СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ГЕМОДИАЛИЗОМ ИЛИ ГЕМОФИЛЬТРАЦИЕЙ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/10 A61P3/00 A61M1/34 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения больных с почечной недостаточностью (ХПН) с повышенным содержанием в крови гомоцистеина, у которых вследствие нарушения (или полного прекращения) образования мочи в крови резко увеличивается концентрация низко- и средне молекулярных продуктов метаболизма, что требует применения гемодиализа или гемодиафильтрации.

Гемодиализ и гемодиафильтрация относятся к вариантам экстракорпоральной заместительной почечной терапии (ЗПТ). ЗПТ традиционно применяется для лечения больных с почечной недостаточностью, у которых вследствие нарушения (или полного прекращения) образования мочи в крови резко увеличивается концентрация низко- и средне молекулярных продуктов метаболизма.

Данные методы лечения относятся к процессам, при которых жидкость и растворенные в ней вещества удаляются или вводятся в кровь, циркулирующую вне организма больного. В ходе данного процесса кровь постоянно (в течение нескольких часов) циркулирует через диализатор или гемофильтр, представляющих собой пучок полых капилляров с полупроницаемыми мембранами. Внутри этих капилляров находится кровь пациента, снаружи диализирующая жидкость (диализат), при этом потоки направлены в противоположные стороны. При гемодиализе в ходе данного противотока происходит обмен веществами между кровью и диализатом - вредные субстанции и избыток воды удаляются из крови механизмом диффузии. При гемофильтрации движение воды из крови осуществляется через полупроницаемую мембрану с большими порами путем конвекции - вместе с водой удаляются и растворенные в ней вещества. Компенсация потерь воды кровью осуществляется путем одновременного внутривенного введения специальных растворов. Гемодиафильтрация - это комбинация технологий гемодиализа и гемофильтрации - удаление избытка жидкости и растворенных в ней веществ из организма больного происходит путем диффузии и конвекции одновременно (H.R.Brady, C.S.Wilcox Therapy in Nephrology and Hypertension. 2^nd edition, Elsevier Science Ltd, 2003, 1006 pp).

Увеличение концентрации гомоцистеина (Гци) в крови вызывает тяжелые нарушения функции эндотелия сосудов и является важным фактором риска сосудистых заболеваний. У подавляющего числа пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение ЗПТ концентрация Гци превышает нормальные значения вследствие полной или почти полной утраты функции почек. Поэтому снижение содержания Гци является важной задачей в лечении больных на ЗПТ.

Вместе с тем, сам по себе гемодиализ или гемодиафильтрация приводят только к незначительному снижению Гци в крови (до 30%).

Попытки снизить концентрацию гомоцистеина в ходе гемодиализа, используя восстанавливающие агенты, ранее были предприняты с применением N-ацетилцистеина, другого восстанавливающего агента, который действует через активные SH-группы. В одном исследовании не нашли достоверного снижения Гци в ходе 4-недельной пероральной терапии N-ацетилцистеином (Friedman AN; Bostom AG; Laliberty P; Selhub J; Shemin D. The effect of N-acetylcysteine on plasma total homocysteine levels in hemodialysis: a randomized, controlled study. Am. J. Kidney Dis 2003 Feb; 41(2): 442-6 (ISSN: 1523-6838)). В другом исследовании длительное внутривенное введение данного вещества в течение 1 процедуры гемодиализа приводило к снижению концентрации гомоцистеина в крови больных.

Задача, которая решена изобретением, заключается в создании способа лечения гипергомоцистеинемии у больных с ХПН, при котором значительно снижается концентрация гомоцистеина в плазме крови.

Поставленная задача решена следующим образом. Способ лечения гипергомоцистеинемии у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом или гемодиафильтрацией, отличается тем, что до начала указанного лечения или в процессе вводят подкожно или внутримышечно 50-500 мг 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия в зависимости от массы больного и выраженности гипергомоцистеинемии.

