Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фармакологически активным аминобензофенонам и родственным соединениям, новому медицинскому способу профилактики и лечения акне и родственных акне заболеваний кожи с помощью аминобензофенонов и к новым соединениям, эффективным в данном лечении, а также к фармацевтическим препаратам, содержащим данные соединения, и к стандартным дозированным единичным формам таких препаратов.
Предпосылки создания изобретения.
Ранее был описан ряд близкородственных аминобензофенонов (например, 4-(2-амино-4-нитрофениламино)бензофенон) (Hussein, F.A. et al, Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Однако отсутствует описание их применения. В PCT/DK98/00008 раскрываются аминобензофеноновые ингибиторы 1β-интерлейкина (IL-1β) и секреции α-фактора некроза опухоли (TNF-α) in vitro, причем указанные соединения являются потенциально полезными для лечения воспалительных заболеваний, при которых вовлечено продуцирование цитокинов в патогенез, например астмы, ревматоидного артрита, псориаза, контактного дерматита и атопического дерматита. Кроме того, соединения PCT/DK98/00008 испытывались in vivo на противовоспалительные свойства на модели мышей с хроническим воспалением кожи, вызванным 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) (De Young, L.M. et al, Agents Actions, 26, 335-341, (1989); Carlson, R.P. et al, Agents Actions, 17, 197-204, (1985); Alford J.G. et al, Agents Actions, 37, (1992); Stanley, P.L. et al. Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). На данной модели хронического воспаления кожи соединения имели ту же активность, что и ссылочное соединение гидрокортизон.
Акне представляет состояние кожи, относящееся к многофакторному заболеванию, поражающему волосяные сальные фолликулы, характеризующееся повышенным продуцированием кожного жира, образованием комедонов, ростом бактериальных колоний, особенно Propionibacterium acnes, и локализованным воспалением. Acne vulgaris представляет наиболее обычное заболевание кожи среди подростков, однако значительное число взрослых в возрасте 20-40 лет также часто поражается акне. В настоящее время доступные лекарственные средства для лечения акне включают бензоилпероксид, азелаиновую кислоту, местные и системные антибиотики, такие как фуцидин®, клиндамицин, эритромицин и тетрациклин, ретиноиды, такие как адапален, третиноин, изотретиноин, и гормоны, такие как эстроген. Однако имеются серьезные недостатки, связанные с данными средствами лечения, включающие тератогенность, раздражение кожи, фотосенсибилизацию и др., см. таблицу 1 ниже.
В связи с наличием отрицательных психосоциальных последствий у пораженных индивидуумов, относительно ограниченным числом лекарственных средств, доступных для местного лечения акне, и тяжестью известных побочных эффектов данных лекарств разработка новых медикаментов для адекватного лечения акне является очень важной.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что выбранные аминобензофеноны, включающие новые соединения общей формулы I, приведенной ниже, являются эффективными в качестве средства против акне как на моделях акне in vitro так и in vivo и против родственных акне заболеваний, обладая дополнительным потенциалом в том, что они полезны в качестве ингибиторов МАР-киназы и при лечении заболеваний, связанных с 1β-интерлейкином (IL-1β) и секрецией α-фактора некроза опухоли (TNF-α). Указанные результаты позволяют предположить, что ингибитор 1β-интерлейкина (IL-1β) и/или секреции α-фактора некроза опухоли (TNF-α) (или ингибитор интра/экстра-клеточной МАР-киназы) полезен при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне и родственных акне заболеваний кожи.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представленным общей формулой I
в которой R1 обозначает один или более одинаковых или различных заместителей выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, включая F, Cl, Вr и I, (C1-C5)алкила, (C1-С5)алкокси, (C1-C5) алкилтио и циано; R2 обозначает водород, гидрокси, галоген, включая F, Cl, Вr и I, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио или циано; R3 обозначает один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, включая F, Cl, Вr и I, гидрокси, меркапто, трифторметила, (C1-C5)алкила, (C1-С5)алкокси, (C1-C5)алкилтио и циано; и R6 обозначает водород или метил; и к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидратам и сольватам.
Подробное описание изобретения
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
В соединениях формулы I предпочтительно, чтобы R1, R2 и R3 независимо обозначали одинаковые или различные заместители, выбранные из группы, состоящий из галогена, включая F, Cl, Вr и I, и (C1-C5)алкила. Более предпочтительно R1 обозначает метил, R2 и R3 обозначают галоген, предпочтительно F, Cl или Вr, и R6 обозначает водород.
Другие предпочтительные соединения общей формулы I представляют соединения, в которых R1, R2 и R3 обозначают один заместитель, и R1 и R2 предпочтительно находятся в орто-положении.
Конкретными соединениями формулы I являются:
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 101);
4-(2-амино-4-фторфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 102);
4-(2-аминофениламино)-2,2’-дихлор-4’-метоксибензофенон (соединение 112);
4’-(2-аминофениламино)-2,2’,3-трихлор-4-метоксибензофенон (соединение 113);
4’-(2-аминофениламино)-2,2’,6-трихлор-4-метоксибензофенон (соединение 114);
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-гидроксибензофенон (соединение 115);
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-фторбензофенон (соединение 116);
4-(2-аминофениламино)-2,2’-дихлор-4’-гидроксибензофенон (соединение 117);
4-(2-амино-4-бромфениламино)2-хлор-4’-этокси-2’-метилбензофенон (соединение 118);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-этокси-2’-метилбензофенон (соединение 119);
4’-(2-аминофениламино)-2,2’,4-трихлор-6-гидроксибензофенон (соединение 120);
4-(2-амино-5-гидроксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 121);
4-(2-аминофениламино)-2-фтор-2’-метоксибензофенон (соединение 122);
4-(2-аминофениламино)-2-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 123);
4-(2-амино-5-метоксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 124);
4-(2-амино-5-хлорфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 125);
4-(2-амино-4-(трифторметил)фениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 126);
4-(2-амино-3-фторфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 127);
4(2-амино-N-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 128);
4-(2-аминофениламино)-2,2’-диметилбензофенон (соединение 129);
4-(2-амино-4-фтор-N-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 130);
4-(2-амино-6-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 131);
4-(2-амино-4-метоксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 132);
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-3’-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 133);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’3’-диметилбензофенон (соединение 134);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-4’-н-бутил-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 135);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2,4’-дихлор-2’-метилбензофенон (соединение 136);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 137);
4’-(2-амино-4-бромфениламино)-2’-хлор-2,4,5-триметилбензофенон (соединение 138);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-4’-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 139);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’5’-диметилбензофенон (соединение 140);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2,3’-дихлор-2’-метилбензофенон (соединение 141);
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-4’-метокси-2’-метилбензофенон (соединение 142),
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.
Соединения формулы I полезны при лечении и/или профилактике акне и родственных акне заболеваний кожи.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений, раскрытых в PCT/DK98/00008 и представленных общей формулой II:
в которой R1 и R2 обозначают независимо один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C1-C5) алкила, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино и (C1-C5)алкоксикарбонила, циано, карбамоила, фенила или нитро; и R2 может также представлять карбокси; R3 обозначает, водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино или (C1-C5)алкоксикарбонил, С-содержание в которых может быть от 1 до 5, фенил, циано, карбокси или карбамоил; R4 R5 и R6 обозначают независимо водород, трифторметил, (C1-C5)алкил, карбамоил, (C1-C5)алкоксикарбонил или алкалоил, С-содержание в которых может составлять от 1 до 5; Х обозначает кислород, N-OH и N-O-алкил, диалкокси, циклический диалкокси, диалкилтио или циклический диалкилтио, в которых С-содержание может составлять от 1 до 5, предпочтительно Х обозначает кислород, N-OH, или N-O-алкил, в котором С-содержание может составлять от 1 до 5; и к их солям с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами; для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения акне и родственных акне заболеваний кожи.
