ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИПРОФЛОКСАЦИН, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/496 A61K47/36 A61K9/22 A61K9/36 A61J3/10 A61P31/12 

Область изобретения

Это изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ципрофлоксацин, и способу ее получения. Более конкретно, данное изобретение относится к фармацевтической композиции с быстрым высвобождением, содержащей ципрофлоксацин, и способу ее получения.

Предпосылки изобретения

Ципрофлоксацин является бактерицидным химиотерапевтическим агентом широкого спектра, принадлежащим к семейству фторхинолинов (ингибиторы гиразы). Ципрофлоксацин - это 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота, ципрофлоксацин используется в форме моногидрохлорида моногидрата (HU 187, 580).

Известно, что после приема внутрь ципрофлоксацин быстро всасывается из желудочно-кишечной системы. При всасывании активный ингредиент существенно не метаболизируется в печени и по этой причине биологическая доступность составляет около 70%. Его концентрация в сыворотке увеличивается пропорционально дозе и достигает максимума через 1-2 часа после приема. У лиц со здоровыми почками время удвоения концентрации в сыворотке составляет 4 часа.

Принимая во внимание вышеупомянутые фармакокинетические свойства по немедленному высвобождению активного ингредиента ципрофлоксацина очень важно, чтобы лекарственная форма не препятствовала всасыванию активного ингредиента.

Эксперименты показали, что приготовление фармацевтической композиции, содержащей ципрофлоксацин, с быстрым высвобождением активного ингредиента является непростой задачей.

Если использовать композицию таблеток, содержащих норфлоксацин [1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота, то есть активный ингредиент, химически близкий ципрофлоксацину; см. GB 2160519], для ципрофлоксацина, получаются таблетки с очень медленным высвобождением активного ингредиента (HU 196710).

Фармацевтические композиции, описанные в GB 2160519, содержат поливинилпирролидон или микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующего вещества, поверхостно-активное вещество лаурил сульфат натрия для ускорения растворения и стеарат магния в качестве смазки. Методика приготовления фармацевтической композиции, содержащей ципрофлоксацин, с быстрым высвобождением, представлена в HU 196710. Фармацевтические композиции, описанные в этом патенте, кроме активного ингредиента ципрофлоксацина содержат сухое (нерастворимое в воде) связующее вещество на основе микрокристаллической целлюлозы; дезинтегрирующий агент на основе крахмала, производное целлюлозы и/или поливинилпирролидон и смазывающее вещество. Хотя растворение таблеток с ципрофлоксацином, описанных в HU 196710, происходит быстрее, чем таблеток, приготовленных в соответствии с GB 2160519, степень высвобождения через 5 минут выше 50%.

Степень высвобождения фармацевтической композиции, содержащей ципрофлоксацин, приготовленной в соответствии с GB 2160519 и HU 196710, показана на таблице 1.

Таблица 1Аналоги5 минут10 минут15 минут30 минутGB 2 160 519 (пример 1)3%7%9%13%HU 196 710 (пример 2)51%81%92%96%

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей ципрофлоксацин, которая имеет достаточную твердость и более быстрое высвобождение активного ингредиента, чем известные композиции.

Указанная цель достигается с помощью настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с быстрым высвобождением, содержащей ципрофлоксацин, связующее вещество, дезинтегрирующий агент и необязательные дополнительные вспомогательные фармацевтические агенты, которые включают - по отношению к общему весу композиции - 60-80 вес.% ципрофлоксацина в форме гидрохлорида моногидрата, 2-10 вес.% мальтодекстрина, 5-15 вес.% дезинтегрирующего агента карбоксиметалкрахмального типа, 3-6 вес.% силикагеля, 1-3 вес.% смазывающего агента и, в случае покрытых оболочкой таблеток, 2-6 вес.% слоя оболочки.

Настоящее изобретение частично основано на удивительном открытии, что дезинтегрирующие агенты на основе карбоксиметилкрахмала способствуют растворению активного ингредиента ципрофлоксацина.

