НОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ СТАБИЛИЗАЦИИ Российский патент 2006 года по МПК C07D311/94 C07D333/78 C07D221/04 A61K31/352 A61K31/382 A61K31/435 A61P11/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новой композиции, содержащей новое бициклическое соединение и глицерид, и способу стабилизации бициклического соединения, предусматривающему стадию смешивания его с глицеридом.

Уровень техники

Глицерид широко применяется в области медицины и он применим в качестве непосредственного пищевого продукта или в качестве энтерозащитного агента (Патент Японии JP-A-210631). Кроме того, он применим также в качестве растворителя для различных фармацевтически активных соединений, таких как активный витамин D_s, диазепам, производные тиазола, простагландины или флавоноиды, в качестве носителя для глазных капель и в качестве стабилизирующего агента (JP-A-53-50141, JP-A-53-75320, US 4 248 867, JP-A-55-136219, US 4 247 702, JP-A-59-137413, JP-A-02-204417, JP-A-04-46122, US 5 411 952, US 5 474 979 и US 5 981 607).

Однако в предшествующем уровне не было сведений о действии глицеридов на новые фармацевтически активные бициклические соединения.

Сущность изобретения

Целью данного изобретения является обеспечение новой композиции, содержащей определенное бициклическое соединение, имеющее фармакологическую активность, и глицерид, и способа стабилизации бициклического соединения смешиванием его с глицеридом.

Другой целью данного изобретения является обеспечение нового соединения, имеющего фармакологическую активность.

Автор данного изобретения проводил исследования с целью улучшения стабильности нового бициклического соединения и обнаружил, что композиция, содержащая это бициклическое соединение и глицерид, может обеспечивать достижение указанной выше цели.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает новую композицию, содержащую бициклическое соединение, представленное формулой (I):

где А обозначает -СН₂OH, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное;

X₁ и Х₂ обозначают атом водорода, низший алкил или атом галогена;

V₁ и V₂ обозначают атомы углерода или кислорода;

W₁ и W₂ обозначают

или

где R₄ и R₅ обозначают атом водорода, гидрокси, атом галогена, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при условии, что R₄ и R₅ не являются одновременно гидрокси или низшим алкокси;

Z обозначает атом углерода, кислорода, серы или азота;

R₁ обозначает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший-средний алифатический углеводородный остаток, который является незамещенным или замещен атомом галогена, алкильной группой, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой;

R₂ обозначает насыщенный или ненасыщенный, низший или средний алифатический углеводородный остаток, который является незамещенным или замещен атомом галогена, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической-оксигруппой; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую-оксигруппу;

R₃ обозначает атом водорода, низший алкил, низший циклоалкил, арил или гетероциклическую группу; и глицерид, и способ стабилизации вышеописанного бициклического соединения посредством растворения указанного соединения в глицериде.

Данное изобретение обеспечивает также новое бициклическое соединение, представленное приведенной выше формулой (I).

В приведенной выше формуле (I), термин «ненасыщенный» для определения значений R₁ и R₂ включает в себя по меньшей мере одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, которые единично, отдельно или последовательно присутствуют между атомами углерода основной цепи и/или боковых цепей. В соответствии с обычной номенклатурой, ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями обозначается указанием низшей цифры из этих двух положений, а ненасыщенная связь между двумя удаленными друг от друга положениями обозначается указанием обоих положений.

Термин «низший или средний алифатический углеводород» обозначает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-14 атомов углерода (для боковой цепи предпочтительными являются 1-3 атома углерода) и предпочтительно 1-10, в частности, 2-8 атомов углерода, для R₁ и 1-10, в частности, 1-8 атомов углерода, для R₂.

Термин «атом галогена» обозначает фтор, хлор, бром и иод. Особенно предпочтительным является атом фтора.

Термин «низший» во всем описании обозначает группу, имеющую 1-6 атомов углерода, если нет иных указаний.

Термин «низший алкил» относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает в себя, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "низший алкокси" относится к группе низший алкил-O-, где низший алкил имеет определенное выше значение.