Предпочтительно использовать соединения общей формулы II, в которой R1 и R2 обозначают один заместитель, причем указанный заместитель предпочтительно находится в орто-положении. Предпочтительно также, чтобы группа -NR4R5 находилась в орто-положении.
Соединения формулы I и II, приведенные в настоящем описании, могут использоваться в виде их солей, которые образуются с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, фосфорная, серная, азотная, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, лимонная, винная, янтарная, бензойная, малеиновая кислоты, причем указанные примеры следует рассматривать как не ограничивающие настоящее изобретение.
Конкретными соединениями формулы II, полезными в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики акне и родственных акне заболеваний кожи являются:
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 103);
4-(2-аминофениламино)-2-метокси-2’-метилбензофенон (соединение 104);
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-(трифторметил)бензофенон (соединение 105);
Этил N-(2-(4-(2-метилбензоил)-3-хлорфениламино)фенил)карбамат (соединение 106);
4’(2-аминофениламино)-2’-хлор-4-метокси-2,6-диметилбензофенон (соединение 107);
2,2,2-трифтор-N-(2(4(2-метилбензоил)-3-хлорфениламино)фенил)ацетамид (соединение 108);
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’,6’-диметилбензофенон (соединение 109);
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-4’-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 110);
4-(2-аминофениламино)бензофенон (соединение 111);
и их соли, включая соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, конкретно указанными здесь, гидраты и сольваты.
Используемые в описании, если особо не оговорено иное, следующие термины имеют указанные ниже значения:
“Алкил” относится к любой одновалентной группе, происходящей из алкана при удалении атома водорода от любого атома углерода, и включает подклассы нормального алкила (н-алкил), то есть первичную, вторичную и третичную алкильные группы соответственно, и содержит указанное число атомов углерода, включая, например, (C1-C5)алкил, (C1-C3)алкил, (C1-C2)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил и т-бутил. Термин “алкан” относится к ациклическому разветвленному или неразветвленному углеводороду, имеющему общую формулу СnН2n+2, т.е. состоящему полностью из атомов водорода и насыщенных атомов углерода.
“Олефиновая группа” относится к линейному или разветвленному ациклическому углеводороду, имеющему одну или более углерод-углеродных двойных связей в Е или Z стереохимии, когда это приемлемо, и имеющему указанное число атомов углерода. Термин включает, например, (C2-C12)олефиновую группу, предпочтительно (C2-C15)алкенил, (С2-С3)олефиновую группу, предпочтительно (С2-С3)алкенил, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Предпочтительны олефиновые группы, имеющие только одну углерод-углеродную двойную связь, называемые в настоящем описании алкенилами.
“Алкокси” охватывает широко радикал формулы -OR, в которой R обозначает алкил, определенный выше, например (C1-С5)алкокси, (C1-С3)алкокси, метокси, н-пропокси и др.
“Алкалоил” охватывает широко радикал формулы -COR, в которой R обозначает алкил, определенный выше, например –СОСН3 и -СОСН2СН3.
“Алкилтио” охватывает широко радикал формулы -SR, в которой R обозначает алкил, определенный выше, и включает (C1-С3)алкилтио, метилтио, этилтио, н-пропилтио и 2-пропилтио.
“Галоген” обозначает одинаковые или различные атомы фтора, хлора, брома и йода; причем атомы фтора, хлора и брома предпочтительны.
“(С3-С6)циклоалкил” обозначает циклоалкильные группы, содержащие 3-6 атомов углерода, и включает, например, (С2-С3)циклоалкил, циклопропил, циклопентил и циклогексил.
“Карбамоил” охватывает широко радикалы формул -CONH2, -CONHR и –CONRR’, в которых R и R’ обозначают алкил, определенный выше.
“Карбокси” охватывает широко радикал формулы -СООН.
Фраза “С-содержание которого может составлять от 1 до 5” используется в описании для указания количества атомов углерода в группе-заместителе, такой как алкильная группа.
Когда R1 R2 и R3 в формулах I и II обозначают фенильную группу, она может быть необязательно замещена, например, группами гидрокси, амино, нитро, циано, галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом, метилом или метокси.
Особенности лечения акне.
В таблице 1 обобщены различные терапевтические действия и побочные эффекты существующих лекарственных средств для лечения акне.
Особенности лечения акне
Ссылки к таблице 1: Scientific American Medicine, Dec. 96, Chapter 2 Dermatology, Acne Vulgaris and Acneiform Eruptions (E.A.Abel and E.M.Faber). Laegemiddelkataloget 1996, Acnemidler стр. 197-198, (Dansk Laigemiddelinformation A/S, Copenhagen). Models in Dermatology, vol. 2, стр. 145-158, (Maibach, Lowe), Repair and Antibacterial Effects of Topical Antiseptic Agents. Models in Dermatology, vol. 2, стр. 59-63, (Mailbach, Lowe), Anti-Acne Activity of Retinoids in the Rhino Mouse. Models in Dermatology, vol. 2, стр. 35-42, (Maibach, Lowe), Evaluation of Topical Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. International Pharmacy Journal, Volume 9, No. 1, 1995, New Medicines, Acne vulgaris. Drugs 39 (5) 681-692, 1990, Current Views on the Aetiology, Pathogenesis and Treatment of Acne Vulgaris (L.Lever and R.Marks). Drugs 48 (1), 59-70, 1994, Acne, A Review of Optimum Treatment (N.L.Sykes and G.F.Webster).
Фармакологические методы
Для исследования эффекта соединения согласно настоящему изобретению in vivo используют следующие процедуры.
Для анализа in vivo исследуемые соединения растворяют в ацетоне. Адапален испытывают в виде композиции геля (гель Дифферин 0,1%, 20-30 мг/обработка). Скрининговые дозы составляют 0,5 мг/ухо на модели 1 и 2. Исключение составляет "все-трансsec;-ретиноевая кислота (0,01 мг/ухо).
Модель 1. Контактный дерматит в ухе мыши, вызванный оксазолоном
Цель. Соединения с противовоспалительным действием на указанной модели могут быть полезными при лечении контактной экземы у людей.
Методы. Группы по 5-6 мышей сенсибилизируют к оксазолону за 4 дня до провокации оксазолоном внесением в правое ухо. Возникающий отек (толщина правого уха минус толщина левого уха) измеряют через 24, 48 и 72 часа после провокации (PC) и определяют приток нейтрофилов (ПМН) с помощью миелопероксидазного (МПО) метода через 72 часа после провокации на образце биопсии уха. Скрининговая доза составляет 0,5 мг/ухо или менее при внесении в правое ухо через 30 минут после провокации (+30 мин). Другие режимы дозирования указываются.
Результаты. Результыты регистрируют в виде изменения относительно контрольных животных с использованием формулы: 100(Т/С-1), где Т = средний размер отека/МПО группа лечения и С = средний размер отека/МПО контрольная группа. Отрицательные цифры отражают ингибирование и позитивное стимулирование. Уровень значимости установлен при р<0,05 с использованием U-теста Манн-Уитни (Mann-Whitney’s U-test). Отмечается значительная стимуляция.
Баллы:
0 - % ингибирования отека, 48 час PC<25;
1 - % ингибирования отека, 48 час PC≥25, p<0,05;
2 - % ингибирования отека, 48 час PC≥35, p<0,05;
3 - % ингибирования отека, 48 час PC≥45, p<0,05.
