Предлагаемый фармацевтический препарат получают обычными известными в фармацевтической практике методами, например простым смешением всех компонентов, входящих в состав фармацевтического препарата.

Активный ингредиент, производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола получают путем обработки натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 5-6%-ным водным раствором йодной кислоты в среде изопропилового спирта при массовом соотношении 5-6% раствор йодной кислоты:изопропиловый спирт = 1:1, промывки обработанной таким образом натрийкарбоксиметилцеллюлозы подкисленной смесью вышеуказанного изопропилового спирта и воды, обработки госсиполом или госсиполуксусной кислотой, затем водным раствором едкого натра с последующим отделением целевого продукта осаждением растворителем, выбранным из низшего спирта или кетона.

Далее представлены примеры получения и исследования биологической активности заявленного производного целлюлозы и госсипола, а также примеры фармацевтических препаратов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Примеры получения 1-9

Методика: в колбу, снабженную механической мешалкой, вносят 10 г натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и 100 мл смеси: 5-6% водный раствор йодной кислоты и изопропиловый спирт, взятые в массовом соотношении 1:1. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 26±1°С. По окончании перемешивания смесь отфильтровывают, промывают смесью изопропиловый спирт:Н₂О (массовое соотношение 6:4), подкисленной соляной кислотой до рН 2,0-3,0. В промытый продукт, представляющий собой диальдегид карбоксиметилцеллюлозы, добавляют госсипол (или госсиполуксусную кислоту) в количестве 10-20 мас.% в расчете на натрийкарбоксиметилцеллюлозу и инкубируют при 18-20°С, интенсивно перемешивая до получения одноцветной массы, а затем постепенно, в течение 30 минут, добавляют 15% водный раствор едкого натра до растворения полученной массы, которую быстро осаждают 100 мл изопропилового спирта или ацетона. Осажденный продукт фильтруют, промывают вышеуказанным растворителем и сушат при температуре 55±5°С. Выход определяют в расчете на исходную натрийкарбоксиметилцеллюлозу.

Конкретные данные по примерам получения 1-9 приведены в следующей таблице 1.

Биологические исследования

I. Исследование противоинфекционной активности.

1. Противовирусная активность

1.1 Противовирусная активность в отношении вируса гриппа

Активность заявленного средства была изучена на модели экспериментальной инфекции, воспроизводимой посредством заражения белых мышей вирусом гриппа (штаммы A/Aichi/68/H₃N₂ и R-94) (1). Препарат вводили по профилактической (за 24 и 4 часа до заражения) и лечебной (через 4 и 24 часа после заражения) схемам.

Пример исследования 1

В эксперименте использовали 80 мышей линии СВА. На каждую точку заражения брали 20 мышей. Заражение мышей осуществляли вирусом гриппа штаммом A/Aichi/68/H₃N₂. Препарат вводили в дозе 10 мг/кг за 24 и 4 часа до заражения мышей и через 4 и 24 часа после заражения. Определяли процент выживаемости и средней продолжительности жизни по сравнению с контролем.

При введении препарата за 4 часа до заражения мышей из группы в 20 мышей выжило 7 мышей, что составило 35%, средняя продолжительность жизни у данной группы - 8,9 дня. При введении препарата за 24 часа до заражения мышей из группы выжило 10 мышей, т.е. 50%. Средняя продолжительность жизни составила 9,4 дня.

При введении препарата через 4 часа после заражения выжило 35% животных, при этом средняя продолжительность жизни составила 7,5 дня.

При введении препарата через 24 часа после заражения из 20 животных выжило 9 мышей, т.е. 45%, а продолжительность жизни составила 8,4 дня.

Критерием эффективности действия препарата служили выживаемость и средняя продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем. Полученные результаты представлены в таблице 2.

В другой серии исследований обнаружено, что при экспериментальной гриппозной инфекции штаммом R-94 наилучший защитный эффект (75%) наблюдался при пероральном введении по лечебной схеме (через 4 и 24 часа после заражения) в дозе, равной 20 мг/кг веса.

Следует отметить, что уровень защиты животных коррелировал с увеличением средней продолжительности жизни.

Таким образом, описываемый препарат обладает выраженной противовирусной активностью. Особенностью действия препарата является низкая токсичность и эффективность при лечебном введении.

Исследования острой токсичности показали, что препарат в дозах выше 2000 мг/кг вызывает у мышей некоторое возбуждение, однако ни в одном случае гибели животных не наблюдалось.

Таким образом, препарат относится к V классу практически не токсичных веществ.

Пример фармацевтического препарата

Таблетки

Таблетки получали обычным способом, а именно путем смешивания ингредиентов и таблетирования на таблетирующей машине. Качественный и количественный состав таблетки приведены далее.

При проверке растворимости установлено, что при растворении таблетки в 500 мл воды при 100 оборотах мешалки в минуту в раствор за 45 мин переходит 100% активного вещества.

Список литературы

1. А.С. СССР 886989, В 02 С 21/00, 1980.

Изобретение относится к области фармакологии и касается нового противоинфекционного фармацевтического препарата на основе производного целлюлозы и госсипола. Противоинфекционный фармацевтический препарат содержит в качестве активного вещества производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и госсипола формулы (см. приложение 1 где а=3 мас.%, б=63 мас.%, в=34 мас.% и n=530-532, а в качестве инертных фармацевтически приемлемых добавок крахмал, стеарат кальция или магния и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество 10,00-16,66, крахмал 16,50-20,00, стеарат кальция или магния 0,70-0,80, сахар молочный до 100. Крахмал является картофельным крахмалом. Изобретение позволяет получить практически нетоксичный препарат с увеличенной эффективностью при лечебном введении. 1 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Противоинфекционный фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного вещества производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и госсипола формулы

где а=3 мас.%;

б=63 мас.%;

в=34 мас.% и

n=530-532,

а в качестве инертных фармацевтически приемлемых добавок крахмал, стеарат кальция или магния и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Активное вещество 10,00-16,66

Крахмал 16,50-20,00

Стеарат кальция или магния 0,70-0,80

Сахар молочный До 100

Приоритет по признакам:

Активное вещество 12,00

Крахмал 20,00

Стеарат кальция 0,80

Сахар молочный 67,2