ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ФЕНИЛ-5-АЛКОКСИ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ГОРМОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ Российский патент 2006 года по МПК C07D271/113 C07D413/10 A61K31/4245 A61P3/10 

Описание патента на изобретение RU2281283C2

Изобретение относится к замещенным 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам, которые проявляют ингибирующее действие на гормоночувствительную липазу, HSL.

Определенные 5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с орто-замещенным фенильным кольцом в качестве заместителя или сконденсированными пяти- или шестичленными циклами обладают противоглистным (патент DE-A 2604110) и инсектицидным действием (патенты DE-A 2603877, ЕР-В 0048040, ЕР-В 0067471).

Определенные 5-фенокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с орто-замещенным фенильным кольцом в качестве заместителя проявляют эндопаразитицидное действие (патент ЕР-А 0419918).

Целью изобретения теперь являлось найти соединения, которые проявляют ингибирующее действие на гормоночувствительную липазу, HSL.

Это было достигнуто с помощью замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1

где

R1 означает C16-алкил, С39-циклоалкил, причем обе группы могут быть моно- или полизамещены фенилом, С14-алкилоксигруппой, S-С14-алкилом, N(С14-алкил)2 и фенил в свою очередь может быть моно- или полизамещен галогеном, С14-алкилом, С14-алкилоксигруппой, нитрогруппой, CF3; и

R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, галоген, нитрогруппу, С14-алкил, С19-алкилоксигруппу; С610-арил-С14-алкилокси-, С610-арилоксигруппу, С610-арил, С38-циклоалкил или O-С38-циклоалкил, которые могут быть моно-, ди- или тризамещены галогеном, CF3, С14-алкилоксигруппой или С14-алкилом; 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2,5-диметилпиррол-1-ил или NR6-A-R7,

причем R2, R3, R4 и R5 не могут одновременно означать водород и по меньшей мере один остаток R2, R3, R4 или R5 является 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR6-A-R7, где

R6 является водородом, С14-алкилом или С610-арил-С14-алкилом, причем арил может быть замещен галогеном, CF3, C18-алкилоксигруппой или С14-алкилом;

А означает простую связь, COn, SOn или CONH;

n- 1 или 2;

R7 означает водород; C1-C18-алкил или С218-алкенил, которые от одного до трех раз могут быть замещены С14-алкилом, галогеном, CF3, C14-алкилоксигруппой, N(С14-алкил)2, -СООН, С14-алкоксикарбонилом, С612-арилом, С612-арилоксигруппой, С612-арилкарбонилом, С610-арил-С14-алкилоксигруппой или оксогруппой, причем арил в свою очередь может быть замещен галогеном, С14-алкилом, аминосульфонилом или метилмеркаптогруппой;

С610-арил-С14-алкил, С58-циклоалкил-С14-алкил, C5-C8-циклоалкил, С610-арил-С26-алкенил, С610-арил, дифенил, дифенил-С14-алкил, инданил, которые могут быть моно- или дизамещены C1-C18-алкилом, C1-C18-алкилоксигруппой, С38-циклоалкилом, СООН, гидроксигруппой, С14-алкилкарбонилом, С610-арил-С14-алкилом, С610-арил-С14-алкилоксигруппой, С610-арилоксигруппой, нитро-, цианогруппой, С610-арилом, фторсульфонилом, C16-алкилоксикарбонилом, С610-арилсульфонилоксигруппой, пиридилом, NHSO2610-арилом, галогеном, CF3 или OCF3, причем алкил может быть еще раз замещен С14-алкилоксикарбонилом, CF3 или карбоксигруппой, а арил - галогеном, CF3 или С14-алкилоксигруппой;

или группу Het-(CH2)r с

r=0, 1, 2 или 3 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С14-алкилом, С610-арилом, галогеном, С14-алкилоксигруппой, С14-алкилоксикарбонилом, С610-арил-С14-алкилом, С610-арил-С14-алкилмеркапто- или нитрогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил в свою очередь может быть замещен галогеном, С14-алкилоксигруппой или CF3 и алкил в арилалкиле - метоксигруппой или CF3,

а также их фармакологически приемлемые соли и аддитивные соли кислот.

Упомянутые арильные остатки в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены C19-алкилом, C1-C8-алкилоксигруппой, галогеном, трифторметилом. Упомянутые циклоалкильные остатки в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены С14-алкилом, С610-арилом и упомянутые алкильные остатки могут быть замещены гидрокси-, ди-С14-алкиламиногруппой и фтором. Галогеном является фтор, хлор, бром, предпочтительно фтор и хлор. Алкил, алкенил, алкилоксигруппа и т.д. могут быть разветвленными или неразветвленными.

Предпочтительными являются соединения формулы 1, где

R1 означает С14-алкил; и/или

R5 означает водород; и/или

R2 означает водород, галоген, С14-алкил, С19-алкилокси- или аминогруппу.

Дополнительно предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, в которых:

R3 означает водород, С14-алкил, С610-арил-С14-алкилоксигруппа, которые в случае необходимости могут быть замещены в арильной части галогеном, или NR6-A-R7, где R6 означает водород или бензил,

А означает простую связь и

R7 означает С610-арил-С14-алкил, который может быть замещен галогеном, CF3, цианогруппой, фенил-С14-алкилокси-, CF3-феноксигруппой, С58-циклоалкилом или фторсульфонилоксигруппой;

С112-алкил, который может быть замещен С14-алкилоксигруппой, фенилом, CF3 или фенил-С14-алкилоксигруппой;

С212-алкенил или группу Het(CH2)r-, где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С14-алкилом или галогеном.