Модель 2. Хроническое воспаление кожи в ухе мыши, вызванное ТФА
Цель. Соединения с противовоспалительным действием в указанной модели могут использоваться при лечении хронических заболеваний кожи у людей.
Методы. В группах из 5-6 мышей индуцируют воспаление уха многократным местным нанесением ТФА через день в течение 10-дневного периода. Полученное воспаление лечат местно раствором соединений в ацетоне два раза в день на 8, 9 и 10 день и один раз на 11 день. Определяют толщину уха (ТУ) через 5-6 часов после последнего введения лекарственного средства, мышей умерщвляют и определяют миелопероксидазную (МПО) активность (= ПМН-инфильтрация) на биопсии уха (см. De Young, L.M. et al, Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al. Agents Action, U, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al. Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al.. Skin Pharmacol., 4, 262-271 (1991)).
Результаты. Результаты регистрируют в виде % изменения относительно контрольной группы с использованием формулы: 100(Т/С-1), где Т - средний размер ТУ/МПО группа лечения и С - средний размер ТУ/МПО контрольная группа. Отрицательные цифры отражают ингибирование и позитивную стимуляцию. Уровень значимости установлен при p<0,05 с использованием U-теста Манн-Уитни (Маnn-Whitney’s U-test). Отмечается значительная стимуляция.
Баллы:
0 - % ингибирования ТУ < 25;
1 - % ингибирования ТУ≥25, p<0,05;
2 - % ингибирования ТУ≥40, p<0,05;
3 - % ингибирования ТУ≥50, p<0,05.
Таблица 2
Активности in vivo
Положительные числа означают ингибирование, отрицательные - стимуляцию.
Модель мыши рино
Мышь рино представляет модель in vivo для изучения гиперпластической и комедолитической мощности различных лекарственных средств, применяемых при лечении акне. Мышь рино имеет фолликулы на коже. Отверстия заполнены ороговевшим материалом, и указанные структуры напоминают микрокомедоны человека и потому могут рассматриваться как пузырьки или псевдокамедоны.
В настоящем исследовании влияние множества соединений оценивают на модели мыши рино. "Все-трансsec;-ретиноевая кислота обычно используется в качестве позитивного контроля на модели мыши рино, так как продемонстрировано, что данное лекарственное средство обладает выраженной активностью, то есть комедолизис и эпидермальное утолщение, и данное лекарственное средство включено в настоящее исследование в трех различных концентрациях. Кроме того, выбраны и включены для сравнения ряд имеющихся на рынке продуктов, применяемых в настоящее время для лечения акне.
Животных лечили один раз в день в течение трех недель, включая выходные дни. Животных ежедневно осматривали клинически, регистрировали вес тела перед началом лечения и еженедельно в ходе лечения. Гистологическую оценку кожи проводили в конце курса лечения. Результаты показаны в таблице 3.
Соединения 103 и 106: 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон и этил N-(2-(4-(2-метилбензоил)-3-хлорфениламино)фенил)карбамат, а также новые соединения 101 и 102: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон и 4-(2-амино-4-фторфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон, испытанные в 1,5% концентрации в ацетоне, все показали комедолитический эффект со снижением числа пузырьков и уровня эпидермальной гиперплазии и с повышением толщины эпидермиса и фолликулярного эпителия. Комедолитическая активность была наиболее выражена после лечения соединением 101 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофеноном, снижая число пузырьков на 67,4%. Эффект, наблюдаемый для трех соединений, был сравним с эффектом, наблюдаемым после лечения коммерческим продуктом против акне - Базирон®-гелем (бензоилпероксидом) в концентрациях 5% и 10%. Однако комедолитическая активность испытываемого ссылочного соединения сопровождалась раздражением кожи, а в отличие от него указанные три соединения не вызывали какого-либо клинического заметного раздражения кожи в течение трехнедельного курса лечения. Указанная модель подробно описана в работе Mann S.J. Hair loss and cyst formation in hairless and rhino mutant mice. Anat. Rec., 1971; 170: 485-90.
В заключение настоящее исследование показало, что соединения: 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон и этил N-(2-(4-(2-метилбензоил)-3-хлорфениламино)фенил)карбамат, а также соединение 101 согласно настоящему изобретению обладают комедолитической активностью, не вызывая при этом раздражения кожи, в отличие от местных комедолитических агентов, имеющихся в настоящее время на фармацевтическом рынке. Соединение 101 демонстрирует наиболее выраженную комедолитическую активность.
Таблица 3
Результаты испытаний, показывающие средний % снижения числа пузырьков, средний % увеличения толщины эпидермиса во время периода исследования лекарственных готовых форм композиций в сравнении с их соответствующими в качестве контроля носителями или, в случае коммерческих препаратов, - с необработанными контролями (n=6 на группу) - ссылочные соединения
Данные результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению обладают сходной активностью в сравнении с известными ссылочными соединениями, например с "все-транс"-ретиноевой кислотой, которая вызывает известные побочные эффекты. Однако в противоположность этому соединения согласно настоящему изобретению показывают минимальное раздражение кожи и являются относительно нетоксичными. Кроме того, некоторые представители данного класса соединений характеризуются очень низкой абсорбцией, делая их, таким образом, особенно полезными при лечении различных кожных заболеваний. Обычно они могут вводиться пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, интраназальным, местным или трансдермальным способами.
Способ получения
Настоящее изобретение также относится к способам получения желаемых соединений общей формулы I и II. Соединения формулы I могут быть удобно получены с помощью стандартных процедур, известных в технике (см. Схему 1 в PCT/DK98/00008), и описанных ниже, вместе с известными в технике методами химии органического синтеза или их вариациями, известными специалистам в данной области.
Новые соединения формулы I и II могут быть получены с помощью реакций и приемов, описанных в данном разделе. Реакции проводятся в растворителях, соответствующих применяемым реагентам и материалам, и являются подходящими для проведения преобразований. Кроме того, следует понимать, что в описанных ниже методах синтеза все предлагаемые условия реакций, включая выбор растворителя, реакционной атмосферы, а также температура реакции, длительность эксперимента и процедура его проведения, выбираются из условий, стандартных для данной реакции, которые должны быть понятными специалистам в данной области. Специалистам в области органического синтеза понятно, что присутствующие в различных частях молекулы функциональные группы должны быть совместимы с предлагаемыми реагентами и реакциями. Не все соединения формулы I, входящие в данный класс, могут быть совместимыми с некоторыми из реакционных условий, требуемых в соответствии с описанными методами. Такие ограничения в отношении заместителей, которые совместимы с условиями реакции, вполне очевидны для специалистов в данной области, и могут использоваться альтернативные методы.
Схема 1
где L: Br, I, OSO2СF3 или Cl;
Y: Cl, Br, I, ОSО2СF3, ОSO2СН3 или OTs.
FGI: Взаимопревращение функциональных групп и R1, R2, R3 и R6 имеют указанные выше значения. Соединения согласно настоящему изобретению получают предпочтительно по способу, включающему сочетание амина формулы IV с фторидом, хлоридом, бромидом, иодидом или трифлатом формулы V, как показано на схеме 1, на которой R1, R2, R3 и R6 имеют значения, определенные для общей формулы I, с образованием продукта присоединения общей формулы III, с тем исключением, что любые заместители или функциональная группа, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции присоединения, могут быть защищены перед проведением реакции присоединения или сочетания с последующим удалением защитных групп. Соединение III может быть затем восстановлено в соответствующий амин формулы I обработкой стандартными восстанавливающими реагентами. Примеры таких восстанавливающих агентов включают, не ограничиваясь ими, дигидрат хлорида олова, водород, формиат аммония или гидрат гидразина и каталитическое количество палладия на угле.
