ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ КАПСУЛ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ И ИНТЕРФЕРОНОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/44 A61K31/4425 A61K47/02 A61K47/12 A61K47/26 A61K9/48 A61P31/12 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и описывает пероральный лекарственный препарат в виде капсул, обладающий противовирусным и интерфероногенным действием.

\\\Известен фармацевтический препарат амизон, синтезирований в Институте фармакологии и токсикологии АМН Украины. Амизон относится к производным изоникотиновой кислоты и имеет химическое название N-метил-4-бензилкарбамидопиридиний йодид. В патенте Украины №6752, опубликованном 29 декабря 1994 года, раскрыт амизон как обезболивающее средство с интерофероногенным, противовоспалительным и жаропонижающим свойствами и способ его синтеза. Препарат назначают с лечебной и профилактической целью при гриппе и прочих респираторных вирусных инфекциях, в том числе у долго и часто болеющих детей, при вирусных, вирусно-бактериальных и бактериальных пневмониях, ангинах как в монотерапии, так и в комплексной терапии (1-4).

Известна таблетированная лекарственная форма амизона, содержащая 0,25 г амизона и вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный ПВП), натрия кроскармелозу и кальция стеарат (5).

Недостатком таблетированной формы является неустойчивость при хранении и низкая прочность таблеток.

Для увеличения прочности таблетки необходимо введение в состав композиции, так называемых связующих ингредиентов, например поливинилпирролидонов, которые вводятся в виде растворов (водных или водно-спиртовых) на стадии влажного гранулирования, за которым следует стадия сушки, сухого гранулирования и таблетирования. Кроме того, для маскировки горького вкуса и исключения действия на желудочно-кишечный тракт на таблетку желательно нанести оболочку.

Кроме того, увлажнение и повышение температуры при сушке ведет к частичному окислению и гидролизу N-метил-4-бензилкарбамидопиридиний йодида, что увеличивает количество примесей в готовой лекарственной форме.

Целью данного изобретения, устраняющего перечисленные выше недостатки, является создание перорального лекарственного препарата на основе амизона в виде капсулы.

При использовании капсул лекарственное вещество защищено от воздействия внешней среды, т.к. оболочка капсул обеспечивает высокую герметичность и изоляцию лабильных компонентов содержимого капсул от различных неблагоприятных факторов внешней среды: кислорода воздуха, прямого солнечного света и перепада влажности.

Применение капсул амизона неизвестно.

Для решения поставленной задачи предлагается пероральный лекарственный препарат в виде капсул, заполненных порошковой массой для капсулирования, содержащей активное вещество амизон и вспомогательные добавки, в качестве которых используют лактозу, аэросил, стеарат магния или кальция и тальк, при этом соотношение компонентов следующее (мас.%):

Амизон 55,0-85,0 Лактоза 11,0-44,0 Аэросил 0,1-1,0 Стеарат магния или кальция 0,5-1,2 Тальк 0-3,0

Нами получена стабильная при хранении пероральная лекарственная форма, которая позволяет быстро и полностью высвобождаться действующему веществу, при упрощении технологического процесса изготовления капсул амизона путем исключения стадий увлажнения компонентов, влажной грануляции, сушки полученного гранулята, сухой грануляции, опудривания гранулята, таблетирования, нанесения оболочки, что ведет к удешевлению процесса производства.

Субстанция N-метил-4-бензилкарбамидопиридиний йодид (амизон) представляет собой кристаллический порошок желтого или зеленовато-желтого цвета с неоднородным размером частиц, имеет низкое значение сыпучести, сильно электризуется, гигроскопична и светочувствительна. После размола субстанции на дезинтеграторе для получения структурированного состава ее свойство электризоваться значительно повышается, а сыпучесть падает в 5 раз.

Поэтому требуется тщательный подбор вспомогательных веществ для введения этого лекарственного вещества в капсулы.

Такими вспомогательными веществами являются вещества, которые по функциональному назначению являются наполнителями, дезинтегрантами и скользящими веществами.

В качестве скользящих, которые уменьшают внутреннее трение между частицами и внешнее трение между частицами композиции и поверхностью оборудования и устраняют эффект электризации, используются стеараты кальция или магния или стеариновая кислота и тальк.