Влияние дезинтегрирующих агентов различных типов на растворение таблеток ципрофлоксацина показано на таблице II. Композиция таблеток, их прочность и время дезинтеграции, измеренное с помощью силы сжатия в 20 кН, представлены в Таблице. Таблетки готовят с помощью смешивания активного ингредиента ципрофлоксацина, подходящего для непосредственного прессования, с дополнительными вспомогательными агентами в миксере гравитационного типа. Порошкообразная смесь спрессовывается в таблетки весом 367 мг на Fette E XI одноштамповой машине с помощью вогнутого штампа, имеющего диаметр 11 мм. Каждая таблетка содержит 275 мг ципрофлоксацина.

Таблица IIВлияние дезинтегрирующих агентов на растворение циклопроксацина (непосредственное прессование - без связующего вещества). Дезинтегрирующий агент в соответствии с HU 196,710Другие дезинтегрирующие агенты№ эксперимента12345678Гидрохлорид моногидрата ципрофлоксацина291,0291,0291,0291,0291,0291,0291,0291,0Стеарат магния3,03,03,03,03,03,03,03,01. Кросповидон40,0       2. Натрий карбоксиметил целлюлоза 40,0      3. Маисовый крахмал  40,0     4. Крахмал 1500   40,0    5. Н-ГПЦ    40,0   6. Гуаровая камедь     40,0  7. Альгинат натрия      40,0 8. Натриевый карбоксиметил-крахмал       40,0Прочность(Н)81,770,727,918,779,420,133,414,6Время дезинтеграции (минуты)10,41,013,96,73,14,945,00,4Кросповидон - поперечно-сшитый поливинилпирролидонНРЕ: стр.143Крахмал 1500 - частично гидролизованный маисовый крахмалНРЕ: стр.491Н-ГПЦ - гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещенияНРЕ: стр.143

Вышеупомянутые вспомогательные агенты описаны в деталях на указанных страницах в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (HPE) 2 издание (1994), The Pharm. Press, London (editor: A.Wade and P.Weller).

Из результатов, представленных на Таблице II, ясно видно, что в отсутствие связующего вещества таблетки необходимой прочности могут быть приготовлены только с помощью дезинтегрирующих агентов, предложенных в HU 196710, а именно кросповидона, основанного на поливинилпирролидоне (эксперимент №1), натриевой карбоксиметилцеллюлозы, основанной на производном целлюлозы (эксперимент №2), и Н-ГПЦ, основанной на гидроксипропилцеллюлозе с низкой степенью замещения (эксперимент №5).

Наиболее быстрая дезинтеграция получается при использовании дезинтегрирующего агента, основанного на карбоксиметилкрахмале (эксперимент №8). Однако прочность полученных таким образом таблеток оказывается очень низкой. Таблетки, приготовленные с использованием других дезинтегрирующих агентов (маисового крахмала, частично гидролизованного крахмала, альгината натрия и гуаровой камеди), не соответствуют требованиям как с точки зрения времени дезинтеграции, так и прочности таблеток.

Настоящее изобретение также основано на дополнительном удивительном открытии того, что дезинтегрирующие агенты, основанные на карбоксиметилкрахмале, в значительной степени способствуют растворению ципрофлоксацина не только в отсутствие связующих веществ, но и при наличии водорастворимых связующих веществ, которые обеспечивают достаточную прочность таблеток. Это открытие является еще более удивительным потому, что дезинтегрирующие агенты, представленные в HU 196710 [производные целлюлозы, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (Н-ГПЦ), производные поливинил пирролидона (то есть кросповидон) и другие дезинтегрирующие агенты, то есть альгинат натрия или гуаровая камедь], не могут быть достаточно эффективны в присутствии водорастворимых (влажных) связующих веществ.

Напротив, было показано, что одновременное использование мальтодекстрина в качестве связующего вещества и дезинтегрирующего агента, основанного на карбоксиметилкрахмале, обеспечивает получение ципрофлоксацинсодержащих таблеток с отличной прочностью и очень быстрым высвобождением активного ингредиента.

