Изобретение относится к замещенным З-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам, оказывающим ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL).
Определенные 5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя или с наконденсированными пяти-или шестичленными циклами обладают антигельминтным (заявка DE А-2604110) и инсектицидным действием (заявка DE А-2603877, Европейский патент ЕР-В-0048040, Европейский патент ЕР-В-0067471).
Определенные 5-фенокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя проявляют эндопаразитицидное действие (заявка на патент ЕР-А-0419918).
Задачей изобретения являлось нахождение соединений, которые оказывают ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL).
Поставленная задача достигнута с помощью замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1
где R1 означает (C1-C6)-алкил, (С3-С9)-циклоалкил, причем обе группы могут быть однократно или многократно замещены фенилом, который в свою очередь может быть однократно или многократно замещен галогеном, (C1-C4)-алкилом, О-(C1-C4)-алкилом, нитрогруппой, CF3; О-(C1-C4)-алкилом, S-(C1-C4)-алкилом, группой N-[(C1-C4)-алкил]2; и
R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3 или (C1-C4)-алкилом О-бензил, О-(C6-C10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (С6-С10)-арилом или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-С4)-алкилом; SO2-NH-(C1-C6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или СОХ;
причем Х означает О-(C1-C6)-алкил, NH-(C1-C6)-алкил, NH-(С3-С8)-циклоалкил или N-[(C1-C6)-алкил]2; и
N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом, бензилом, (С6-С10)-арилом, СО-(C1-C4)-алкилом, СО-(С6-С10)-арилом, СО-О-(C1-C4)-алкилом, SO2-(C1-C4)-алкилом или SO2-(С6-С10)-арилом;
при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода;
а также их физиологически приемлемых солей и оптических изомеров.
Указанные арильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкоксилом, галогеном, трифторметилом. Указанные циклоалкильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C1-C4)-алкилом, и указанные алкильные остатки могут быть замещены гидроксилом, ди[(C1-C4)-алкил]аминогруппой и фтором. Галоген означает фтор, хлор, бром, предпочтительно фтор и хлор.
Предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где один из остатков R2 или R3 означает атом водорода.
Особенно предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R1 означает (C1-C6)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен фенилом.
Особенно предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом или галогеном О-бензил, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (C6-C10)-арилом или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-C6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-С6)-алкил]2; и
N-[(C1-C6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом.
В высшей степени предпочтительны также замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R2 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, О-(С6-С10)-арил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом О-(С3-С8)-циклоалкил; и
R3 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом или галогеном О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил; однократно или многократно замещенный фтором О-(C1-C6)-алкил; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-C6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-C6)-алкил]2; и
N-[(C1-C6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом.
В высшей степени предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3 4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил;
R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, трифторбутоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, фенил, 2-диэтиламиноэтилоксигруппу или 3-метилфеноксиметил; и
R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил, 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил-аминосульфонил, 2-(диизопропиламиноэтил)аминосульфонил, 4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил, 3,3-диметилпиперидинокарбонил или 3,5-дихлорфеноксигруппу.
В высшей степени предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил;
R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу или феноксигруппу; и
R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил или 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил.
Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 обладают неожиданным ингибирующим действием на чувствительную к гормонам липазу (HSL), аллостерический фермент в адипоцитах, который ингибируется инсулином и является ответственным за деструкцию жиров в жировых клетках и вместе с тем за перенос жировых компонентов в кровяное русло. Ингибирование этого фермента, следовательно, соответствует инсулиноподобному действию предлагаемых согласно изобретению соединений, которое в конце концов приводит к снижению содержания свободных жирных кислот в крови и сахара крови. Следовательно, их можно использовать при нарушениях обмена веществ, как, например, в случае не являющегося инсулинзависимым сахарного диабета, при диабетическом синдроме и в случае прямого повреждения поджелудочной железы.
Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 можно получать само по себе известными способами различными путями.
Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны общей формулы 1, например, можно получать путем введения во взаимодействие гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1. Так как в случае этих реакций, как правило, высвобождаются кислоты, для ускорения рекомендуют добавлять основания, как пиридин, триэтиламин, раствор гидроксида натрия или карбонаты щелочных металлов. Реакции можно осуществлять в широком диапазоне температур. Как правило, оказывается предпочтительная температура от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. В качестве растворителей используют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, диэтиловый эфир.