В качестве дезинтегрантов, которые способствуют деагрегации инкапсулированной порошковой массы, используется аэросил (коллоидная двуокись кремния), например аэросил 300.

В качестве наполнителей, придающих массе для наполнения капсул необходимый оптимальный объем, регулируя объемную плотность, использовались лактоза (сахар молочный), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), магния карбонат основной, прежелатинизированный крахмал.

В результате опытных исследований в качестве наполнителя нами была выбрана лактоза (ее различные формы: сферолак, флоулак и др.), которая не только увеличивает сыпучесть массы для капсулирования, но и уменьшает ее гигроскопичность. Сравнение сыпучести капсульной массы при использовании лактозы с разным размером частиц показало, что наилучший результат достигается при применении лактозы с размером частиц от 0,150 мм до 0,250 мм.

Полученный капсульный состав имеет «хорошее» значение сыпучести (или текучести), не электризуется, что позволяет его легко дозировать с большой точностью.

Критерием по определению качества сыпучести капсульного состава является индекс Карра, вычисляемый по формуле:

.

Полученное значение индекса Карра в пределах от 12 до 16 соответствует «хорошей» сыпучести, от 18 до 21 - «средней», от 23 до 35 - «плохой» сыпучести по данной градации (6).

В таблице №1 приведены рецептуры состава капсульной массы на основе амизона.

Таблица №1 Компонент Рецептуры   1 2 3 4 5 6 7 Активное вещество Амизон, N-метил-бензилкарбамидопи-ридиний йодид 55 65 70 70 75 70 85 Наполнитель Лактоза, размер частиц 0,074 мм   31,3           Лактоза, размер частиц 0,150 мм 42,8           11,0 Лактоза, размер частиц 0,250 мм         22,1     Магния карбонат основной       25,4       Прежелатинизированный крахмал     26,2         Микрокристаллическая целлюлоза           26,7   Дезинтегрант Аэросил 0,5 1,0 0,8 0,6 1,0 0,5 1,0 Антифрикционные вещества Тальк 1,0 1,5 2,0 3,0 1,0 0,9 1,5 Стеарат кальция или магния 0,7 1,2 1,0 1,0 0,9 1,0 1,5   Индекс Карра 12,2 26,5 12,9 13,2 14,1 15,8 13,8 Растворение на конец срока годности, % (не менее 75%) 99,2 97,2 90,7 85,0 99,9 87,5 99,9 Внешний вид Удовл. Удовл. Неодно-
роден по
окраске Неодно-
роден по
окраске Удовл. Удовл. Удовл. Срок годности, лет 2 - - - 2 2 2

Полученный препарат рецептур №3 и 4 не удовлетворяет предъявленным требованиям по внешнему виду: капсульная масса по окраске не является однородной. Препарат рецептуры №2 не удовлетворяет требованиям по сыпучести.

Полученный препарат рецептур №1, 5, 6 и 7 удовлетворяет предъявленным требованиям. В примере №6, где в качестве наполнителя использовалась микрокристаллическая целлюлоза, растворимость капсульной массы меньше, чем при использовании лактозы с размером частиц 0,150-0,250 мм, но препарат также удовлетворяет требованиям по растворимости.

Основной характеристикой биологической доступности пероральных лекарственных форм является скорость растворения.

Скорость растворения порошковой массы амизона, заключенного в капсулы, определяют в приборе "Вращающаяся корзина" по известной методике (7). Средой растворения является вода очищенная, скорость вращения корзинки составляет 75 об/мин, объем среды растворения 500 мл, температура среды 37°С. Было установлено, что через 1-2 минуты происходит практически полный переход лекарственного вещества в воду.

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям Государственной Фармакопеи XI.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество средства, его соответствие требованиям ГФ XI и срок годности более 2 лет.

Ниже приведен пример осуществления предлагаемого способа получения капсул амизона, производимых под торговым знаком «Нобазит^®».