Реакцию сочетания осуществляют с использованием способов получения дифениламинов, известных специалистам в области органического синтеза. Предпочтительным является метод нуклеофильного ароматического замещения, включающий сочетание амина с арилфторидом или арилхлоридом в присутствии основания в подходящем растворителе. Особенно подходящими в качестве наилучших оснований в указанном способе оказались трет-бутоксид калия (трет-ВuOK), трет-бутоксид натрия (трет-BuONa), гидрид натрия (NaH) и гидрид калия (КН), но могут также использоваться и другие основания.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды (20-25°С) в биполярных апротонных растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (НМП) в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.
Альтернативно реакция присоединения может проводится по методу аминирования в условиях палладиевого катализа, который включает сочетание амина с арилгалогенидом (иодидом, бромидом, трифлатом (трифторметансульфонатом) или в некоторых случаях хлоридом) в присутствии основания, подходящего источника палладия (Pd) и подходящего фосфинового лиганда в инертном растворителе.
Выбор палладиевого соединения, используемого в процессе, особо не ограничивается, и в качестве конкретных примеров могут быть приведены ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бромид палладия(II), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительные лиганды включают, не ограничиваются ими, рацемический или нерацемический 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (далее обозначаемый как BINAP), три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, бис[(2-дифенилфосфино)фениловый] эфир (DPEphos), 2-дициклогексилфосфанил-2’-диметиламинобифенил, 2-(дитретбутилфосфино)бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис(дифенилфосфино)ксантен (Xantphos). Количество палладия и лиганда, используемых в данном процессе, составляет в типичном случае от 0,1 до 10 мол.% относительно количества используемого ароматического галогенида (или трифлата). Наилучшими основаниями в данном процессе оказались особенно трет-бутоксид натрия (трет-BuONa) и карбонат цезия (СsСО3), но могут использоваться также и другие основания. Реакцию в типичном случае проводят при повышенной температуре (80-120°С) в инертных растворителях, как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, как аргон или азот.
Соединения согласно настоящему изобретению, в которых R6 не является водородом, могут быть получены с помощью способа, включающего сочетание амина формулы III (R6=Н) с алкилирующим агентом, как показано на схеме 1, на которой R1, R2, R3 и R6 имеют значения, определенные в общей формуле I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции, могут быть защищены перед проведением реакции присоединения с последующим удалением указанной защиты.
Типичные алкилирующие агенты общей формулы СН3-Y включают, не ограничиваясь ими, иодиды (Y=I), бромиды (Y=Вr), хлориды (Y=Сl) и сульфонаты (Y=OSC2R’, где R’ обозначает метил, трифторметил или 4-метилфенил).
Соединения согласно настоящему изобретению в конкретных случаях могут быть получены с помощью простого взаимопревращения функциональной группы (FGI), представляющего стандартный способ, известный специалистам в области органического синтеза, в ходе которого функциональная группа в соединениях общей формулы I трансформируется в иную функциональную группу на одной или более стадиях синтеза, приводя к получению нового соединения общей формулы I. Примерами таких процессов являются, не ограничиваясь ими, гидролиз сложного эфира с образованием кислоты в основных условиях, снятие защиты метилового эфира с получением фенола обработкой, например, трибромидом бора (ВВr3), и каталитическое гидрирование олефина с образованием насыщенного углеводорода.
Схема 2
где Hal: Br, I;
R1 и R2 имеют указанные выше значения.
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы IV могут быть получены с помощью нескольких методов, известных специалистам в области органического синтеза. Одна полезная последовательность реакций показана на схеме 2. Ключевая стадия включает сочетание бромида (или иодида) общей формулы VII с хлорангидридом кислоты общей формулы VIII с образованием бензофенона общей формулы VI. Данное соединение VI может затем восстанавливаться в соответствующий амин общей формулы IV обработкой стандартными восстанавливающими агентами. Примеры таких восстанавливающих агентов включают, не ограничиваясь ими, дигидрат хлорида олова, водород, формиат аммония или гидрат гидразина и каталитическое количество палладия на угле. Реакцию сочетания проводят с помощью трансформации бромида (VII) в реакционноспособное органометаллическое промежуточное соединение, например, обработкой бутиллитием с получением литиевого производного или обработкой магнием с получением магниевого производного. Реакционная способность данного промежуточного соединения затем модулируется трансметаллированием, например, в цинк обработкой ZnCl2, ZnBr2 или ZnI2. Данное цинк-органическое соединение затем сочетают с хлорангидридом кислоты общей формулы VIII под влиянием комплекса палладия(0) в каталитическом количестве. Примеры такого катализатора включают, но не ограничиваются конкретно, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), тетракис(трифениларсин)палладий(0), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II) или бензилхлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II).
В некоторых случаях может быть благоприятным изменять последовательность стадии описанного выше процесса. Получение соединений общей формулы I согласно настоящему изобретению не ограничивается лишь описанной последовательностью процессов и изменение последовательности реакций является очевидной альтернативой для специалистов в области органического синтеза.
Рассматриваемые соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые полезны при лечении упомянутых выше заболеваний и состояний. Требуемое количество соединения формулы I (далее называемого активным ингредиентом) для достижения терапевтического эффекта будет, несомненно, варьировать в зависимости от конкретного соединения, способа его введения и от конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению. Подходящая доза соединения формулы I для системного введения составляет от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительная дозировка составляет 0,2-50 мг/кг веса тела млекопитающего при введении ее один или более раз в день. Подходящая доза соединения формулы I для местного введения составляет 0,1-200 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительная дозировка составляет 0,2-50 мг/кг веса тела млекопитающего при введении один или более раз в день.
Хотя возможно введение активного ингредиента самого по себе одного как химического вещества, предпочтительно включать его в состав фармацевтической композиции или препарата. Удобным образом активный ингредиент составляет от 0,1 мас.% до 100 мас.% готовой формы композиции. Единичные дозы готовой формы композиции удобным образом содержат между 0,07 мг и 1 г активного ингредиента. Для местного введения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 мас.% до 20 мас.% от композиции, однако активный ингредиент может составлять также до 50 мас.%. Композиции, подходящие для назального или трансбуккального введения, могут включать 0,1-20 мас.%, например около 2 мас.% активного ингредиента.
Термин “единичная доза” означает единичную, то есть разовую дозу, которая может вводиться пациенту и которая не создает проблем при обращении с ней и упаковке, оставаясь в виде физически и химически стабильной стандартной единицы, включающей либо активный материал как таковой, или смесь его с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Готовые формы композиции согласно настоящему изобретению, предназначенные как для ветеринарного, так и для медицинского использования на людях, включают активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другим терапевтическим ингредиентом(ами). Носитель(и) должен(ны) быть “приемлемым(ыми)” в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.
Рассматриваемые композиции включают композиции, которые находятся в форме, приемлемой для перорального, глазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), чрескожного, внутрисуставного, местного, назального или трансбуккального введения.
Соответственно готовые формы композиции могут быть представлены в виде стандартных дозированных единиц или единичных доз и могут быть получены с помощью любого из известных в области фармацевтики методов. Все методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В основном композиции получают равномерным и тщательным введением в контакт активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или обоими и затем, при необходимости, приданием продукту формы желательной композиции.
Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или леденцы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости или в виде эмульсии масла в воде или воды в масле. Активный ингредиент может также вводиться в форме болюсов, электуарии или пасты.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, включающих активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или в форме клизмы.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают стерильный масляный или водный препарат активного ингредиента, который является предпочтительно изотоническим для крови реципиента.
Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть в виде стерильного водного препарата активного ингредиента, который может находиться в микрокристаллической форме, например в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные композиции или биоразлагаемые полимерные системы также могут применяться для предоставления активного ингредиента как для внутрисуставного, так и внутриглазного введения.
Композиции, подходящие для местного введения, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликанты, эмульсии масла в воде или воды в масле, такие как кремы, мази или пасты, или растворы или суспензии, такие как капли.
Композиции, подходящие для введения в нос или в щечную полость, включают порошок, самовытесняемые и разбрызгиваемые композиции, такие как аэрозоли и атомайзеры.
В дополнение к указанным выше ингредиентам, композиции согласно настоящему изобретению могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как иные терапевтически активные соединения, применяемые при лечении упомянутых выше патологических состояний, особенно при лечении акне, например бензоилпероксид, азелаиновую кислоту, местные и системные антибиотики, такие как фуцидин®, клиндамицин, эритромицин и тетрациклин, ретиноиды, такие как адапален, третиноин, изотретиноин, гормоны, такие как эстроген, и витамин D.
Новые соединения согласно настоящему изобретению представляют ценность в медицинской практике для людей и в ветеринарной практике в качестве системных и местных терапевтических средств для лечения и профилактики заболеваний. Новые соединения демонстрируют свойства против акне и оказывают противовоспалительное и цитокин-регуляторное действие, возможно, вследствие ингибирования МАР-киназы, и полезны при лечении и профилактике астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопические дерматиты, увеит, септический шок, СПИД и остеопороз.
Изобретение также относится к применению ингибитора 1β-интерлейкина (ИЛ-1β) и/или секреции α-фактора некроза опухоли (TNF-α), причем указанный ингибитор, возможно, является ингибитором внутри- или внеклеточной МАР-киназы, при получении лекарственных средств для лечения и/или профилактики акне и родственных заболеваний кожи.
Далее изобретение описывается с помощью приведенных неограничивающих общих процедур, препаратов и примеров.
Примеры
Общие процедуры, препараты и примеры
Соединения, перечисленные в таблице 4, являются раскрытыми выше соединениями, а соединение 101, охватываемое общей формулой I, оказывает удивительное действие на моделях акне, приведенных в настоящей заявке. Все точки плавления не скорректированы. Для спектров 1H и 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (300 МГц) значения химических сдвигов (d) указаны, если не оговорено иное, для растворов дейтерийхлороформа (CDCl3) и гексадейтерийдиметилсульфоксида (ДМСО-d6) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ 0,00) или хлороформа 1Н ЯМР д. 7,25; 13С ЯМР δ 76,81). Значение для мультиплета (м.), или обозначенного дублет (д.), триплет (т.), квартет (кв.)), или необозначенного дается для приблизительной средней точки, если диапазон не указан (с. - синглет, ш. - широкий). Хроматографию проводили на силикагеле.
Соединения общей формулы I
№
№
Нумерация радикалов в таблице 4 относится к нумерации в приведенной ниже формуле I.
на которой R1, R2, R3 и R6 имеют указанные выше значения.
Схема 1: Синтез соединений общей формулы I
Общая процедура 1: Восстановление нитрогрупп в соединениях общей формулы III в соответствующие аминосоединения общей формулы I с помощью обработки дигидратом хлорида олова.
Смесь нитросоединения (5 ммоль) и дигидрата хлорида олова (5,64 г; 25 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) нагревают до 70°С в атмосфере аргона. Через 1 час исходный материал исчезает и раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем выливают в лед. рН слегка подщелачивают добавлением насыщенного бикарбоната натрия (50 мл) перед проведением экстракции этилацетатом (3×100 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт далее очищают или кристаллизацией, или флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 101)
Общая процедура:1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон
Очистка: растирание со смесью диэтиловый эфир/пентан, 1:1
Тпл.: 115-116°С
13C ямр(СDCl3): δ 196,5, 149,0, 144,3, 139,1, 137,9, 135,2, 133,6, 131,3, 130,9, 129,7, 128,8, 128,4, 125,3, 124,3, 121,9, 120,7, 118,9, 115,5, 111,9, 20,4
Пример 2: 4-(2-амино-4-фторфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 102)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III: 4-(4-фтор-2-нитрофениламино)2-хлор-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:4
13C ЯМР(CDCl3): δ 196,6, 162,3, 149,9, 145,2, 139,3, 137,8, 135,3, 133,7, 131,2, 30,8, 29,6, 129,2, 128,4, 125,3, 120,7, 115,1, 111,5, 105,5, 102,6, 20,4
Пример 3: 4-(2-аминофениламино)-2,2’-дихлор-4/-метоксибензофенон (соединение 112)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2,2’-дихлор-4’-метокси-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: растирание в диэтиловом эфире
Тпл.: 149-151°С
13C ямр(СDСl3): δ 192,5, 161,9, 149,7, 142,8, 135,3, 133,9, 133,8, 132,1, 131,7, 127,7, 127,6, 126,9, 125,2, 119,1, 116,4, 115,6, 115,2, 112,6, 111,9, 55,7
Пример 4: 4’-(2-аминофениламино)-2,2’,3-трихлор-4-метоксибензофенон (соединение 113)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2,2’,3-трихлор-4-метокси-4’(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: Растирание в дихлорметане
Тпл.: 218-219°С
13C ямp(дмсо-d6): δ 189,9, 156,9, 151,5, 143,9, 134,5, 133,3, 129,9, 128,4, 126,7, 126,2, 123,7, 123,3, 120,7, 116,3, 115,5, 114,3, 111,3, 110,9, 56,8
Пример 5: 4’-(2-аминофениламино)-2,2’,6-трихлор-4-метоксибензофенон (соединение 114)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2,2’,6-трихлор-4-метокси-4’-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: Растирание в диэтиловом эфире
Тпл.: 185-186°С
13C ЯМР(CDCl3): δ 189,1, 160,2, 150,8, 142,9, 136,9, 135,1, 132,6, 132,0, 128,0, 127,2, 124,9, 124,6, 119,2, 116,5, 115,7, 114,1, 112,0, 55,9
Пример 6: 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-гидроксибензофенон (соединение 115)
Основная процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-2’-гидрокси-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:4
13C ямр(CDСl3): δ 200,2, 163,1, 148,8, 142,9, 136,6, 133,7, 133,1, 131,1, 127,6, 127,2, 126,9, 125,5, 119,9, 119,2, 118,8, 118,2, 116,4, 115,0, 112,0
Пример 7: 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-фторбензофенон (соединение 116)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III: 2-хлор-2’-фтор-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:4
13C ЯМР(CDCl3): δ 190,9, 160,5, 149,7, 142,9, 135,0, 133,5, 133,4, 131,0, 128,1, 127,7, 127,0, 125,2, 124,3, 124,2, 119,2, 116,4, 116,2, 115,1, 111,9
Пример 8: 4-(2-аминофениламино)-2,2’-дихлор-4’-гидроксибензофенон (соединение 117)
Раствор 4-(2-аминофениламино)-2,2’-дихлор-4’-метоксибензофенона (соединение 112) (1,00 г; 2,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. При перемешивании по каплям добавляют трибромид бора (1,00 г; 10,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Через 15 минут реакционной смеси дают достичь комнатной температуры в течение 1 часа и затем выдерживают при 45°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO3 и затем экстрагируют несколько раз EtOAc. Органические фазы собирают, сушат (МgSО4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Концентрирование в вакууме из раствора метанола удаляет следы борной кислоты. Далее неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси EtOAc/пентан, 3:2.