Кроме того, предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, где:

R4 означает водород, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2,5-диметилпиррол-1-ил или С610-арил-С14-алкилоксигруппу, которая может быть замещена галогеном, и/или

соединениями формулы 1, где:

R4 означает NR6-A-R7, где

R6 означает водород или метил,

А означает простую связь и

R7 означает водород;

С112-алкил, который может быть моно- или дизамещен галогеном;

С218-алкенил, который может быть моно- или дизамещен C14-алкилом или С14-алкилоксикарбонилом;

С610-арил-С14-алкил, который может быть замещен галогеном, C1-C6-алкилоксигруппой, CF3, цианогруппой, C56-циклоалкилом, С14-алкилоксикарбонилом, С610-арил-С14-алкилом, С610-арил- С14-алкилоксигруппой, причем арил может быть еще раз замещен галогеном или CF3;

С58-циклоалкил-С14-алкил;

или группу Het-(CH2)r-, где

r=1, 2 или 3 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен галогеном, С14-алкилоксигруппой или С14-алкилоксикарбонилом, и/или

соединения формулы 1, где

R4 означает NR6-A-R7, где

R6 означает водород,

А означает -СО- и

R7 означает C1-C18-алкил, который может быть замещен галогеном, фенилом, феноксигруппой, фенилкарбонилом или С14-алкилоксикарбонилом, причем феноксигруппа в свою очередь может быть замещена метилом, галогеном или метилмеркаптогруппой;

С218-алкенил, который может быть замещен С610-арилом;

С610-арил, который может быть замещен галогеном, C1-C8-алкилом, фенил- С14-алкилом, CF3, OCF3, фторсульфонилом, С14-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, причем арил в свою очередь может быть замещен С14-алкилоксигруппой;

С610-арил-С14-алкил, причем алкил может быть замещен метоксигруппой или CF3 и арил - галогеном;

или группу Het-(CH2)r-, где

r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С14-алкилом, галогеном, С14-алкилоксигруппой, галогенофенилом или галогенобензилмеркаптогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил в свою очередь может быть замещен галогеном или метоксигруппой, и/или

соединениями формулы 1, где:

R4 означает NR6-A-R7, где

R6 означает водород,

А означает -CO2- и

R7 означает C1-C18-алкил, который замещен CF3 или фенилом;

С610-арил;

С610-арил-С14-алкил, который замещен С14-алкилом, галогеном, CF3 или OCF3, бензилоксигруппой или фенилом;

или группу Het-(CH2)r-, где

r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С14-алкилом или бензилом, и/или

R4 означает NR6-A-R7, где

R6 означает водород,

А означает -SO2- и

R означает C16-алкил, который может быть замещен CF3;

С24-алкенил, который может быть замещен фенилом;

С610-арил, который может быть замещен C16-алкилом, галогеном, С14-алкилоксигруппой или бензилом;

дифенил-С14-алкил, замещенный галогеном;

или группу Het-(CH2)r-, где

r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, и/или

соединениями формулы 1, где:

R4 означает NR6-A-R7, где

R6 означает водород,

А означает -CO-NH и

R7 означает С110-алкил, который может быть замещен С14-алкилоксикарбонилом, N((С14)-алкил)2 или фенилом, который в свою очередь может быть замещен галогеном или аминосульфонилом;

С610-арил, который может быть замещен C16-алкилом, C16-алкилоксигруппой, C16-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, OCF3, бензилом или пиридилом, причем алкил может быть еще раз замещен С14-алкилоксикарбонилом или карбоксигруппой;

С58-циклоалкил, который может быть замещен гидроксигруппой, или инданил;

или группу Het-(CH2)r-, где

r=0 или 1, Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен бензилом.

Особенно предпочтительны соединения формулы 1, где R1 означает метил.

Совершенно особенно предпочтительна группа соединений формулы 1, названная в примерах 21, 22, 27, 28, с 30 по 34, с 36 по 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107, 116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 и 171.

Предложенные соединения общей формулы 1 обладают широким ингибирующим действием на гормоночувствительную липазу, HSL, аллостерический фермент в адипоцитах, который ингибируется инсулином и ответственен за разрушение жиров в жировых клетках и, таким образом, за перевод компонент жиров в кровяное русло. Ингибирование указанных ферментов соответствует, таким образом, инсулиноподобному действию предложенных соединений, которое в конечном счете ведет к уменьшению свободных жирных кислот в крови и сахара в крови. Они, таким образом, могут быть введены при нарушениях обмена веществ, как, например, при инсулиннезависимом сахарном диабете, при диабетическом синдроме и при непосредственном повреждении поджелудочной железы.

Получение предложенных соединений общей формулы 1 может осуществляться по известным способам различными путями.

Например, получение замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1 может производиться путем взаимодействия гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2, R3, R4 и R5, как определены выше, с образованием соединений формулы 4, которые ацилируют фосгеном, карбонилдиимидазолом, дифосгеном или трифосгеном, циклизуют и в случае необходимости путем дальнейшего модифицирования остатков R2-R5, как, например, путем восстановления нитро- в аминогруппы известным способом и последующим ацилированием или алкилированием, превращают в соединения формулы 1. Так как при указанных реакциях, как правило, высвобождаются кислоты, для ускорения рекомендуется добавлять основания, такие как пиридин, триэтиламин, натронную щелочь или карбонат щелочного металла. Реакции можно проводить в широком диапазоне температур. Как правило, предпочтительно работать при температурах от 0°С до точки кипения использованного растворителя. В качестве растворителя используют, например, метиленхлорид, ТГФ, ДМФА, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, диэтиловый эфир.