Гидразины формулы 2 имеются в продаже или их можно получать известными способами, например путем диазотирования соответствующих анилинов с последующим восстановлением или путем нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенных фенильных производных формулы 6 (Х=F, Cl, Br, I, OSO2CF3) с помощью гидразингидрата.
Такими пригодными фенильными производными могут быть, например, замещенные нитрогруппой галогенбензолы, предпочтительно фтор- и хлорнитробензолы, из которых в пригодном месте в процессе синтеза за счет восстановления и введения во взаимодействие с ацилирующими или алкилирующими средствами, как, например, хлорангидриды кислот, ангидриды, изоцианаты, эфиры хлормуравьиной кислоты, хлорангидриды сульфокислот или алкил- и арилалкилгалогениды, можно получать предлагаемые согласно изобретению соединения.
Действие предлагаемых согласно изобретению соединений формулы 1 определяли при использовании следующей ферментной тест-системы.
Получение фермента
Получение частично очищенной HSL.
Изолированные жировые клетки крыс получают из жировой ткани придатка яичка необработанных самцов крыс (Wistar; 220-250 г) путем обработки коллагеназой согласно опубликованным способам (например, S.Nilsson и др., Anal., Biochem., 158, 399-407 (1986); G.Fredrikson и др., J. Biol. Chem., 256, 6311-6320 (1981); H.Tomquist и др., J. Biol. Chem., 251, 813-819 (1976)). Жировые клетки из 10 крыс промывают трижды путем флотации с помощью каждый раз 50 мл буфера для гомогенизации (25 мл Трис/HCl, рН 7,4, 0,25 М сахарозы, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл антипаина, 20 мкг/мл пепстатина) и наконец обрабатывают с помощью 10 мл буфера для гомогенизации. Жировые клетки гомогенизируют в гомогенизаторе типа тефлон-в-стекле (Braun-Melsungen) путем 10 ходов при скорости 1500 оборотов в минуту и температуре 15°С. Гомогенизат центрифугируют (пробирки Sorvall SM24, 5000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С). Супернатант, находящийся между верхним слоем жира и осадком после центрифугирования, отбирают и повторяют центрифугирование. Полученный в результате этого супернатант снова центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 20000 оборотов в минуту, 45 минут, температура 4°С). Супернатант отбирают и смешивают с 1 г гепаринсефарозы (Pharmacia-Biotech, CL-6B, промывают пятикратно с помощью 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 150 мМ NaCl). После инкубации в течение 60 минут при температуре 4°С (при взбалтывании в интервалы 15 минут) смесь центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 3000 оборотов в минуту; 10 минут; температура 4°С). Путем добавления ледяной уксусной кислоты супернант доводят до значения рН, равного 5,2, и инкубируют в течение 30 минут при температуре 4°С. Преципитаты собирают путем центрифугирования (Sorvall SS34; 12000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С) и суспендируют в 2,5 мл 20 мМ Трис/HCl, рН 7,0, 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 65 мМ NaCl; 13% сахарозы, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина/пепстатина/антипаина. Суспензию диализуют в течение ночи при температуре 4°С против 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 50% глицерина, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, пепстатина, антипаина и затем наносят на колонку с гидроксиапатитом (0,1 г на 1 мл суспензии, уравновешено с 10 мМ фосфата калия, рН 7,0, 30% глицерина, 1 мМ дитиотреитола). Колонку промывают с помощью 4 объемов уравновешивающего буфера при скорости потока 20-30 мл/час. HSL элюируют с помощью 1 объема уравновешивающего буфера, который содержит 0,5 М фосфата калия, затем диализуют (см. выше) и концентрируют в 5-10 раз путем ультрафильтрации (фильтр Amicon Diaflo PM 10) при температуре 4°С. Частично очищенную HSL можно хранить в течение 4-6 недель при температуре - 70°С.