13C ямр(дмсо-d6): δ 191,1, 160,3, 151,0, 144,0, 133,9, 133,8, 132,2, 132,1, 129,9, 126,6, 126,2, 125,0, 124,2, 116,7, 116,5, 115,6, 114,3, 114,2, 111,4
Пример 9: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-4’-этокси-2’-метил-бензофенон (соединение 118)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлор-4’-этокси-2’-метилбензофенон
Очистка: Раствор неочищенного продукта фильтруют через слой силикагеля и затем концентрируют в вакууме
13C ямр(CDСl3): δ 195,5, 161,3, 148,3, 144,2, 141,9, 134,3, 133,6, 132,5, 130,8, 130,2, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,9, 117,6, 115,2, 112,1, 110,8, 63,5, 21,5, 14,7
Пример 10: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-этокси-2’-метилбензофенон (соединение 119)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-этокси-2’-метилбензофенон
Очистка: Раствор неочищенного продукта фильтруют через слой силикагеля и затем концентрируют в вакууме
13C ямр(CDСl3): δ 196,9, 161,0, 150,8, 144,2, 142,7, 135,6, 133,6, 130,3, 129,1, 128,1, 127,4, 124,9, 121,8, 120,2, 120,0, 118,8, 106,6, 97,5, 63,7, 19,8, 13,8
Пример 11: 4’-(2-аминофениламино)-2,2’,4-трихлор-6-гидроксибензофенон (соединение 120)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2,2’,4-трихлор-4-гидрокси-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: растирание в дихлорметане
Тпл.: 141-143°С
13C ямр(CDСl3+1капляCD3OD): δ 193,1, 158,1, 150,9, 142,7, 137,2, 135,9, 134,3 133,5, 127,7, 127,0, 126,2, 125,3, 124,6, 121,2, 119,3, 116,7, 115,8, 115,4, 111,9
Пример 12: 4-(2-амино-5-гидроксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 121)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-4-(5-(метоксиметилокси)-2-нитрофениламино)-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:1
13C ямр(CDСl3+1 капля СD3ОD): δ 197,2, 150,3, 149,5, 139,4, 137,7, 135,3, 134,1, 133,9, 131,3, 130,9, 129,6, 127,8, 127,5, 125,4, 118,4, 115,6, 114,0, 112,4, 112,0, 20,3
Пример 13: 4-(2-аминофениламино)-2-фтор-2’-метоксибензофенон (соединение 122)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-фтор-2’-метокси-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:2
13C ямр(CDСl3): δ 191,3, 164,0, 157,4, 151,8, 142,8, 133,5, 131,7, 131,2, 129,2, 127,7, 127,0, 125,3, 120,5, 119,2, 117,8, 116,5, 111,3, 109,6, 100,3, 55,7
Пример 14: 4-(2-аминофениламино)-2-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 123)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III: 2-фтор-2’-метил-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: растирание в смеси диэтиловый эфир/пентан, 1:1
Тпл.: 150-152°С
13C ямр(CDСl3): δ 194,3, 163,9, 152,2, 142,9, 140,7, 136,2, 133,9, 130,8, 130,0, 128,0, 127,9, 127,7, 125,3, 125,0, 119,2, 117,2, 116,5, 109,7, 100,6, 19,8
Пример 15: 4-(2-амино-5-метоксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 124)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-4(5-метокси-2-нитрофениламино)-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:2
13C ямр(CDСl3): δ 196,5, 153,3, 148,9, 139,3, 137,8, 135,5, 135,2, 133,7, 131,2, 130,8, 129,6, 128,5, 126,9, 125,3, 117,8, 115,7, 112,8, 112,1, 111,2, 55,8, 20,4
Пример 16: 4-(2-амино-5-хлорфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 125)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-4-(5-хлор-2-нитрофениламино)-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:3 и затем 1:2
13C ямр(CDСl3): δ 196,6, 148,6, 141,2, 139,1, 137,9, 135,1, 133,6, 131,3, 130,9, 129,7, 129,0, 127,3, 126,5, 126,2, 125,4, 123,2, 117,2, 115,8, 112,1, 20,4,
Пример 17: 4-(2-амино-4-(трифторметил)фениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 126)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-4-(4-(трифторметил)-2-нитрофениламино)-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:5
13C ямр(CDСl3): δ 196,6, 148,0, 142,0, 138,9, 138,0, 135,0, 133,4, 131,4, 131,0, 129,8, 129,5, 129,0, 125,4, 125,2, 124,0, 116,3, 115,9, 115,9, 113,1, 112,7, 20,5
Пример 18: 4-(2-амино-З-фторфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 127)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-4-(3-фтор-2-нитрофениламино)-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:6
13C ямр(CDСl3): δ 196,6, 152,3, 148,8, 139,2, 137,9, 135,1, 133,6, 131,4, 131,3, 130,8, 129,7, 128,8, 127,4, 125,4, 121,5, 117,8, 115,7, 113,1, 112,1, 20,4
Пример 19: 4-(2-амино-N-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 128)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-2’-метил-4-(N-метил-2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:4
13C ямр(CDСl3): δ 196,5, 151,8, 143,3, 139,7, 137,5, 135,3, 133,7, 131,7, 131,1, 130,5, 129,3, 128,6, 128,2, 126,6, 125,3, 119,6, 116,5, 114,2, 110,6, 38,7, 20,3
Пример 20: 4-(2-аминофениламино)-2,2’-диметилбензофенон (соединение 129)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III: 2,2’-диметил-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:4
13C ямр(CDСl3): δ 199,1, 148,9, 142,9, 142,7, 141,1, 136,4, 135,3, 130,8, 129,6, 128,4, 128,2, 127,2, 126,7, 126,0, 125,2, 119,1, 116,9, 116,3, 110,3, 22,2, 19,9
Пример 21: 4-(2-амино-4-фтор-N-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 130)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-4-(4-фтор-N-метил-2-нитрофениламино)-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:6
13C ямр(CDСl3): δ 196,5, 162,5, 151,9, 145,0, 139,5, 137,6, 135,3, 133,7, 131,2, 130,6, 129,6, 129,4, 127,7, 126,9, 125,3, 114,3, 110,6, 106,0, 102,8, 38,9, 20,3
Пример 22: 4-(2-амино-6-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 131)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-2’-метил-4-(6-метил-2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:2
Тпл.: 136-137°C
13C ямр(CDСl3): δ 196,5, 149,9, 144,5, 139,4, 137,7, 137,5, 135,5, 134,0, 131,2, 130,6, 129,5, 128,2, 127,9, 125,3, 123,1, 120,5, 114,4, 113,7, 110,8, 20,3, 18,1
Пример 23: 4-(2-амино-4-метоксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 132)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-4-(4-метокси-2-нитрофениламино)-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/дихлорметан, 1:100
13C ямр(CDСl3): δ 196,5, 159,6, 150,6, 144,8, 139,5, 137,7, 135,4, 133,8, 131,2, 130,6, 129,5, 129,3, 127,8, 125,3, 118,0, 114,8, 111,3, 104,5, 101,3, 55,4, 20,4
Пример 24: 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-3’-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 133)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
2-хлор-3’-фтор-2’-метил-4-(2-нитрофениламино)бензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:4 и затем растирание в смеси этилацетат/пентан, 1:10
Тпл.: 94-96°С