Гидразин формулы 2 можно получить известными способами, например диазотированием соответствующих анилинов

и последующим восстановлением известными способами или нуклеофильным замещением подходящим образом замещенных фенильных производных 6 (X=F, Cl, Br, I, OSO2CF3) гидразингидратом. Такими подходящими фенильными производными могут быть нитрозамещенные галогенобензолы, предпочтительно фтор- и хлорнитробензолы, из которых предложенные соединения удается получить на подходящей стадии синтеза путем восстановления и взаимодействия с ацилирующими или алкилирующими средствами, как, например, хлорангидридами кислот, ангидридами, изоцианатами, эфирами хлормуравьиной кислоты, хлорангидридами сульфокислот или алкил- и арилалкилгалогенидами, или путем восстановительного алкилирования альдегидами известными способами.

Действие предложенных соединений формулы 1 испытывали на следующей ферментной тестовой системе:

Подготовка фермента:

Получение частично очищенной HSL:

Изолированные жировые клетки крыс из жировой ткани придатка яичка необработанных крыс-самцов (Wistar, 220-250 г) получали обработкой коллагеназой согласно опубликованному способу (например, S.Nilsson and al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G.Fredrikson., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; Н.Tornquist and al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Жировые клетки из 10 крыс трижды промывали флотацией каждый раз по 50 мл буферного раствора для гомогенизации (25 мл Tris (трис(гидроксиметил)аминометана)/HCl, рН 7,4, 0,25 М сахарозы, 1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 1 мМ DTT (трео-1,4-димеркапто-бутан-2,3-диола), 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл антипаина, 20 мкг/мл пепстатина) и затем извлекали 10 мл буферного раствора для гомогенизации. Жировые клетки гомогенизировали в тефлоно-стеклянном гомогенизаторе (Braun-Melsungen) за 10 ходов при 1500 об/мин и 15°С. Гомогенизат центрифугировали (Sorvall SМ24-трубки, 5000 об/мин, 10 мин 4°С). Нижний слой между лежащим сверху жировым слоем и частицами отбирали и центрифугирование повторяли. Полученный нижний слой снова центрифугировали (Sorvall SМ24-трубки, 20000 об/мин, 45 мин, 4°С). Нижний слой отбирали и смешивали с 1 г гепарин-сефарозы (Pharmacia-Biotech, CL-6B, промывали 5 раз 25 мл Tris/HCl, pH 7,4, 150 мМ NaCl). После инкубирования 60 мин при 4°С (встряхивали с интервалом 15 мин) смесь центрифугировали (Sorvall SМ24-трубки, 3000 об/мин, 10 мин, 4°С). Верхний слой доводили до pH 5,2 путем прибавления ледяной уксусной кислоты и инкубировали 30 мин при 4°С. Осадок собирали центрифугированием (Sorvall SS34, 12000 об/мин, 10 мин, 4°С) и суспендировали в 2,5 мл 20 мМ Tris/HCl, pH 7,0, 1 мМ EDTA, 65 мМ NaCl, 13% сахарозы, 1 мМ DTT, 10 мкг/мл лейпептина/пепстатина/антипаина. Суспензию подвергали в течение ночи диализу при 4°С 25 мМ Tris/HCl, pH 7,4, 50% глицерина, 1 мМ DTT, 10 мкг/мл лейпептина, пепстатина, антипаина и затем вводили в гидроксиапатитовую колонку (0,1 г на 1 мл суспензии, приводили к равновесию 10 мМ фосфата калия, pH 7,0, 30% глицерина, 1 мМ DTT). Колонку промывали четырьмя объемами уравновешивающего буферного раствора при скорости потока от 20 до 30 мл/ч. HSL вымывали одним объемом уравновешивающего буфера, который содержал 0,5 М фосфата калия, затем диализовали (см. выше) и от 5- до 10-кратно концентрировали путем ультрафильтрования (фильтр Amicon Diaflo PM 10) при 4°С. Частично очищенная HSL может храниться от 4 до 6 недель при -70°С.

Образец:

Для получения субстрата перемешивали 25-50 мкКи [3Н] триолеоилглицерина (в толуоле), 6,8 мкмоля немеченого триолеоилглицерина и 0,6 мг фосфолипида (фосфатидилхолин/фосфатидилинозита 3:1 вес/объем), сушили в атмосфере N2 и затем поглощали 2 мл 0,1 М KPi (pH 7,0) путем обработки ультразвуком (Branson 250, микрошприц, установка 1-2,2×1 мин в 1-минутном интервале). После прибавления 1 мл KPi и повторной обработки ультразвуком (4×30 сек на льду с интервалами 30 сек) прибавляли 1 мл 20% BSA (N,O-бис(триметилсилил)ацетамида) (в KPi) (конечная концентрация триолеоилглицерина 1,7 мМ). Для реакции прибавляли пипеткой 100 мкл раствора субстрата к 100 мкл раствора HSL (HSL получали, как указано выше, разбавляли 20 мМ KPi, pH 7,0, 1 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 0,02% BSA, 20 мкг/мл пепстатина, 10 мкг/мл лейпептина) и инкубировали 30 мин при 37°С. После прибавления 3,25 мл смеси метанол/хлороформ/гептана (10:9:7) и 1,05 мл 0,1 М К2СО3, 0,1 М борной кислоты (pH 10,5) хорошо перемешивали и наконец центрифугировали (800 × г, 20 мин). После разделения фаз отбирали один эквивалент верхней фазы (1 мл) и определяли радиоактивность жидкостным сцинтилляционным счетчиком.