2,3-димеркаптопропансульфонат натрия является традиционным средством, применяющимся при отравлениях органическими и неорганическими соединениями мышьяка, золота, ртути, кадмия, кобальта, меди, цинка, никеля, висмута, сурьмы, а также препаратами сердечных гликозидов. Кроме того, показаниями к применению данного препарата являются диабетическая и алкогольная полинейропатия, гепатоцеребральная дегенерация. Механизм действия 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия определяется связыванием активных сульфгидрильных групп молекулы с находящимися в крови и тканях ионами или веществами, способными блокировать тиоловые группы ферментов и инактивировать их с образованием нетоксичных водорастворимых комплексов (Энциклопедия лекарств, под ред. Г.Л.Вышковского, Регистр лекарственных средств России, 2004 г., с.892).

Способ лечения гипергомоцистеинемии у больных с ХПН состоит в том, что при проведении сеанса гемодиализа/гемодиафильтрации до начала указанного сеанса или в его процессе вводят подкожно или внутримышечно 50-500 мг 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия в зависимости от массы больного и выраженности гипергомоцистеинемии.

После проведенного лечения концентрация Гци снижалась практически до нормы и это снижение было значительно более выраженным в сравнении с изолированной эффективностью гемодиализа/гемодиафильтрации.

Изобретение поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Больная К., 1940 г.р. Диагноз: Хронический склерозирующий гломерулонефрит, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 21.09.2002 г. Вторичная артериальная гипертензия. ИБС: атеросклероз коронарных артерий, атеросклеротический кардиосклероз. Кальциноз аорты и митрального клапана. Желчекаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит вне обострения. Из особенностей больной надо отметить высокую (до 210-220/ 110-120 мм рт.ст.) артериальную гипертензию ("рабочее" АД около 180/100 мм рт.ст.), не связанную, по-видимому, с гипергидратацией.

Уровень общего гомоцистеина плазмы у больной составлял более 30 мкмоль/л (30,78 мкмоль/л - гипергомоцистеинемия средней степени тяжести). После стандартного 4-часового сеанса гемодиализа уровень Гци снижался на 20% до 24,44 мкмоль/л. 28.06.2004 г. за 30 мин до начала гемодиализа больной было введено 3,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно, что привело к выраженному снижению Гци на 61,6% по сравнению с концентрацией этого вещества до гемодиализа. Уровень Гци до гемодиализа - 31,92, после диализа - 12,25 мкмоль/л (норма).

ПРИМЕР 2. Больная М., 1975 г.р. Диагноз: Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит в стадии склероза почек, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 21.09.1994 г. Хронический вирусный гепатит С, HCVAb +, с низкой активностью. Вторичный гипераратиреоз, диффузный остеопороз, умеренно выраженный. Аутотрансплантация почки 11.10.1997 г., острый криз отторжения, удаление трансплантата 15.11.1997 г.

Больная молодого возраста, сохранная (из осложнений - только начальные проявления остеопатии а также умеренная анемия) несмотря на сравнительно долгий срок диализного лечения при плохом соблюдении водного режима и диеты.

Уровень общего гомоцистеина плазмы у больной составлял - 24,69 мкмоль/л - легкая гипергомоцистеинемия. После стандартного 4-часового сеанса гемодиализа уровень Гци снизился до 15,86 мкмоль/л (на 35,8%). 28.06.2004 г. за 30 мин до начала гемодиализа больной было введено 5,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Снижение содержания Гци за сеанс диализа при этом оказалось более значительным и составило 84%. Уровень Гци 18,53 до гемодиализа и 2,96 мкмоль/л - после диализа (норма). Наблюдалась местная реакция на введение препарата в виде волдыря, исчезнувшего после аппликации мази "Флуцинар" примерно через 3 часа.

ПРИМЕР 3. Больная К., 1949 г.р. Диагноз: Хронический гломерулонефрит в стадии склероза почек, почечная недостаточность III стадии. Лечение гемодиализом начато с 16.05.2001 г. Хронический вирусный гепатит С+В с умеренной цитолитической активностью.