Термин "гидрокси(низший)алкил" относится к низшему алкилу, определенному выше, который замещен по меньшей мере одной гидроксигруппой, такому как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин "низший алканоилокси" обозначает группу, представленную формулой RCO-O-, где RCO- обозначает ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, определенной выше, такую как ацетил.

Термин "низший циклоалкил" обозначает циклическую группу, образованную циклизацией низшей алкильной группы, определенной выше, но содержит три или более атомов углерода, и включает в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "низший циклоалкилокси" обозначает группу низший-циклоалкил-O-, где низший циклоалкил имеет определенное выше значение.

Термин "арил" может включать в себя незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), например, фенил, нафтил, толил, ксилил. Примеры заместителей включают в себя атом галогена и галоген(низший)алкил, где атом галогена и низший алкил имеют определенные выше значения.

Термин "арилокси" относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar обозначает арил, определенный выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать в себя монотрициклическую, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, которая является 5-14-, предпочтительно 5-10-членным кольцом, имеющим необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома одного или двух типов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают в себя фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензо-тиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантри-динил, бензимидазолил, бензимидазолонил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в этом случае включают в себя галоген и галогензамещенную низшую алкильную группу, где галоген и низшая алкильная группа имеют описанные выше значения.

Термин "гетероциклическая-оксигруппа" обозначает группу, представленную формулой НсО-, где Hc обозначает гетероциклическую группу, описанную выше.

Термин "функциональное производное" А включает в себя соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие "фармацевтически приемлемые соли" включают в себя обычно используемые нетоксичные соли, например, соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (например, соль натрия и соль калия), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция и соль магния), соль аммония; или соль с органическим основанием, например, соль амина (например, соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (например, соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Эти соли могут быть получены общепринятым способом, например, из соответствующих кислоты и основания или реакцией обмена солей.

Примеры простых эфиров включают в себя алкиловые простые эфиры, например, низшие алкиловые простые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние или высшие алкиловые простые эфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; низшие алкениловые простые эфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; низшие алкиниловые простые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; гидрокси(низший)алкиловые простые эфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; (низший)алкокси(низший)алкиловые простые эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные ариловые простые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый просто эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые простые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают в себя алифатические сложные эфиры, например, низшие алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; низшие алкениловые сложные эфиры, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; низшие алкиниловые сложные эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; гидрокси(низший)алкиловый сложный эфир, такой как гидроксиэтиловый эфир; (низший)алкокси(низший)алкиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 2-метоксиэтиловый сложный эфир; и необязательно замещенные ариловые сложные эфиры, такие как, например, фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые сложные эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир. Примерами амидов являются моноили ди(низший)алкиловые амиды, такие как метиламид, этиламид и диметиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этил-сульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительным А является -СООН, -СН₂OH или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, простой эфир или амид.

Предпочтительной комбинацией X₁ и X₂ является комбинация, в которой по меньшей мере один из Х₁ и Х₂ является атомом галогена и, более предпочтительно, оба являются атомами галогена, в частности, атомами фтора.

Предпочтительным W₁ является =O или группа, где один из R₄ и R₅ является водородом, а другой является гидрокси.

Предпочтительным W₂ является группа, где R₄ и R₅ оба являются атомами водорода.

Предпочтительным Z является атом кислорода.

Предпочтительным R₁ является незамещенный насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший-средний алифатический углеводородный остаток. Он может предпочтительно иметь 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 2-8 атомов углерода.

Примеры R₁ включают в себя, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Предпочтительным R₂ является насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший-средний алифатический углеводородный остаток. Он может предпочтительно иметь 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Предпочтительным R₃ является атом водорода.

Бициклические соединения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя не только соединения, представленные приведенной выше формулой (I), но также их оптические изомеры, пространственные изомеры и таутомеры.

Было известно, что бициклическое соединение, имеющее формулу, показанную ниже (таутомер II), может находиться в равновесии с его таутомерным изомером, соединением 13,14-дигидро-15-кето-простагландин (таутомер I) (Патенты США USP 5 166 174, USP 5 225 439, USP 5 284 858, USP 5 380 709, USP 5 428 062 и US 5 886 034, эти цитируемые патенты включены здесь в качестве ссылки).