13C ямр(CDСl3): δ 195,1, 161,6, 150,0, 142,9, 142,1, 135,6, 134,1, 127,8, 127,5, 127,0, 126,5, 125,1, 124,6, 124,5, 119,2, 117,2, 116,5, 115,4, 111,8, 11,5
Пример 25: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’,3’-диметилбензофенон (соединение 134)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлор-2’,3’-диметилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием дихлорметана в качестве элюента
13C ямр(CDСl3): δ 197,1, 149,3, 144,3, 140,4, 137,9, 135,5, 135,5, 134,2, 132,0, 128,4, 128,3, 126,5, 125,0, 124,2, 121,8, 120,7, 118,8, 115,6, 111,8, 20,2, 16,5
Пример 26: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-4’-н-бутил-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 135)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-4’-н-бутил-2-хлор-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:3
13C ямр(CDСl3): δ 196,4, 148,6, 146,5, 144,3, 138,5, 136,1, 134,8, 133,1, 131,6, 130,6, 129,4, 128,2, 125,3, 124,5, 121,9, 120,5, 118,8, 115,4, 111,9, 35,6, 33,3, 22,4, 20,7, 13,9
Пример 27: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2,4’-дихлор-2’-метилбензофенон (соединение 136)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2,4’-дихлор-2’-метилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:4 и затем растирание в смеси диэтиловый эфир/пентан
Тпл.: 136-137°С
13C ямр(CDСl3): δ 195,4, 149,2, 144,3, 140,0, 137,6, 136,7, 135,2, 133,5, 131,3, 131,0, 128,4, 125,6, 124,2, 122,0, 120,8, 118,9, 115,4, 112,0, 20,3
Пример 28: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 137)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-фтор-2’-метилбензофенон
Очистка: фильтруют через слой силикагеля с использованием этилацетата в качестве растворителя
13C ямр(CDСl3): δ 194,3, 163,8, 151,6, 144,3, 140,4, 136,3, 133,9, 130,9, 130,1, 128,6, 128,1, 125,3, 124,0, 121,9, 121,0, 118,9, 117,7, 109,8, 100,8, 19,9
Пример 29: 4’-(2-амино-4-бромфениламино)-2’-хлор-2,4,5-триметилбензофенон (соединение 138)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4’-(4-бром-2-нитрофениламино)-2’-хлор-2,4,5-триметилбензофенон
Очистка: флэш-хроматография с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/пентан, 1:3
13C ямр(CDСl3): δ 196,5, 148,5, 144,2, 140,2, 136,3, 135,8, 134,8, 133,4, 133,1, 132,8, 131,5, 129,6, 128,2, 124,6, 122,0, 120,6, 118,9, 115,4, 112,0, 20,1, 19,7, 19,1
Пример 30: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-4’-фтор-2’-метилбензофенон (соединение 139)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлор-4’-фтор-2’-метилбензофенон
Очистка: фильтруют через слой силикагеля с использованием этилацетата в качестве растворителя
13C ямр(CDСl3): δ 195,3, 164,0, 149,0, 144,3, 141,7, 135,2, 135,0, 133,2, 132,4, 128,9, 128,4, 124,3, 122,0, 120,8, 118,9, 118,2, 115,4, 112,3, 112,0, 20,7
Пример 31: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’,5’-диметилбензофенон (соединение 140)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлор-2’,5’-диметилбензофенон
Очистка: фильтруют через слой силикагеля с использованием этилацетата в качестве растворителя
13C ямр(CDСl3): δ 196,7, 148,9, 144,2, 139,1, 135,1, 134,9, 134,7, 133,6, 131,6, 131,2, 130,0, 128,9, 128,3, 124,4, 122,0, 120,7, 118,9, 115,5, 111,9, 20,8, 19,9
Пример 32: 4(2-амино-4-бромфениламино)-2,3’-дихлор-2’-метилбензофенон (соединение 141)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2,3’-дихлор-2’-метилбензофенон
Очистка: фильтруют через слой силикагеля с использованием этилацетата в качестве растворителя
13C ямр(CDСl3): δ 195,3, 149,6, 144,3, 142,1, 135,9, 135,9, 134,9, 134,3, 131,1, 128,5, 127,6, 126,8, 126,4, 123,9, 122,0, 121,0, 118,9, 115,6, 111,9, 17,1
Пример 33: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-4’-метокси-2’-метилбензофенон (соединение 142)
Общая процедура: 1
Исходное соединение III:
4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-фтор-4’-метокси-2’-метилбензофенон
Очистка: фильтруют через слой силикагеля с использованием этилацетата в качестве растворителя
13C ямр(CDСl3): δ 161,4, 144,3, 140,4, 133,6, 131,9, 128,5, 124,3, 122,0, 120,8, 118,9, 116,6, 110,3, 109,8, 55,3, 20,9
Пример 34: Готовая форма композиции в виде крема, содержащая соединение 101
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон (соединение 101, 10 г) растворяют в диэтиленгликольмоноэтиловом эфире (350 г) и добавляют дистиллированную воду (350 г). Метилпарабен (1 г) и пропилпарабен (0,2 г) растворяют в феноксиэтаноле (6 г). Данный раствор смешивают с первым раствором соединения 101. Парафиновое масло (183 г), цетостеариловый спирт (50 г) и ARLACEL® (50 г) расплавляют в колбе при 70-80°С. Смешанные растворы нагревают до 60-70°С и медленно добавляют к расплавленной масляной фазе при высокой скорости перемешивания. Гомогенизированные компоненты охлаждают до комнатной температуры.
Пример 35: Таблетка, содержащая соединение 101
Соединение 101 (активное вещество) 50 мг
Лактоза 125 мг
Крахмал 12 мг
Метилцеллюлоза 2 мг
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 10 мг
Стеарат магния 1 мг
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе и увлажняют 5-процентным водным раствором метилцеллюлозы с вязкостью 15 сантипуаз. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не образуются гранулы. При необходимости влажный гранулят пропускают через подходящее сито и сушат до содержания воды менее 1% в подходящей сушилке, например в псевдоожиженном слое или в сушильном шкафу. Высушенные гранулы пропускают через сито с размером отверстий 1 мм и смешивают до гомогенного состояния с натрий-карбоксиметилцеллюлозой. Добавляют стеарат магния и перемешивание продолжают в течение короткого периода времени. Из гранулята с помощью подходящей таблеточной машины получают таблетки весом 200 мг.
Пример 36: Готовая форма композиции для инъекции, содержащая соединение 101
Соединение 101 (активное вещество) 1%
Хлорид натрия q.s.
Этанол 10%
Вода для инъекций для доведения до 100%
Активное вещество растворяют в этаноле (10%) и затем добавляют до 100% воду для инъекций, которую с помощью хлорида натрия делают изотонической. Смесью наполняют ампулы и стерилизуют их.
Пример 37: Композиция крема, содержащая соединение 101
Соединение 101 (10 г) растворяют в октилдодецилмиристате (250 г) с образованием части А. Метилпарабен (1 г) и пропилпарабен (0,2 г) растворяют в феноксиэтаноле (6 г) и смешивают с 0,025 М фосфатным буфером рН 7,5 (632,8 г) с образованием части В. Цетостеариловый спирт (50 г) и ARLACEL 165® (50 г) расплавляют в сосуде при 70-80°С. Добавляют часть А и нагревают все до 60-70°С. Аналогичным образом нагревают водную фазу до 60-70°С и медленно добавляют к расплавленной масляной фазе при высокой скорости перемешивания. Гомогенизированные компоненты охлаждают до комнатной температуры.