Тест
Для получения субстрата, 25-50 мкКи [3Н]триолеоилглицерина (в толуоле) смешивают с 6,8 мкмоль немеченого триолеоилглицерина и 0,6 мг фосфолипидов (фосфатидилхолин/фосфатидилинозит в соотношении 3:1 масса/объем), сушат в токе N2 и затем обрабатывают с помощью 2 мл 0,1 М KPi (pH 7,0) путем ультразвуковой обработки (Branson 250, микрошприц, позиция 1-2, 2 раза по 1 минуте с 1-минутным интервалом). После добавления 1 мл KPi и осуществленной снова ультразвуковой обработки (4 раза по 30 секунд на льду с интервалами 30 секунд) добавляют 1 мл 20%-ного бычьего сывороточного альбумина (в KPi) (конечная концентрация триолеоилглицерина составляет 1,7 мМ). Для реакции к 100 мкл раствора HSL (HSL получена, как описано выше, разведена в 20 мМ KPi, pH 7,0, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 20 мкг/мл пепстатина, 10 мкг/мл лейпептина) добавляют пипеткой 100 мкл раствора субстрата и инкубируют в течение 30 минут при температуре 37°С. После добавления 3,25 мл смеси метанола с хлороформом и гептаном (в соотношении 10:9:7) и 1,05 мл 0,1 М раствора К2СО3, 0,1 М борной кислоты (pH 10,5) хорошо смешивают и наконец центрифугируют (ускорение 800 g, 20 минут). После разделения фаз отбирают один эквивалент верхней фазы (1 мл) и определяют радиоактивность путем измерения сцинтилляции жидкости.
Оценка
Вещества обычно тестируют в четырех независимых составах. Ингибирование ферментативной активности HSL за счет тестируемого вещества определяют путем сравнения с неингибированной контрольной реакцией. Расчет значений ИК50 (ингибирующая на 50% концентрация) осуществляют при использовании кривой ингибирования на основе по меньшей мере 10 концентраций тестируемого вещества. Для анализа данных используют пакет программ GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT).
В этом тесте соединения проявляют следующее действие:
Нижеследующие примеры подробнее поясняют способы получения, но не ограничивают объема охраны изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Морфолид 4-фторбензолсульфокислоты (промежуточный продукт)
К охлажденному льдом раствору 19,5 г хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты в 100 мл толуола добавляют по каплям 20 г морфолина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения концентрируют в вакууме, перемешивают с водой, осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход: 16,9 г. Т.пл.: 140°С
Пример 2
Морфолид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт)
5 г Морфолида 4-фторбензолсульфокислоты растворяют в 15 мл N-метилпирролидона, смешивают с 2,5 г гидразингидрата и нагревают в течение 1 часа при температуре 100°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 75 мл воды и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 часа твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход: 3,2 г. Т.пл.: 164°С
Аналогичным образом получают соединение согласно следующему примеру.
Пример 3
(3,3,5-Триметилциклогексил)амид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт)
Т.пл.: 129°С
Пример 4
4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензол (промежуточный продукт)
К раствору 7,8 г 3,3,5,5-тетраметилциклогексанола в 50 мл диметилформамида добавляют 1,3 г гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 40-50°С. Затем порциями добавляют в целом 7,0 г 4-фторнитробензола и смесь после этого нагревают в течение 3 часов при температуре 100°С и охлаждают до комнатной температуры. После добавления 250 мл воды со льдом перемешивают и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме.
Выход: 8,6 г. Т.пл.: 70°С
Пример 5
4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)анилин (промежуточный продукт)
8,3 г 4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензола гидрируют в 500 мл метанола в присутствии 400 мг диоксида платины при нормальном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора из раствора удаляют растворитель в роторном выпарном аппарате и остаток, постепенно затвердевающее коричневатое масло, без дальнейшей очистки используют для дальнейших превращений.
Выход: 7,3 г.
Пример 6
4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенилгидразингидрохлорид (промежуточный продукт)
К охлажденной до тепературы -10°С перемешиваемой смеси, состоящей из 3,7 г 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилокси)-анилина, 7,5 мл воды и 15,5 мл концентрированной HCl, добавляют по каплям раствор 1,13 г нитрита натрия в 7,5 мл воды и смесь дополнительно перемешивают в течение 45 минут при температуре -10°С и затем к суспензии добавляют по каплям 9,3 г дигидрата дихлорида олова в 7 мл концентрированной HCl. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, суспендируют под током азота в 200 мл воды и при температуре 10-15°С разлагают с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. Снова образующийся осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, растворяют в 200 мл диэтилового эфира и сушат над сульфатом натрия. Затем продукт осаждают с помощью раствора HCl в диэтиловом эфире, отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме.