Однако было обнаружено, что в отсутствие воды, приведенные выше таутомерные соединения существуют преимущественно в форме бициклического соединения. Считается, что в водной среде происходит образование водородной связи между молекулой воды и, например, кетогруппой углеводородной цепи, что препятствует образованию бициклического ядра. Кроме того, считается, что атом (атомы) галогена при X₁ и/или X₂ промотируют образование бициклического ядра, например, соединения 1 или 2 ниже. Бициклические/моноциклические структуры, например, могут присутствовать в соотношении 6:1 в D₂O, 10:1 в CD₃OD-D₂O и 96:4 в CDCl₃. Таким образом, предпочтительным вариантом данного изобретения является композиция, в которой бициклическая форма присутствует в соотношении бициклической/моноциклической форм по меньшей мере 50:50, предпочтительно 90:10 или даже предпочтительнее до полностью бициклического соединения; 100% бициклическое соединение находится в рамках данного изобретения.

Предпочтительный вариант соединения данного изобретения включает в себя соединения 1 и 2, показанные ниже:

Соединение 1:

ИК-спектр (KBr): 3385, 3300-2500, 2963, 2932, 1734, 1715, 1234, 1157, 1105, 1067, 914 см^-1

7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-дифторпентил)-3-гидрокси-2-оксабицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гептановая кислота

Соединение 2:

ИК-спектр (KBr): 3420, 3700-2500, 2936, 2863, 1744, 1711, 1244, 1208, 1148, 1086, 986 см^-1

7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1 -дифтор-3-метилпентил]-3-гидрокси-2-оксабицикло [4.3.0] нонан-8-он-7-ил]гептановая кислота

Соединения данного изобретения обладают некоторыми фармакологическими активностями, такими как бронхорасширяющая активность.

Описанное выше бициклическое соединение может быть получено в соответствии с общим способом, представленным ниже:

Получение изопропил-7-[(1S,3S,6S,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еноата и изопропил-7-[(1S,3R,6S,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еноата

1. Получение изопропил-(Z)-7-[1R, 2R, 3R, 5S]-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-гидрокси-3-(п-1-толуолсульфонил)циклопентил]гепт-5-еноата (2)

К смеси пиридина (0,77 г) и изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3,3-этилендиоксидецил)циклопентил]гепт-5-еноата(1) (4,05 г) в дихлорметане добавляли при 0°С раствор тозилхлорида (1,86 г) в дихлорметане и перемешивали в течение 2 дней при этой температуре. Во время этой реакции тозилхлорид (5,58 г) и пиридин (2,31 г), каждый, добавляли в виде трех порций. После обычной обработки сырой продукт хроматографировали на силикагеле с получением изопропил-(г)-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-гидрокси-3-(п-толуолсульфокси)циклопентил]гепт-5-еноата (2). Выход 3,45 г, 64,1%.

2. Получение изопропил-(Z)7-[(1R,2S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксоциклопент-3-енил]гепт-5-еноата (3)

Изопропил-(Z)-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-гидрокси-3-(п-толуолсульфокси)циклопентил]гепт-5-еноат (2) (1,72 г) окисляли в ацетоне при -40°С - -20°С с использованием реагента Джонса в течение 4 час. После обычной обработки сырой продукт пропускали через слой силикагеля со смесью н-гексан/этилацетат (3,5/1). Затем продукт хроматографировали на силикагеле (н/гексан/этилацетат = 4/1). Получали изопропил-(Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксоциклопент-3-енил]гепт-5-еноат(3). Выход 0,81 г, 64,6%.

3. Получение изопропил-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-гидроксиметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еноата (4)

Изопропил-(Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксоциклопент-3-енил]гепт-5-еноат (3) (0,81 г) и бензофенон растворяли в метаноле. В атмосфере аргона этот раствор облучали ртутной лампой высокого давления 300 Вт в течение 4 час и 40 мин. После выпаривания растворителя сырой продукт хроматографировали на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/2) с получением изопропил-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-гидроксиметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еноата (4). Выход 0,41 г, 47%.