Результаты обобщены в Таблице III.

При приготовлении таблеток мальтодекстрин используется как связующее вещество. Компоненты, представленные на Таблице III, смешивают сухими за исключением стеарата магния, смесь формуют при смачивании водой, сушат, просеивают, гомогенизируют со стеаратом магния и спрессовывают в таблетки весом 374 мг на одноштамповой машине Fette E XI с помощью вогнутого штампа, имеющего диаметр 11 мм. Каждая таблетка содержит 250 мг ципрофлоксацина.

Таблица IIIВлияние дезинтегрирующих агентов на растворение ципрофлоксацина (в присутствии влажных гранулированных связующих веществ).№ эксперимента910111214Гидрохлорид моногидрата ципрофлоксацина291,0291,0291,0291,0291,0Мальтодекстрин30,030,030,030,030,0Диоксид кремния12,012,012,012,012,0Стеарат магния3,03,03,03,03,09. Кросповидон38,0    10. Н-ГПЦ 38,0  40,011. Альгинат натрия  38,0  12. Гуаровая камедь   38,0 13. Натриевый карбоксиметил-крахмал    38,0Прочность (Н)111,171,2103,7112,6110,6Время дезинтеграции (минуты)26,09,738,815,77,1Растворение (%)     5 минут15,031,716,418,687,610 минут22,952,023,843,496,015 минут31,776,036,661,697,030 минут49,796,066,078,399,0

Данные, представленные на Таблице III, ясно показывают, что при использовании в качестве связующего вещества мальтодекстрина быстрое высвобождение активного ингредиента может быть получено только при использовании в качестве дезинтегрирующего вещества натриевого карбоксиметилкрахмала. При этом прочность таких таблеток, приготовленных с использованием дезинтегрирующего агента, основанного на карбоксиметилкрахмале, не ниже, чем у таблеток, содержащих дезинтегрирующие агенты другого типа. Более того, в некоторых случаях прочность таблеток настоящего изобретения даже выше.

Таким образом настоящее изобретение основано на признании того, что фармацевтическая композиция, содержащая ципрофлоксацин, мальтодекстрин и дезинтегрирующий агент, основанный на карбоксиметилкрахмале, обладает очень хорошей механической прочностью и демонстрирует более быстрое высвобождение активного ингредиента, чем таблетки, приготовленные в соответствии с прежними методами.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит ципрофлоксацин преимущественно в форме гидрохлорида моногидрата. Принимая во внимание высокую индивидуальную дозу ципрофлоксацина (500 мг, то есть 591 мг в форме гидрохлорида моногидрата), доля активного ингредиента в фармацевтической композиции высока и составляет 60-80 вес. % по отношению к общему весу композиции.

Мальтодекстрин, используемый как связующее вещество в фармацевтической композиции данного изобретения, представляет собой олигосахарид, который может быть приготовлен путем гидролиза крахмала и который формирует в холодной воде коллоидный раствор слабой вязкости. Мальтодекстрин подробно описан в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (HPE) 2 издание (1994), The Pharm. Press, London (editor: A.Wade и Р.Weller), страницы 289-291.

Термин “композиция с быстрым высвобождением активного ингредиента” относится к композициям, в которых по крайней мере 80% ципрофлоксацина высвобождается в течение 5 минут при измерении по методу, представленному в USP 23 (The United States Pharmacopeia, 1995, страница 379).