Оценка:

Вещества обычно испытывали в четырех независимых композициях. Ингибирование ферментативной активности HSL тестовым веществом определяли путем сравнения с неингибированной контрольной реакцией. Расчет значения IC50 осуществляли по кривой ингибирования с минимум 10 концентрациями тестового вещества. Для анализа данных использовали пакет программного обеспечения GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.

В указанной пробе соединения проявили следующее действие:

Соединения примера №IC50 (мкМ)211022127102863013110323330,234136103713813914010410,1421531541580,8600,2620,3651690,03710,02740,04920,25970,031070,121160,11280,61300,51360,51390,41420,21520,21660,21710,6

Следующие примеры лучше проясняют способы получения, не ограничивая их.

Примеры:

Пример 1:

3-Метил-4-нитро-фенилгидразин

К раствору 15,9 г 2-метил-4-фтор-нитробензола в 10 мл N-метилпирролидона медленно прибавляли по каплям при комнатной температуре 5 г гидразингидрата и смесь нагревали при перемешивании 4 часа до 65°С. Путем прибавления 70 мл воды продукт осаждали и перекристаллизовывали из изопропанола. Выход: 13,3 г, т. пл.: 138°С.

Аналогичным способом были получены следующие примеры:

Пример 2:

3-фтор-4-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 130°С

Пример 3:

2-хлор-4-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 144°С

Пример 4:

2-метил-4-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 135°С

Пример 5:

(3-(4-фторбензилокси)-2-нитро-фенилгидразин

т.пл.: 164°С

Исходное соединение 2-фтор-4-(4-фторбензилокси)нитробензол (т.пл.: 99°С) было получено алкилированием 3-фтор-4-нитро-фенола 4-фторбензилхлоридом в ДМФА в присутствии поташа.

Пример 6:

3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенилгидразин (промежуточный продукт)

т.пл.: 145°С

Пример 7:

4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-анилин

К раствору 1,29 г 4-хлорфенола в 8 мл ДМФА добавляли 1,4 г поташа и через 30 минут перемешивания прибавляли 1,6 г 4-фтор-3-натро-анилина и смесь перемешивали 3 часа при 100°С. После охлаждения добавляли 80 мл воды и осадок после кратковременного перемешивания отсасывали и сушили в вакууме при 40°С. Выход: 2,0 г; т.пл.: 101°С.

Пример 8:

4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-фенилгидразин

К охлажденной до 0°С перемешиваемой смеси, состоящей из 1,9 г 4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-анилина, 25 мл конц. соляной кислоты и 25 мл этанола, прибавляли по каплям раствор 0,52 г нитрита натрия в 5 мл воды, смесь перемешивали при 0°С 60 мин и наконец к суспензии прибавляли по каплям 8,5 г дигидрата дихлорида олова в 8 мл конц. HCl. Осадок отсасывали, промывали водой, суспендировали в 200 мл воды под азотом и разлагали 100 мл 30%-ной натронной щелочи при 10-15°С. Образовавшееся масло встряхивали с ледяной уксусной кислотой, промывали водой, органическую фазу сушили сульфатом натрия. Затем продукт осаждали изопропанольным HCl, отсасывали и сушили в вакууме. Выход: 1,1 г; т.пл.: 221°С

Пример 9:

метиловый эфир N'-(4-нитро-2-метил-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

К смеси, состоящей из 0,84 г 2-метил-4-нитро-фенилгидразина, 15 мл NMP (N-метилпирролидона) и 2 мл пиридина осторожно при охлаждении льдом прибавляли по каплям 0,43 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивали 2 часа при медленном нагревании до комнатной температуры. После разбавления 50 мл воды смесь перемешивали в течение ночи и твердое вещество сушили в вакууме при 40°С.

Выход 0,81 г; т.пл.: 153°С

Следующие примеры были получены подобным способом:

Пример 10:

метиловый эфир N'-(4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты (промежуточный продукт)

т.пл.: 179°С

Пример 11:

метиловый эфир N'-(3-фтор-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 127,4°С

Пример 12:

метиловый эфир N'-(3-метил-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 159°С

Пример 13:

метиловый эфир N'-(2-хлор-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 156°С

Пример 14:

метиловый эфир N'-(3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты (промежуточный продукт)

т.пл.: 166°С

Пример 15:

метиловый эфир N'-(3-(4-фторбензилокси)-2-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 193°С

Пример 16:

метиловый эфир N'-(4-(4-хлорфенокси)-3-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 147°С

Пример 17:

метиловый эфир N'-(3-пиперидино-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты (-)

т.пл.: 131°С

Указанное соединение и соединение примера 18 были получены взаимодействием метилового эфира N'-(3-фтор-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты с пиперидином или N-бензил-пиперазином в NMP при 80°С.

Пример 18:

метиловый эфир N'-3-(N-бензил-пиперазино)-4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты

т.пл.: 156°С

Пример 19:

5-метокси-3-(4-нитрофенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

2,5 г метилового эфира N'-(4-нитро-фенил)-гидразино-муравьиной кислоты и 5 мл пиридина помещали в 15 мл метиленхлорида и прибавляли по каплям при перемешивании и охлаждении льдом 3 мл 20%-ного толуольного раствора фосгена. Смесь оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли еще 10 мл метиленхлорида и затем промывали 3 раза водой. После высушивания над сульфатом натрия смесь упаривали в вакууме и продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, растворитель: метанол:метиленхлорид = 2:98) и перекристаллизовывали из изопропанола.