4. Получение изопропил-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-3-(п-толуолсульфоксиметил)циклопентил]гепт-5-еноата(5)

Изопропил-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-гидроксиметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еноат (4) (0,21 г) и пиридин (0,07 г) растворяли в дихлорметане. К этому раствору добавляли при 0°С тозилхлорид (0,17 г) и смесь перемешивали в течение 72 час. После обычной обработки сырой продукт хроматографировали на силикагеле с получением изопропил-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-3-(п-толуолсульфокси)метилциклопентил]гепт-5-еноата (5). Выход 0,25 г, 89%.

5. Получение изопропил-7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-иодметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еноата (6)

Изопропил-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-3-(п-толуолсульфокси)метилциклопентил]гепт-5-еноат (5) (0,25 г) растворяли в ацетоне и добавляли иодид натрия (0,12 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 час. К смеси добавляли иодид натрия (0,097 г) и нагревали с обратным холодильником еще в течение 80 мин. После обычной обработки сырой продукт хроматографировали на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 5/1) с получением изопропил-7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-иодметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еноата (6). Выход 0,16 г, 68%.

6. Получение изопропил-7-[(1R,2R,3R)-3-иодметил-5-оксо-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноата (7)

Изопропил-7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-иодметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еноат (6) (0,16 г) растворяли в смешанном растворителе уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (3/1/1). Смесь перемешивали в течение 20 час при комнатной температуре и в течение 2,5 час при 50°С. После выпаривания растворителя полученный остаток хроматографировали на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1) с получением изопропил-7-[(1R,2R,3R)-3-иодметил-5-оксо-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноата (7). Выход 0,13 г, 86%.

7. Получение изопропил-7-[(1S,3S,6S,7R)-3-гептил-3-гидрокси-бицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еноата (8а) и изопропил-7-[1S,3R,6S,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еноата (8b)

Изопропил-7-[(1R,2R,3R)-3-иодметил-5-оксо-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат (7) (0,0574 г) и дихлорид цирконоцена растворяли в тетрагидрофуране. Смесь обрабатывали ультразвуком в токе аргона для вытеснения воздуха из смеси. К смеси добавляли по каплям иодид самария в тетрагидрофуране (0,1 М, 2,1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляли хлористоводородную кислоту (0,1 М, 1 мл). После обычной обработки сырой продукт хроматографировали на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 5/1). Два бициклических продукта, более полярный (8а) и его эпимер, менее полярный (8b) и исходный материал (7) получали следующим образом:

Изопропил-7-[(1S,3S,6S,7R)-3-гептил-3-гидрокси-бицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еноат (8а) и изопропил-7-[(1S,3R,6S,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еноат (8b): выход 8(а) 5,1 мг, выход 8(b) 7,2 мг, извлечение исходного материала (7) 26,7 мг.

Схема синтеза соединения, представленного формулой (I), где Z является атомом серы и W₁ является -ОН-группой, представлен ниже:

Схема синтеза соединения, представленного формулой (I), где Z является атомом серы и W₁ является кетогруппой, представлен ниже:

Схема синтеза соединения, представленного формулой (I), где Z является атомом серы и W₁ является кетогруппой и X₁ и Х₂ являются атомами фтора, представлен ниже:

Теоретический синтез для соединения, представленного формулой (I), где Z является атомом азота, представлен ниже:

Другой теоретический синтез соединения, представленного формулой (I), где Z является атомом азота, представлен ниже:

Методы получения, приведенные в описании к настоящему изобретению не предназначены для ограничения только ими, и могут быть использованы другие подходящие способы для защиты, окисления, восстановления и т.п.

Композиция согласно заявленному изобретению содержит вышеописанное бициклическое соединение и глицерид. Примеры глицерида, используемого в изобретении, включают в себя глицерид насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, которая может иметь разветвленную цепь. Предпочтительной жирной кислотой является жирная кислота со средней или высшей цепью, имеющая по меньшей мере С6, предпочтительно С6-24 атомов углерода, например, капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), каприновая кислота (С10), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14), пальмитиновая кислота (С16), пальмитолеиновая кислота (С16), стеариновая кислота (С18), олеиновая кислота (С18), линолевая кислота (С18), линоленовая кислота (С18), рицинолевая кислота (С18) и арахиновая кислота (С20).