Пример 38: Композиция крема, содержащая соединение 101 на основе пемулена
Соединение 101 (10 г) растворяют в октилдодецилмиристате (250 г) и добавляют сорбитанолеат (3 г) с образованием части А. Пемулен TR-2 (3 г) и Карбопол 980 (3 г) диспергируют в части А для того, чтобы разрушить любые мягкие агломераты. Метилпарабен (1 г) и пропилпарабен (0,2 г) растворяют в фенокиэтаноле (6 г) и смешивают с водой (700 г) с образованием части В. При умеренном перемешивании часть В добавляют к части А и перемешивают в течение 30-40 минут или до образования однородной дисперсии. Добавляют гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 7,5, и все энергично перемешивают до тех пор, пока не получится однородный продукт. Добавляют воду до конечного объема 1000 г.
Пример 39: Суспензия геля, содержащая соединение 101
Карбопол 980 (10 г) диспергируют в воде (400 г) и нейтрализуют гидроксидом натрия (10%) до рН 7,5 (часть А). Для приготовления части В метилпарабен (1 г) и пропилпарабен (0,2 г) растворяют в феноксиэтаноле (6 г). Метилцеллюлозу (10 г) диспергируют в холодной воде (100 г) и добавляют горячую воду (300 г), которая представляет часть С. Часть В и часть С тщательно смешивают и микронизируют. Соединение 101 (10 г) диспергируют в объединенной смеси (часть D). Часть D добавляют к нейтрализованному гелю при мягком перемешивании. Добавляют воду для доведения до конечного веса 1000 г, воду тщательно смешивают с загустевшим гелем при мягком перемешивании.
Пример 40: Композиция геля, содержащая соединение 101
Карбопол 980 (10 г) и Аэросил R 972 2% диспергируют в воде (600 г) и нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия до рН 7,5 (часть А). Для приготовления части В метилпарабен (1 г) и пропилпарабен (0,2 г) растворяют в феноксиэтаноле (6 г). Соединение 101 (10 г) растворяют в Лабрасоле (300 г) (часть С). Часть В и часть С объединяют с получением части D, которую затем добавляют к нейтрализованному гелю при мягком перемешивании. Добавляют воду до доведения конечного веса до 1000 г, воду тщательно смешивают с загустевшим гелем при мягком перемешивании.
Пример 41: Композиция мази, содержащая соединение 101
Соединение 101 (5 г) растворяют в октилдодецилмиристате (500 г) с получением части А. Затем Аэросил R 972 (70 г) диспергируют в части А при перемешивании с низкой скоростью с образованием части В. Часть В затем объединяют с вазелином (380 г).
Пример 42: Лосьон с этанолом, содержащий соединение 101
Соединение 101 (5 г) растворяют в этаноле (500 г) с образованием части А. Затем полиэтиленгликоль 300 диспергируют в части А при перемешивании с низкой скоростью.
Пример 43: Лосьон с этанолом, содержащий соединение 101
Соединение 101 (15 г) растворяют в этаноле (600 г) и октилдодецилмиристате (100 г), после чего добавляют воду (300 г) с образованием части А. Гидроксипропилметилцеллюлозу диспергируют в части А при перемешивании с низкой скоростью.
Изобретение относится к области органической химии и медицины. Предложены новые соединения общей формулы I:
в которой R1 обозначает один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, включая F, Cl, Br и I, (С1-С5)алкила, (С1-С5)алкокси, при условии, что когда R1 обозначает один заместитель, он находится в орто-положении и когда R1 обозначает более чем один заместитель, по меньшей мере, один заместитель R1 находится в орто-положении; R2 обозначает галоген, включая F, Cl, Br и I, (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси; R3 обозначает галоген, включая F, Cl, Br и I; и R6 обозначает водород или метил; и его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты или сольваты. Соединения обладают активностью против акне и родственных акне заболеваний. 4 с и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.
в которой R1 обозначает один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, включая F, Cl, Br и I, (С1-С5)алкила, (С1-С5)алкокси, при условии, что когда R1 обозначает один заместитель, он находится в ортоположении и когда R1 обозначает более, чем один заместитель, по меньшей мере, один заместитель R1 находится в ортоположении; R2 обозначает галоген, включая F, Cl, Br и I, (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси; R3 обозначает галоген, включая F, Cl, Br и I; и R6 обозначает водород или метил,
и его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты или сольваты.
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-фторфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-4’-этокси-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-этокси-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-5-хлорфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-3-фторфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-фтор-N-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’3’-диметилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-4’-н-бутил-2-хлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2,4’-дихлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-2’-метилбензофенона;
4’-(2-амино-4-бромфениламино)-2’-хлор-2,4,5-триметилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-4’-фтор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2’5’-диметилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2,3’-дихлор-2’-метилбензофенона;
4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-4’-метокси-2’-метилбензофенона,
и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, их гидратов или сольватов.
в которой R1 и R2 обозначают независимо один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С1-С5)алкила, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (С1-С5)алкиламино и (С1-С5)алкоксикарбонила, циано, карбамоила, фенила или нитро; и R2 может также представлять карбокси; R3 обозначает водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, (С1-С5)алкиламино или (С1-С5)алкоксикарбонил, фенил, циано, карбокси или карбамоил; R4, R5 и R6 обозначают независимо водород, трифторметил, (С1-С5)алкил, карбамоил, (С1-С5)алкоксикарбонил или алкалоил, С-содержание которых может составлять от 1 до 5; X обозначает кислород, N-OH и N-O-алкил, диалкокси, циклический диалкокси, диалкилтио или циклический диалкилтио, в которых С-содержание может составлять от 1 до 5 предпочтительно, X обозначает кислород, N-OH или N-O-алкил, в котором С-содержание может составлять от 1 до 5; и его соли с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами вместе с необходимыми фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно вместе с еще одним активным ингредиентом, необязательно выбранным из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витаминов группы D, антигистаминных агентов, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), антихолинергических агентов, метилксантинов, β-адренергических агентов, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницил-ламина, агентов, снижающих уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноидов, солей цинка и салицилазосульфапиридина (салазопирина).
4-(2-аминофениламино)-бензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-метокси-2’-метилбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-(трифторметил)бензофенона,
этил N-(2-(4-(2-метилбензоил)-3-хлорфениламино)фенил)карбамата,
4’-(2-аминофениламино)-2’-хлор-4-метокси-2,6-диметилбензофенона,
2,2,2-трифтор-N-(2-(4-(2-метилбензоил)-3-хлорфениламино)-фенил)ацетамида,
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’,6’-диметилбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-4’-фтор-2’-метилбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2,2’-дихлор-4’-метоксибензофенона,
4’-(2-аминофениламино)-2,2’,3-трихлор-4-метоксибензофенона,
4’-(2-аминофениламино)-2,2’,6-трихлор-4-метоксибензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-гидроксибензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-фторбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2,2’-дихлор-4’-гидроксибензофенола,
4’-(2-аминофениламино)-2,2’,4-трихлор-6-гидроксибензофенона,
4-(2-амино-5-гидроксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-фтор-2’-метоксибензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-фтор-2’-метилбензофенона,
4-(2-амино-5-метоксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона,
4-(2-амино-4-(трифторметил)фениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона,
4-(2-амино-N-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2,2’-диметилбензофенона,
4-(2-амино-6-метилфениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона,
4-(2-амино-4-метоксифениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенона,
4-(2-аминофениламино)-2-хлор-3’-фтор-2’-метилбензофенона.
| RU 94042384 A1, 27.09.1996 | |||
| WO 9832730 A1, 30.07.1998. |