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит натриевый карбоксиметилкрахмал в качестве дезинтегрирующего агента, основанного на карбоксиметилкрахмале. Подобные дезинтегрирующие агенты, основанные на натриевом карбоксиметилкрахмале, могут быть приготовлены из различных типов крахмала растительного происхождения путем частичного карбоксиметилирования гидроксильных групп полисахаридных цепей или образованием между ними различного числа поперечных связей. Имеется несколько коммерчески доступных дезинтегрирующих агентов, основанных на натриевом карбоксиметилкрахмале, которые отличаются друг от друга по растворимости в воде, по рН водных экстрактов и по потерям при сушке. Натриевый карбоксиметилкрахмал подробно описан в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (HPE) 2 издание (1994), The Pharm. Press, London (editor: A.Wade и Р.Weller), страницы 462-466.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит 3-6 вес. % силикагеля. Это гидрофильное, мелко гранулированное вещество, нерастворимое в воде. Силикагель может быть использован в композиции настоящего изобретения в виде осажденного продукта и также в так называемой коллоидной форме, полученной в результате термического разложения. Было обнаружено, что композиция, имеющая более высокую прочность и более быстрое растворение активного ингредиента, может быть получена при использовании 3-6% силикагеля по отношению к общему весу композиции. Можно предположить, что это связано с тем фактом, что силикагель мешает образованию твердых компактных гранул при грануляции. Коллоидный силикагель подробно описан в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (HPE) 2 издание (1994), The Pharm. Press, London (editor: A. Wade и Р. Weller), страницы 424-427.

Для того чтобы уменьшить трение во время прессования таблеток, подобные композиции могут содержать смазочный материал. Для этой цели могут быть использованы некоторые подходящие смазочные материалы, а именно стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрированные растительные масла, парафин и др. Можно преимущественно использовать стеарат магния.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть как в форме таблеток, так и в форме таблеток, покрытых оболочкой. Последняя лекарственная форма содержит слой оболочки, который покрывает таблетки. Подобные композиции могут содержать преимущественно оболочки, основанные на растворимой в воде гидроксипропилметилцеллюлозе.

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения мы представляем способ приготовления фармацевтической композиции быстрого высвобождения, при котором смешивают следующие компоненты в количестве: 60-80 вес.% ципрофлоксацина в форме гидрохлорида моногидрата, 2-10 вес.% мальтодекстрина, 5-15 вес.% дезинтегрирующего агента карбоксиметилкрахмального типа и 3-6 вес.% силикагеля, относительно общего веса композиции, затем смесь гранулируют при добавлении воды, высушивают, гомогенизируют с 1-3 вес.% смазочного вещества и прессуют в таблетки и, при желании, покрывают таблетки слоем оболочки в количестве 2-6 вес.%.

Способ настоящего изобретения может быть осуществлен следующим образом: гранулы готовят из активного ингредиента ципрофлоксацина, мальтодекстрина, дезинтегрирующего агента карбоксиметилкрахмального типа и силикагеля способом, известным как "влажное смешивание". Гранулирование может быть осуществлено путем процедуры так называемого "замешивания" с помощью различных миксеров или распыления в кипящем слое. При грануляции воду добавляют к порошкообразной смеси, состоящей из вышеперечисленных компонентов, в подходящий миксер, или в случае распыления в кипящем слое воду распыляют до тех, пока не образуются гранулы необходимого размера, после чего гранулы сушат известным способом, высушенные гранулы просеивают и, при желании, поверхность таблеток покрывают слоем оболочки. Слой оболочки может быть преимущественно оболочкой из водорастворимой гидроксиметилцеллюлозы.

Способ настоящего изобретения может быть преимущественно выполнен с помощью известных методов. Например, можно сослаться на источники информации: Tablets, 2^nd edition, Marsel Dekker (1990); Remington's Phamaceutical Sciences, 18^th edition, Mack Publ.Co.(1990).

Дополнительные детали настоящего изобретения можно найти на следующих Примерах, не ограничивающих объем охраны данного изобретения.

Пример 1

Способ грануляции в псевдоожиженном слое.

873 г гидрохлорида моногидрата ципрофлоксацина и 60 г коллоидного силикагеля просеивают через сито (18 меш) и смесь помещают в контейнер установки для грануляции псевдоожиженном слое типа Glatt GPCG 1. К смеси добавляют 60 г мальтодекстрина и 123 г карбоксиметилкрахмала натрия. Смесь гомогенизируют с помощью псевдоожижения струей воздуха, гранулируют путем распыления 700 г воды на смесь и высушивают. Гранулы просеивают еще раз, после чего добавляют 9 г стеарата магния и смесь спрессовывают в таблетки, имеющие средний вес 375 мг, на вращающейся таблетирующей машине типа Manesty B3B с помощью вогнутого штампа с диаметром 11 мм.