Кроме того, 2 или более глицеридов могут быть использованы в виде смеси.

Примерами смеси глицеридов являются смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты, растительные масла, такие как касторовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, кунжутное масло, рапсовое масло, салатное масло, хлопковое масло, масло камелии, арахисовое масло, пальмовое масло, подсолнечное масло.

Композиция согласно изобретению может быть обычно приготовлена растворением или смешиванием описанного выше бициклического соединения в глицериде. Если трудно растворить бициклическое соединение в глицериде, каждый из них может быть растворен в растворителе, в котором они оба являются растворимыми, соответственно, и затем эти растворы объединяют. В этом варианте, растворитель может быть удален в вакууме.

Согласно данному изобретению, количество глицерида относительно количества бициклического соединения не ограничивается до тех пор, пока достигается цель данного изобретения, т.е. стабилизация данного бициклического соединения. Обычно 1-5000000 частей по весу, предпочтительно 5-1000000 частей по весу и более предпочтительно 10-500000 частей по весу глицерида могут использоваться на одну часть по весу бициклического соединения.

Композиция согласно изобретению может содержать другой масляный растворитель. Примеры других масляных растворителей могут включать минеральные масла, такие как жидкий парафин (вазелиновое масло) и легкий жидкий парафин (легкое вазелиновое масло), токоферол и т.п.

Отношение глицеридов к другому масляному растворителю не является ограниченным. Глицериды могут присутствовать в количестве, которое улучшает по меньшей мере стабильность бициклической композиции данного изобретения. Отношение глицеридов в общем масляном растворителе составляет по меньшей мере 1% об./об., предпочтительно не более 5% об./об.

В предпочтительном варианте, композиция согласно изобретению является по существу не содержащей воды. Термин "по существу не содержащая воды" означает, что данная композиция не содержит преднамеренно добавляемой воды. Понятно, что многие материалы содержат воду, которая поглощается из атмосферы или присутствует в виде координационного комплекса в его нормальном состоянии. Вода, поглощаемая гигроскопичными материалами или присутствующая в виде гидрата, допускается в композициях этого варианта. Согласно данному варианту, любая вода, которая присутствует в композиции, не должна присутствовать в таких количествах, что она будет оказывать вредное действие на композицию согласно изобретению.

Композиция может дополнительно содержать физиологически приемлемые добавки, которые не оказывают неблагоприятного действия на стабильность соединения формулы (I). Добавки, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают в себя, но не ограничиваются ими, эксипиенты, разбавители, наполнители, растворители, смазывающие вещества, адъюванты, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, покрытия, инкапсулирующие агенты, основы для мазей, основы для суппозиториев, аэрозоли, эмульгаторы, диспергирующие агенты, суспензии, регулирующие вязкость агенты, изотонические агенты, буферы, аналгетические агенты, консерванты, антиоксиданты, корригенты (улучшающие вкус и запах агента), ароматизирующие агенты, красители и функциональные агенты, такие как циклодекстрин, биологически деградируемые полимеры. Подробности в отношении этих добавок могут быть выбраны исходя из известных сведений, описанных в любом из общих руководств в области фармацевтики. Далее, композиция согласно изобретению может дополнительно содержать другой фармацевтически активный ингредиент.

Композиция может быть приготовлена общепринятым образом. Композиция может быть в форме, пригодной для перорального введения, суппозитория, инъекционного раствора, или для местного применения, например, в виде глазных капель или в виде мазей. В частности, предпочтительными являются композиции, пригодные для перорального введения, например, инкапсулированные композиции, и композиции, пригодные для местного применения, например, глазные капли.