Выход: 1,5 г; т.пл.: 151°С

Следующие примеры были получены аналогично примеру 4:

Пример 20:

5-метокси-3-(3-метил-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 112°С

Пример 21:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенокси-3-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 22:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-2-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 99°С

Пример 23:

5-метокси-3-(2-метил-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 111°С

Пример 24:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 137°С

Пример 25:

5-метокси-3-(4-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

Смесь, состоящую из 1,4 г 5-метокси-3-(4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она, 0,5 г Pd/C и 20 мл метанола, гидрировали при нормальном давлении при комнатной температуре до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отфильтровывали от катализатора и раствор упаривали в вакууме. Оставшийся полутвердый остаток перемешивали с изопропанолом и отсасывали.

Выход: 0,75 г; т.пл.: 85°С

Пример 26:

5-метокси-3-(2-амино-4-(4-фторбензилокси)-фенил-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 27:

5-метокси-3-(3-амино-4-(4-хлорфенокси)-фенил-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 133°С

Пример 28:

5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 114°С

Пример 29:

5-метокси-3-(4-амино-3-(4-фторбензилокси)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 195°С

Пример 30:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилацетамино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

К охлаждаемой льдом смеси, состоящей из 200 мг 5-метокси-3-(4-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она, 20 мл метиленхлорида и 0,1 мл пиридина, прибавляли по каплям 201 мг хлорангидрида 4-хлорфенилуксусной кислоты и смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток перемешивали с водой, твердое вещество отсасывали и сушили в вакууме при 40°С.

Выход: 318 мг; т.пл.: 161°С

Аналогичным способом были получены следующие примеры:

Пример 31:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилацетамино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 190°С

Пример 32:

5-метокси-3-(4-октаноиламино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 110°С

Пример 33:

5-метокси-3-(4-(4-гептил-бензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 155°С

Пример 34:

5-метокси-3-(4-(4-бутил-фенил-сульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.:135°С

Пример 35:

5-метокси-3-(4-(4-хлорбутаноиламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 137°С

Пример 36:

5-метокси-3-(4-пивалоиламино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 157°С

Пример 37:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 147°С

Пример 38:

5-метокси-3-(4-(1-нафтилсульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 123°С

Пример 39:

5-метокси-3-(4-(2-фенилэтенилсульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4) оксадиазол-2-он

т.пл.: 129°С

Пример 40:

5-метокси-3-(4-(2,2,2-трифторэтил-сульфониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 151°С

Пример 41:

5-метокси-3-(4-бензилоксикарбониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 115°С

Пример 42:

5-метокси-3-(4-(3,4-дихлорфениламино-карбониламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 210°С

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с эквимолярным количеством 3,4-дихлорфенилизоцианата в толуоле при 50°С.

Пример 43:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 169°С

Пример 44:

5-метокси-3-(4-(2-хлорфенилсульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 171°С

Пример 45:

5-метокси-3-(4-(3-хлорфенилсульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 141°С

Пример 46:

5-метокси-3-(4-(4-хлорфенилацетил-амино)-3-(4-фторбензилокси)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 167°С

Пример 47:

5-метокси-3-(4-бензилсульфониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 153°С

Пример 48:

5-метокси-3-(4-(2-(4'-хлор-бифенил)-этил)-сульфониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 165°С

Пример 49:

5-метокси-3-(4-изопропилсульфониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 190°С

Пример 50:

5-метокси-3-(4-диметиламино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 71°С

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с параформальдегидом/муравьиной кислотой в ДМФА при комнатной температуре и очищено колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:н-гептан = 1:1).

Пример 51:

5-метокси-3-(4-(4-хлорбензиламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с 4-хлорбензальдегидом/борогидридом натрия в метаноле/метиленхлориде при комнатной температуре и очищено колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:н-гептан = 1:1).

Пример 52:

5-метокси-3-(4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-(4-хлорбутаноиламино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с боргидридом натрия в диоксане при комнатной температуре и очисткой сырого продукта колоночной хроматографией (силикагель, метиленхлорид:метанол = 98:2).

Пример 53:

5-метокси-3-(4-(4-оксо-пент-2-ен-2-ил-амино)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 143°С

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с эквимолярным количеством ацетилацетона в ледяной уксусной кислоте при 80°С и выделено осаждением путем добавления воды и фильтрованием.

Пример 54:

5-метокси-3-(4-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Это соединение было получено взаимодействием 5-метокси-3-(4-амино-3-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с эквимолярным количеством ацетонилацетона в ледяной уксусной кислоте при 80°С. Обработку осуществляли разбавлением водой, встряхиванием с этилацетатом и колоночной хроматографией (силикагель, метиленхлорид) сырого продукта, полученного после упаривания высушенной органической фазы.

Пример 55:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-4-метиламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 98°С

Это соединение было получено в качестве побочного продукта при гидрировании 5-метокси-3-(3-(4-фторбензилокси)-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-она с диоксидом платины в качестве катализатора в метаноле при комнатной температуре и нормальном давлении и после отфильтровывания катализатора, упаривания реакционной смеси и колоночной хроматографии (силикагель, метиленхлорид).

Соединения примеров 56-199 были получены аналогично предшествующим примерам.