Прочность таблеток составляет 120,7 Н.

Растворимость таблеток показана на следующей таблице IV.

Таблица IV5 минут10 минут15 минут30 минут83,0%90,8%95,7%98,9%

Пример 2

Способ грануляции путем “замешивания”

873 г гидрохлорида моногидрата ципрофлоксацина, 60 г коллоидного силикагеля, 60 г мальтодекстрина и 122 г карбоксиметилкрахмала натрия помещают в аппарат для грануляции типа Lodiqe M5R. Смесь гомогенизируют в течение 3 минут, после чего добавляют 400 г воды, смесь гомогенизируют замешиванием в течение 10 минут и сушат на подносе в сушильном шкафу при 50°С. Гранулы просеивают через сито (18 меш), после чего добавляют 9 г стеарата магния и смесь спрессовывают в таблетки, имеющие средний вес 375 мг, на вращающейся таблетирующей машине типа Manesty B3B с помощью вогнутого штампа, имеющего диаметр 11 мм.

Прочность таблеток составляет 97.1 Н.

В аппарате типа Glatt GC 250, предназначенном для покрытия таблеток, на таблетки наносится 10 вес. % жидкой суспензии покрывающего агента с коммерческим названием Opadry. Таким образом, на поверхности таблеток образуется оболочка весом в 10 мг.

Растворение таблеток показано на следующей таблице V.

Таблица V5 минут10 минут15 минут30 минут81,3%94,6%97,7%98,8%

Пример 3

Таблетки, содержащие 500 мг ципрофлоксацина

Гранулы готовят в соответствии с Примером 1, но гранулы спрессовываются в таблетки весом 750 мг, содержащие 500 мг ципрофлоксацина, на таблетирующей машине типа Kilian RTS 2 ID с помощью 17 мм продолговатого штампа. Прочность таблеток составляет 150 Н.

Растворимость таблеток показана на следующей таблице VI.

Таблица VI5 минут10 минут15 минут30 минут82,1%93,8%95,6%96,1%

Пример 4

Таблетки, покрытые оболочкой и содержащие 100 мг ципрофлоксадина.

Гранулы готовят в соответствии с Примером 2, но гранулы спрессовывают в таблетки весом 150 мг с помощью вогнутого штампа, имеющего диаметр 9 мм, после чего на поверхность таблеток наносят по 4 мг белого Opadry (производитель Colorcon) покрывающего слоя из жидкой суспензии.

Растворимость таблеток показана на следующей таблице VII.

Таблица VII5 минут10 минут15 минут30 минут86,0%97,0%97,6%98,1%

Пример 5

Влияние количества вспомогательных агентов, используемых в соответствии с настоящим изобретением на растворимость ципрофлоксацина.

Смесь из 291 г гидрохлорида ципрофлоксацина, коллоидного силикагеля, карбоксиметилкрахмала натрия и мальтодекстрина, используемых в количествах, представленных на Таблице VIII, смешивают после добавления 160 г воды в течение 15 минут в лабораторном смесителе типа Erweka. Смесь затем высушивают в тарельчатой сушилке при 50°С, просеивают через сито (18 меш) и гомогенизируют с указанным количеством стеарата магния. Из полученной таким образом гомогенизированной смеси спрессовывают таблетки, содержащие 250 мг ципрофлоксацина, на одноштамповой машине Fette EXI с помощью вогнутого штампа, имеющего диаметр 11 мм.