На момент обследования больная была временно переведена с гемодиализа на лечение гемодиафильтрацией. Показанием для перевода послужило наличие неврологической симптоматики по типу синдрома беспокойных ног, причина развития которого, видимо, не связана с недостаточной дозой диализа и до сих пор не ясна.

Уровень Гци плазмы у больной составлял 26,79 мкмоль/л - гипергомоцистеинемия средней степени тяжести. После 4-часового сеанса гемодиафильтрации уровень Гци снизился до 15,74 мкмоль/л (41,2%). 28.06.2004 г. за 30 мин до начала гемодиафильтрации больной было введено 4,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Снижение содержания Гци за сеанс диализа при этом оказалось более значительным: уровень Гци до процедуры был 42,54, после - составил 12,57 мкмоль/л (снижение на 70,4% до нормы). Никаких побочных реакций на введение препарата не наблюдалось.

ПРИМЕР 4. Больной Г., 1974 г.р. Диагноз: Геморрагический васкулит, вторичный хронический гломерулонефрит в стадии склерозирования почек, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 6.10.1994 г. Аллотрансплантация почки 18.06.2001 г. Кистома трансплантата, трансплантатэктомия 26.12.2002 г., возобновление хронического гемодиализа. Вторичная артериальная гипертензия. Вторичный гиперпаратиреоз.

Во время обследования получал лечение гемодиафильтрацией. Уровень Гци плазмы у больного составлял 28,62 мкмоль/л - гипергомоцистеинемия средней степени тяжести. После 4,5-часового сеанса гемодиафильтрации уровень Гци не изменился: 28,62 мкмоль/л до и 29,86 мкмоль/л после сеанса ГДФ. 28.06.2004 г. за 30 мин до начала сеанса ГДФ больному было введено 6,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Отмечено отчетливое снижение Гци после сеанса лечения: уровень Гци до ГДФ 29,93 мкмоль/л, после - 5.38 мкмоль/л (-81,9%).

ПРИМЕР 5. Больная Г., 1946 г.р. Диагноз: Хронический гломерулонефрит в стадии склероза почек, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 29.09.1991 г. Диализная остеопатия: вторичный гиперпаратиреоз, диализный амилоидоз, синдром карпального канала справа. Хронический вирусный гепатит С, HCVAb+, с низкой цитолитической активностью.

Уровень общего гомоцистеина плазмы у больной составлял 27,83 мкмоль/л - гипергомоцистеинемия средней степени тяжести. После 4,5-часового сеанса гемодиализа уровень Гци снизился с 27,83 мкмоль/л до 16,8 мкмоль/л (-39,5%). 28.06.2004 г. через 30 мин после начала гемодиализа больной было введено 10,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Снижение содержания Гци за сеанс диализа при этом составило 64%: уровень Гци после диализа снизился с 43,4 до 14,63 мкмоль/л. Никаких побочных реакций на введение препарата не наблюдалось.

Таким образом, применение 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия при гипергомоцистеинемии у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом/гемодиафильтрацией, способствует значительному снижению концентрации гомоцистеина, что открывает новые перспективы в лечении гипергомоцистеинемии у больных на ЗПТ.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения больных с почечной недостаточностью с повышенным содержанием в крови гомоцистеина, у которых вследствие нарушения образования мочи в крови увеличивается концентрация низко- и среднемолекулярных продуктов метаболизма, требующих проведения гемодиализа или гемодиафильтрации. При этом до начала лечения или в его процессе больному вводят подкожно или внутримышечно 50-500 мг 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия в зависимости от массы больного и выраженности гипергомоцистеинемии. Способ позволяет нормализовать уровень гомоцистеина в крови за счет его выведения из организма в виде восстановленного гомоцистеина после его полного высвобождения из связанного с белками крови состояния с сохранением самих белков в кровотоке.

Способ лечения гипергомоцистеинемии у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом или гемодиафильтрацией, отличающийся тем, что до начала лечения или в его процессе больному вводят подкожно или внутримышечно 50-500 мг 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия в зависимости от массы больного и выраженности гипергомоцистеинемии.