Пример 56:

5-метокси-3-(3-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 95°С

Пример 57:

5-метокси-3-(3-дибензиламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 71°С

Пример 58:

5-метокси-3-(3-бензиламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 59:

5-метокси-3-(4-(пирид-2-ил)-амино-карбонил-амино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 81°С

Пример 60:

5-метокси-3-(3-(4-фторбензил-окси)-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 61:

5-метокси-3-(4-амино-2-метил-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 62:

5-метокси-3-(3-метил-4-(2-хлорбензилоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 161°С

Пример 63:

5-метокси-3-(4-амино-2-хлор-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 126°С

Пример 64:

5-метокси-3-(2-хлор-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 92°С

Пример 65:

5-метокси-3-(2-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 112°С

Пример 66:

5-метокси-3-(2-метил-4-(4-трифторметоксибензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 150°С

Пример 67:

5-метокси-3-(2-хлор-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 150°С

Пример 68:

5-метокси-3-(3-фтор-4-нитро-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 127°С

Пример 69:

5-метокси-3-(4-(4-трет-бутил-бензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 173°С

Пример 70:

5-метокси-3-(4-(4-хлор-бензилоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 177°С

Пример 71:

5-метокси-3-(2-хлор-4-(4-гептилбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 135°С

Пример 72:

5-метокси-3-(4-(3,4-дихлорбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 200°С

Пример 73:

5-метокси-3-(4-(2-(4-хлорфенокси)-2-метил-пропиониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 153°С

Пример 74:

5-этокси-3-(3-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 94°С

Пример 75:

5-изопропокси-3-(3-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 119°С

Пример 76:

5-изопропокси-3-(3-метил-4-бутилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 114°С

Пример 77:

5-изопропокси-3-(3-метил-4-(3-хлорфениламино-карбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 201°С

Пример 78:

5-трет-бутокси-3-(3-метил-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 113°С

Пример 79:

5-метокси-3-(3-метил-4-феноксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 145°С

Пример 80:

5-метокси-3-(3-метил-4-(пирид-3-ил-карбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 81:

5-метокси-3-(3-метил-4-(индан-2-ил-аминокарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 206°С

Пример 82:

5-метокси-3-(3-метил-4-(пирид-3-ил-метиламинокарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 229°С

Пример 83:

5-метокси-3-(3-метил-4-(пирид-3-ил-метоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 232°С

Пример 84:

5-метокси-3-(3-фтор-4-бензилоксикарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 85:

5-метокси-3-(3-фтор-4-(4-трифторметилбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: масло

Пример 86:

5-метокси-3-(3-бензилокси-4-(4-трифторметилбензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 159°С

Пример 87:

5-метокси-3-(3-фтор-4-(4-трет-бутил-бензоиламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 144°С

Пример 88:

5-метокси-3-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 141°С

Пример 89:

5-метокси-3-(3-метил-4-пиперидинокарбониламино-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 154°С

Пример 90:

5-метокси-3-(4-(6-метокси-бензофуран-2-ил-карбониламино)-фенил)-3-Н-(1,3,4)оксадиазол-2-он

т.пл.: 191°С

Дальнейшие примеры, которые получены по вышеописанному способу и охарактеризованы масс-спектроскопией (М+1):

Похожие патенты RU2281283C2

название год авторы номер документа
ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ФЕНИЛ-5-АЛКОКСИ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЛИПАЗЫ 2000
  • Петри Штефан
  • Шенафингер Карл
  • Мюллер Гюнтер
  • Барингхаус Карл-Хайнц
RU2265600C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА 1997
  • Брэннер Михаэль
  • Майер Роланд
  • Винрих Марион
  • Вайзер Томас
  • Паллук Райнер
  • Бехтель Вольф-Дитрих
  • Саграда Анжело
  • Энзингер Хельмут
  • Пшорн Уве
  • Чезана Раффаэле
RU2182905C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛ-БЕНЗОИЗОТИАЗОЛДИОКСИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2005
  • Петри Штефан
  • Теннагельс Норберт
  • Кирш Райнхард
  • Барингхаус Карл-Хайнц
RU2377242C2
МОЧЕВИНА И СУЛЬФАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIA 2007
  • Каллус Кристофер
  • Бренструп Марк
  • Чехтизкий Вернгард
  • Эферс Андреас
  • Фолльманн Маркус
  • Халланн Нис
  • Шройдер Херман
RU2459619C2
ПОЛУЧЕНИЕ ДИГИДРОТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВ И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ ДЛЯ ИХ СИНТЕЗА 2008
  • Рохелио Фрутос
  • Дхилипкумар Кришнамёрти
  • Джейсон Алан Малдер
  • Сония Родригес
  • Крис Хью Сенанаяке
  • Томас Г. Тампоун
RU2528340C2
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ IkB-КИНАЗЫ ПРИ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ 2003
  • Михаэлис Мартин
  • Ритцелер Олаф
  • Йене Герхард
  • Рудольфи Карл
  • Гайсслингер Герд
  • Шайбле Ханс-Георг
RU2320338C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ И ИЗОХИНОЛИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ 2007
  • Плеттенбург Оливер
  • Хофмайстер Армин
  • Брендель Йоахим
  • Лен Маттиас
RU2455302C2
НОВЫЕ ДИАМИДЫ ПИРИМИДИН-4,6-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ КОЛЛАГЕНАЗ 2003
  • Клинглер Отмар
  • Кирш Райнхард
  • Хаберманн Йорг
  • Вайтманн Клаус-Ульрих
  • Энгель Кристиан
  • Пирард Бернард
RU2344129C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДОМ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2002
  • Дефосса Элизабет
  • Клабунде Томас
  • Бургер Ханс-Йорг
  • Херлинг Андреас
  • Фон Редерн Эрих
  • Пойкерт Штефан
  • Энсен Альфонс
  • Бауэр Армин
  • Найзес Берд
  • Вендт Карл Ульрих
RU2291858C2
СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ ЛИПОПРОТЕИНОВ 2004
  • Окамото Хироси
  • Фурукава Нобору
  • Сасасе Томохико
RU2330682C2