Размалывают субстанцию амизона на дезинтеграторе. Просеевают субстанцию через сито с размером ячеек 0,16 мм. Взвешивается необходимое количество ингредиентов. Смешивается 75,76 г амизона, 28,82 г лактозы и 0,52 г аэросила, производится их перемешивание в течение 10-20 минут при обязательном контроле неоднородности массы для капсулирования. Добавляют 1 г талька и 0,9 г стеарата магния и дополнительно перемешивают в течение 1-3 минут. Капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы №1 со средней массой 0,33 г и капсулы №3 со средней массой 0,165 г.

Проведенное в 2010 году на базе ГОУ ВПО НижГМА исследование общетоксических свойств препарата «Нобазит^®» в капсулах по 125 и 250 мг на половозрелых и на неполовозрелых животных (крысах) при внутрижелудочном применении показало, что препарат не оказывает выраженного общетоксического действия при изученных дозах и путях поступления в организм животных (8).

В рамках доклинических исследований изучалась эффективность препарата «Нобазит^®» капсулы производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко» на модели гриппозной пневмонии мышей (9).

Показано, что препарат при пероральном введении по профилактической схеме обладает противовирусным эффектом, защищая от гибели мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Аичи/2/69, увеличивая среднюю продолжительность их жизни и подавляя размножение вируса в их легких. Эффективность препарата при пероральном профилактическом применении сравнима с эффективностью противовирусного препарата «Амиксин» при такой же схеме применения.

Введение животным препарата «Нобазит^®» капсулы производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко» по профилактической схеме защищает от гибели 60% инфицированных мышей, при этом индекс эффективности составляет 80%, а при введении препарата в момент заражения - 15%, при индексе эффективности 20%.

Средняя продолжительность жизни животных при введении препарата «Нобазит^®» капсулы выше, чем у контрольных животных (в 1,2-1,7 раза).

Показано, что препарат «Нобазит^®» капсулы при введении по профилактической схеме перорально подавляет размножение вируса в легких инфицированных животных.

На основании полученных в проведенном исследовании данных препарат «Нобазит^®» капсулы можно отнести к препаратам, эффективным в отношении гриппозной инфекции.

Источники информации

1. http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BC%D0%B8%D0%B7%D0%BE%D0%BD от 08.11.2010 г.

2. Даниленко В.Ф., Максимов Ю.Н., Тринус Ф.П. Амизон - новый нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий противовирусными и иммунокорригирующими свойствами//Человек и лекарства: Тез. докл. IV Российского национального конгресса. - М., 1997. - С.193.

3. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев: Здоров'я, 1998. - 880 с.

4. http://www.provisor.com.ua/archive/2000/N3/amison.php от 08.11.2010 г.

5. http://37.com.ua/notes.php?lek=41728 от 08.11.2010 г.

6. http://www.pharmpedia.com/Tablet:Formulation_of_tablets/Binders от 08.11.2010 г.

7. Государственная фармакопея СССР. Изд. XI, выпуск 2, Москва: Медицина. - 1990. - С.159.

8. Отчет о доклиническом изучении препарата «Нобазит^®», капсулы 125 мг и 250 мг производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко», ГОУ Высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию. Нижний Новгород, 2010.

9. Отчет о доклиническом изучении противовирусного действия препарата «Нобазит^®» (капсулы). Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, Москва, 2010.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к противовирусному и интерфероногенному лекарственному средству на основе амизона. Предлагаемое лекарственное средство выполнено в форме капсулы и содержит активное вещество амизон (55,0-85,0 мас.%) и целевые добавки: лактозу (11,0-44,0 мас.%), аэросил (0,1-1,0 мас.%), стеарат магния или кальция (0,5-1,2 мас.%) и тальк (0-3,0 мас.%). Изобретение обеспечивает пероральную лекарственную форму амизона, впервые выполненную в форме капсул, стабильную при хранении и позволяющую быстро и полностью высвобождаться действующему веществу. 1 табл.

Противовирусное и интерфероногенное лекарственное средство на основе амизона, отличающееся тем, что оно выполнено в виде капсулы и дополнительно содержит лактозу с размером частиц от 0,150 мм до 0,250 мм, аэросил, стеарат магния или кальция и тальк, при этом соотношение компонентов следующее, мас.%:
Амизон 55,0-85,0 Лактоза 11,0-44,0 Аэросил 0,1-1,0 Стеарат магния или кальция 0,5-1,2 Тальк 0-3,0