Таблица VIII АБВГдГидрохлорид моногидрата ципрофлоксацина291,0291,0291,0291,0291,0Мальтодекстрин20,010,010,015,020,0Диоксид кремния20,020,014,020,014,0Натриевый карбоксиметилкрахмал40,050,033,045,020,0Стеарат магния3,03,03,03,03,0Вес таблетки374,0374,0344,0364,0338,0Прочность(Н)111,498,486,784,8114,6Время дезинтеграции (минуты)2,60,80,81,53,0Растворение (%)     5 минут93,590.789,882,291,310 минут96,698,897,094,497,215 минут97,597,297,494,997,330 минут98,299,6100,098,799,1

Пример 6

Опытная установка для выполнения способа

В 100-литровый контейнер смесового барабана типа Engelsmann загружают 14,55 кг гидрохлорида моногидрата ципрофлоксацина, 1 кг мальтодекстрина, 2,05 кг карбоксиметилкрахмала натрия и 1,0 кг коллоидного силикагеля, смесь гомогенизируют в течение 15 минут. Гомогенизированную смесь гранулируют в установки для грануляции псевдоожиженном слое типа Glatt WSG 15 путем распыления 10,0 кг воды, обработанной методом ионообмена, на смесь. Гранулы высушивают. Высохшие гранулы просеивают через сито (18 меш) и гомогенизируют в 100-литровом контейнере смесителя барабанного типа Engelsmann с 0,15 кг стеарата магния. Одну треть каждой таким образом полученной смеси спрессовывают на таблетирующей машине типа Kilian RTS 2 ID с помощью штампов соответствующего размера в таблетки весом в 750 мг, 375 мг и 150 мг и содержащие соответственно 500 мг, 250 мг и 100 мг ципрофлоксацина. В устройстве, предназначенном для покрытия таблеток, типа Glatt GC400 на таблетки наносят 5 кг жидкой суспензии покрывающего агента типа белый Opadry Y-1-7000 (производитель Colorcon Ltd.). Таким образом, таблетки покрывают слоем в 16 мг, 8 мг и 4 мг соответственно. Композиция таблеток показана на Таблице IX.

Таблица IX 500 мг250 мг100 мгГидрохлорид моногидрата ципрофлоксацина582,0291,0116,4Натриевый карбоксиметилкрахмал82,041,016,4Мальтодекстрин40,020,08,0Диоксид кремния40,020,08,0Стеарат магния6,03,01,2Вес таблетки (мг)750,0375,0350,0OpadyY-1-700016.08.04.0Вес таблетки с оболочкой (мг)766,0383,0354,0Прочность(Н)123,0127,0124,0Время дезинтеграции (минуты)4,04,010,0Растворение (%)   5 минут94,386,887,715 минут95,492,493,130 минут98,599,399,8

Изобретение относится к фармацевтической композиции бактерицидного действия. Композиция содержит ципрофлоксацин в форме гидрохлорида моногидрата, мальтодекстрин в качестве связующего вещества, натриевый карбоксиметилкрахмал в качестве дезинтегрирующего агента, силикагель, смазывающее вещество, в указанных в формуле изобретения количествах. Таблетки ципрофлоксацина получают методом прессования с использованием стадии влажного гранулирования. При необходимости поверхность таблеток покрывают водорастворимой оболочкой на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Одновременное использование мальтодекстрина в качестве связующего вещества и натриевого карбоксиметилкрахмала в качестве дезинтегрирующего агента обеспечивает получение ципрофлоксацинсодержащих таблеток с достаточной прочностью и быстрым высвобождением активного ингредиента. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Фармацевтическая композиция бактерицидного действия с быстрым высвобождением, содержащая следующие ингредиенты в количествах по отношению к общему весу композиции: 60-80 вес.% ципрофлоксацина (в форме гидрохлорида моногидрата ципрофлоксацина),

2-10 вес.% мальтодекстрина в качестве связующего вещества, 5-15 вес.% натриевого карбоксиметилкрахмала в качестве дезинтегрирующего агента, 3-6 вес.% силикагеля, 1-3 вес.% смазывающего вещества и в случае таблеток, покрытых оболочкой, 2-6% слоя оболочки при условии, что суммарное количество ингредиентов композиции составляет 100%.