Реферат патента 2006 года ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ФЕНИЛ-5-АЛКОКСИ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ГОРМОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ

Изобретение относится к соединениям общей формулы 1

где R1 означает C16-алкил, который может быть замещен фенилом; и R2, R3, R4 и R5 являются независимо друг от друга водородом, галогеном, нитрогруппой, C14-алкилом, C610-арил-C14-алкилокси, C610-арилоксигруппой, C610-арилом, которые могут быть моно-, ди- или тризамещены галогеном; 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR6-A-R7, при условии, что R2, R3, R4 и R5 не могут одновременно означать водород и, по меньшей мере, один остаток R2, R3, R4 или R5 является 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR6-A-R7, при значении R6 - водород, C14-алкил или C610-арил-C14-алкил; причем арил может быть замещен галогеном; А означает простую связь, COn, SOn или CONH; n равно 1 или 2; R7 означает водород, C118-алкил или C218-алкенил, которые могут быть замещены от одного до трех раз C14-алкилом, C14-алкилокси, N(C14-алкил)2, -СООН, C14-алкилоксикарбонилом, С612-арилом, C612-арилокси, C612-арилкарбонилом, C610-арил-C14-алкилокси, галогеном, CF3 или оксогруппой, причем арил в свою очередь может быть замещен галогеном, C14-алкилом, аминосульфонилом или метилмеркаптогруппой; C610-арил-C14-алкил, C58-циклоалкил-C14-алкил, C58-циклоалкил, C610-арил-C26-алкенил, C610-арил, дифенил, дифенил-C14-алкил, инданил, которые могут быть моно- или дизамещены C118-алкилом, C118-алкилоксигруппой, C38-циклоалкилом, гидроксигруппой, C14-алкилкарбонилом, C610-арил-C14-алкилом, С610-арил-C14-алкилоксигруппой, C610-арилоксигруппой, нитро-, цианогруппой, C610-арилом, фторсульфонилом, C16-алкилоксикарбонилом, C610-арилсульфонилоксигруппой, пиридилом, NHSO2-C610-арилом, галогеном, CF3 или OCFз, причем арил может быть еще раз замещен галогеном, CF3 или C14-алкилоксигруппой; или группу Het-(CH2)r, где r=0, 1, 2 или 3 и Het - насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который содержит атомы N, О или S и может быть сконденсирован с бензолом и замещен C14-алкилом, C610-арилом, галогеном, C14-алкилоксигруппой, C610-арил-C14-алкилом, C610-арил-C14-алкилмеркапто - или нитрогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил в свою очередь может быть замещен галогеном, C14-алкилоксигруппой; а также к их фармакологически приемлемым солям и аддитивным солям кислот и к способу их получения. Соединения оказывают ингибирующее действие на гормоночувствительную липазу, HSL. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 281 283 C2

1. Соединения общей формулы 1

где R1 означает C16-алкил, который может быть замещен фенилом;

R2, R3, R4 и R5 являются независимо друг от друга водородом, галогеном, нитрогруппой, C14-алкилом, C610-арил-C14-алкилокси, C610-арилоксигруппой, C610-арилом, которые могут быть моно-, ди- или тризамещены галогеном;

2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR6-A-R7,

при условии, что R2, R3, R4 и R5 не могут одновременно означать водород и, по меньшей мере, один остаток R2, R3, R4 или R5 является 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR6-A-R7, при значении

R6 - водород, C14-алкил или C610-арил-C14-алкил; причем арил может быть замещен галогеном;

А означает простую связь, COn, SOn или CONH;

n равно 1 или 2;

R7 означает водород;

C118-алкил или C218-алкенил, которые могут быть замещены от одного до трех раз C14-алкилом, C14-алкилокси, N(C14-алкил)2, -СООН, C14-алкилоксикарбонилом, C612-арилом, C612-арилокси, C612-арилкарбонилом, C610-арил-С14-алкилокси, галогеном, CF3 или оксогруппой, причем арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном, С14-алкилом, аминосульфонилом или метилмеркаптогруппой;

C610-арил-С14-алкил, С58-циклоалкил-С14-алкил, C58-циклоалкил, C610-арил-С26-алкенил, C610-арил, дифенил, дифенил-C14-алкил, инданил, которые могут быть моно- или дизамещены C118-алкилом, С118-алкилоксигруппой, C38-циклоалкилом, гидроксигруппой, C14-алкилкарбонилом, C610-арил-С14-алкилом, C610-арил-C14-алкилоксигруппой, C610-арилоксигруппой, нитро-, цианогруппой, C610-арилом, фторсульфонилом, C16-алкилоксикарбонилом, C610-арилсульфонилоксигруппой, пиридилом, MHSO2-C610-арилом, галогеном, CF3 или OCF3, причем арил может быть еще раз замещен галогеном, CF3 или С14-алкилоксигруппой;

или группу Het-(CH2)r, где

r=0, 1, 2 или 3 и Het - насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который содержит атомы N, О или S и может быть сконденсирован с бензолом и замещен C14-алкилом, C610-арилом, галогеном, С14-алкилоксигруппой, C610-арил-С14-алкилом, C610-арил-С14-алкилмеркапто- или нитрогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном, С14-алкилоксигруппой;

а также их фармакологически приемлемые соли и аддитивные соли кислот.