Выход: 2,1 г. Т.пл.: 171°С
Пример 7
Этиловый эфир N'-(4-морфолиносульфонилфенил)гидразиномуравьиной кислоты (промежуточный продукт)
К смеси, состоящей из 0,275 г морфолида 4-гидразинобензолсульфокислоты, 5 мл дихлорметана и 1 мл пиридина, при охлаждении льдом осторожно добавляют по каплям 114 мг этилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают при медленном нагревании вплоть до комнатной температуры. После разбавления с помощью 10 мл воды продукт экстрагируют путем встряхивания с этилацетатом, этилацетатную фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Таким образом полученный маслянистый сырой продукт без дальнейшей очистки превращают дальше. Выход: 0,25 г.
Пример 8
3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Полученное согласно примеру 3 масло растворяют в 5 мл дихлорметана и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 1 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Эту смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и разбавляют с помощью дальнейших 10 мл дихлорметана и затем промывают 3 раза водой. После высушивания над сульфатом натрия смесь концентрируют в вакууме и продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель; растворитель: метанол: дихлорметан = 2:98).
Выход: 130 мг. Т.пл.: 195°С
Соединения согласно следующим примерам получают аналогично методике примера 4.
Пример 9
3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 164°С.
Пример 10
3-(Трифторметоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 52°С.
Пример 11
3-(4-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 63°С.
Пример 12
3-(Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 13
3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бутокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 14
3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бензилокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 15
3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 164°С.
Пример 16
3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 111°С.
Пример 17
3-(3-Бензилоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 18
3-(3-Бензилоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т. пл.: 85°С.
Пример 19
3-(3-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 20
3-(3-Трифторметоксифенил)-5-метокси-3,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 21
3-(3-Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 22
3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)-фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 23
3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 24
3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 25
3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 26
3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 27
3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 28
3-(3-(4,4,4-Трифторбутилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т. пл.: масло.
Пример 29
3-(3-(2-диэтиламиноэтилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 30
3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 68°С.
Пример 31
3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 32
3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 33
3-(3-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 89°С.
Пример 34
3-(3-Феноксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 50°С.
Пример 35
3-(3-Феноксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 58°С.
Пример 36
3-(4-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиаэол-2-он
Т.пл.: 83°С.
Пример 37
3-(4-Циклогексилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 38
3-(3-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 68°С.
Пример 39
3-(4-Фенилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.:>260°С (разложение).
Пример 40
3-(3-(3-Метилфеноксиметил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 47°С.
Пример 41
3-(3-Фенилфенил)-5-метокси-1,3, 4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 80°С.
Пример 42
3-(4-(3,3-Диметилпиперидинокарбонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 43
3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ФЕНИЛ-5-АЛКОКСИ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ГОРМОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ | 2001 |
|
RU2281283C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЫ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 2000 |
|
RU2261248C2 |
| НОВЫЕ ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЗОРБЦИИ КОСТИ И АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ВИТРОНЕКТИНА | 1997 |
|
RU2180331C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДОМ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2002 |
|
RU2291858C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛ-БЕНЗОИЗОТИАЗОЛДИОКСИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2005 |
|
RU2377242C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ | 1998 |
|
RU2239641C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКИЛАМИНОМ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛОНА | 2007 |
|
RU2457203C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ И ИЗОХИНОЛИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ | 2007 |
|
RU2455302C2 |
| МОЧЕВИНА И СУЛЬФАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIA | 2007 |
|
RU2459619C2 |
| ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АДГЕЗИИ ЛЕЙКОЦИТОВ И VLA-4-АНТАГОНИСТОВ | 1997 |
|
RU2229296C2 |
Изобретение относится к органической химии, в частности к замещенным 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам формулы 1
где R1 означает (C1-C6)-алкил, причем может быть однократно или многократно замещен фенилом; и R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или СОХ; причем Х означает N-[(C1-C6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода, а также к их физиологически приемлемым солям и оптическим изомерам. Соединения оказывают ингибирующее действие в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL). Также описывается способ их получения. 2 н. и 7 з. п. ф-лы.
где R1 означает (C1-C6)-алкил, который может быть однократно или многократно замещен фенилом;
R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном или группой CF3, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или СОХ, причем Х означает N-[(C1-C6)-алкил]2 и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода;
а также их физиологически приемлемые соли и оптические изомеры.
гидразины общей формулы 2 вводят во взаимодействие с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2 и R3 имеют указанное в пп. 1-6 значения, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1.
| Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания | 1917 |
|
SU96A1 |