2. Соединения формулы 1 по п.1, где R1 означает C14-алкил.3. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, где R1 означает метил.4. Соединения формулы 1 по пп.1 - 3, где R5 означает водород.5. Соединения формулы 1 по пп.1 - 4, где R2 означает водород, галоген, С14-алкил или аминогруппу.6. Соединения формулы 1 по пп.1 - 5, где R3 означает водород, С14-алкил, C610-арил-С14-алкилокси, который в случае необходимости может быть замещен в арильной части галогеном, или NR6-A-R7, где

R6 означает водород,

А означает простую связь, и

R7 означает C610-арил-C14-алкил, который может быть замещен галогеном, CF3, циано-, дифенил-C14-алкил-, CF3-феноксигруппой, C58-циклоалкилом или фторсульфонилоксигруппой;

C112-алкил, который может быть замещен C14-алкилоксигруппой, CF3;

C212-алкенил или группу Het-(CH2)r-, где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен C14-алкилом или галогеном.

7. Соединения формулы 1 по пп.1 - 6, где R4 означает водород, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2,5-диметилпиррол-1-ил или C610-арил-С14-алкилокси, который может быть замещен галогеном.8. Соединения формулы 1 по пп.1 - 7, где R4 означает NR6-A-R7,

где R6 означает водород или метил; А означает простую связь, R7 означает водород; С112-алкил, который может быть моно- или дизамещен галогеном;

С218-алкенил, который может быть моно- или дизамещен С14-алкилом или С14-алкилоксикарбонилом;

С610-арил-С14-алкил, который может быть замещен галогеном, С16-алкилоксигруппой, CF3, циано-, С56-циклоалкилом, С14-алкилоксикарбонилом, С610-арил-С14-алкилом, С610-арил-С14-алкилоксигруппой, причем арил может быть еще раз замещен галогеном или CF3; С58-циклоалкил-С14-алкил; или группу Het-(CH2)r,

где r=1, 2 или 3 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен галогеном или С14-алкилоксигруппой.

9. Соединения формулы 1 по пп.1 - 8, где R4 означает NR6-A-R7,

где R6 означает водород; А означает -СО- и R7 означает С118-алкил, который может быть замещен галогеном, фенилом, феноксигруппой, фенилкарбонилом или С14-алкилоксикарбонилом, причем феноксигруппа в свою очередь может быть замещена метилом, галогеном или метилмеркаптогруппой; С218-алкенил, который может быть замещен С610-арилом; С610-арил, который может быть замещен галогеном, С18-алкилом, фенил-С14-алкилом, CF3, OCF3, фторсульфонилом, С14-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, причем арил, в свою очередь, может быть замещен С14-алкилоксигруппой; С610арил-С14-алкил, причем алкил может быть замещен метоксигруппой или CF3 и арил-галогеном;

или группу Het-(CH2)r- r,

где r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С14-алкилом, галогеном, С14-алкилоксигруппой, галогенофенилом или галогено-бензилмеркаптогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном или метоксигруппой.

10. Соединения формулы 1 по пп.1 - 9, где R4 означает NR6-A-R7,

где R6 означает водород; А означает -СО2- и R7 означает С118-алкил, который замещен CF3 или фенилом; С610-арил; С610-арил-С14-алкил, который замещен С14алкилом, галогеном, CF3 или OCF3, бензилоксигруппой или фенилом; или группу Het-(СН2)r-,

где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть сконденсирован с бензолом и замещен С14-алкилом или бензилом.

11. Соединения формулы 1 по пп.1 - 10, где R4 означает NR6-A-R7,

где R6 означает водород; А означает -SO2- и R7 означает С16-алкил, который может быть замещен CF3; С24-алкенил, который может быть замещен фенилом; С610-арил, который может быть замещен С16-алкилом, галогеном, С14-алкилоксигруппой или бензилом; дифенил-С14-алкил, замещенный галогеном; или группу Het-(СН2)r-,

где r=0 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл.

12. Соединения формулы 1 по пп.1 - 11, где R4 означает HR6-А-R7,

где R6 означает водород; А означает -CO-NH- и R7 означает С110-алкил, который может быть замещен С14-алкилоксикарбонилом, N(С14-алкил)2 или фенилом, который в свою очередь может быть замещен галогеном или аминосульфонилом; С610-арил, который может быть замещен С16-алкилом, С16-алкилоксигруппой, С16-алкилоксикарбонилом, феноксигруппой, OCF3, бензилом или пиридилом; С58-циклоалкил, который может быть замещен гидроксигруппой, или инданил;

или группу Het-(CH2)r,

где r=0 или 1 и Het означает насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может быть замещен бензилом.

13. Соединение формулы 1 по пп.1 - 12, применяемое в лекарственном средстве с ингибирующим действием на гормоночувствительную липазу, HSL.14. Способ получения соединений формулы 1 по пп.1 - 12, отличающийся тем, что

проводят взаимодействие гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2, R3, R4 и R5 определены в пп.1 - 12, с образованием соединений формулы 4, которые ацилируют фосгеном, карбонилдиимидазолом, дифосгеном или трифосгеном, циклизуют и, в случае необходимости, путем дальнейших химических превращений остатков R2-R5, как, например, путем восстановления нитрогруппы в аминогруппы и последующим ацилированием или алкилированием, превращают в соединения формулы 1.

Приоритеты по пунктам:

07.03.2000 - пп.3-4 и 13-16;18.01.2001 - пп.2 и 5-12;07.03.2000, 18.01.2001 и 20.02.2001 - п.1.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2281283C2

Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания 1917
  • Латышев И.И.
SU96A1
Способ получения производных оксадиазолина 1974
  • Жан-Франсуа Фор
  • Раймонд Жиродон
SU635870A3

RU 2 281 283 C2

Авторы

Шенафингер Карл

Петри Штефан

Мюллер Гюнтер

Барингхаус Карл-Хайнц

Даты

2006-08-10Публикация

2001-02-20Подача