Данное изобретение будет объяснено более подробно с использованием следующих примеров, которые иллюстрируются только в качестве примера и ни в коем случае не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

Пример 1

Описанные выше соединения 1 и 2 растворяли в триглицериде жирной кислоты со средней цепью (МСТ)³⁾ в количестве, показанном в таблице 1 ниже, соответственно. Каждый из растворов помещали в резервуар, изготовленный из твердого стекла, и хранили при 40°С. Содержание соединения 1 и 2 в этих растворах в зависимости от времени определяли методом ВЖХ, Триглицериды жирных кислот со средней цепью, используемые здесь, были смесью триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты (85:15). В то же самое время, каждое из соединений 1 и 2 помещали отдельно (без растворения в растворителе) в резервуар, как описано выше, и хранили при 40°С для проведения контрольного исследования.

(1) Хранящиеся соединения 1 и 2 и стандартные соединения 1 и 2 взвешивали точно в количестве около 0,025 г, каждое, и точные аликвоты 5 мл раствора внутреннего стандарта добавляли к соответствующим взвешенным соединениям. Затем тестируемые и стандартные препараты получали добавлением ацетонитрила (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты) с получением точного общего количества 10 мл в каждом случае. Каждые 10 мкл тестируемого и стандартного препаратов наносили на жидкостной хроматограф и определяли содержание соединения способом внутреннего стандарта с калибровочной кривой для одной точки.

Содержание (%)=

W_s - количество соединения в стандартном препарате (мг);

W_T - количество соединения 1 или 2 в тестируемом препарате;

Q_s - отношение максимальной площади соединения в стандартном препарате к внутреннему стандарту;

Q_T - отношение максимальной площади соединения в тестируемом препарате к внутреннему стандарту.

Условия измерения

Детектор: спектрофотометр для определения поглощения в ультрафиолете (длина волны: 294 нм).

Колонка: нержавеющая трубка, имеющая внутренний диаметр около 5 мм и длину около 25 см, заполненная 4 мкм октадецилсилил-силикагелем для жидкостного хроматографа.

Температура колонки: стабильная при около 35°С.

Подвижная фаза: смешанный раствор ацетонитрил (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты)/водный раствор ацетата натрия (0,01 моль/л)/ледяная уксусная кислота (800:200:1).

(2) В присутствии растворителя содержание соединения определяли следующим образом (ВЖХ-метод).

На основании величины, представленной в таблице 1, количество раствора, соответствующее 36 мкг соединения 1 или 2, готовили с точным взвешиванием. Добавляли точно 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и затем добавляли этилацетат (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты) для получения общего количества 10 мл в каждом случае. Каждые 0,1 мл этого раствора концентрировали в вакууме досуха с получением тест-препарата.

Каждые 18 мг соответствующих стандартных соединений взвешивали точно и смешивали с этилацетатом (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты) с получением общего количества точно 50 мл, каждого. Один (1,0) мл этого раствора и 10,0 мл раствора внутреннего стандарта измеряли точно и смешивали с этилацетатом (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты) с получением общего количества 100 мл, в каждом случае. Каждые 0,1 мл этого раствора концентрировали в вакууме досуха с получением стандартного препарата.

К тестируемому и стандартному препаратам добавляли 0,1 мл реагента флуоресцентного мечения и 0,85 мл катализатора флуоресцентного мечения, соответственно, и смесь перемешивали и давали реагировать при комнатной температуре более 30 мин. К реакционным смесям добавляли, соответственно, аликвоты 0,05 мл ацетонитрила (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты), содержащие 2% уксусную кислоту, перемешивали и затем оставляли стоять в течение более 30 мин с получением тестируемого и стандартного растворов.

Каждые 10 мкл тестируемого и стандартного растворов наносили на жидкостной хроматограф и определяли содержание соответствующих соединений способом внутреннего стандарта с калибровочной кривой для одной точки.

Содержание (%)=

W_S - количество соединения в стандартном препарате (мг);

W_T - количество соединения 1 или 2 в тестируемом препарате;

Q_S - отношение максимальной площади соединения в стандартном препарате к внутреннему стандарту;

Q_T - отношение максимальной площади соединения в тестируемом препарате к внутреннему стандарту.

Условия измерения

Детектор: флуоресцентный спектрофотометр (длина волны возбуждения 259 нм, длина волны флуоресценции 394 нм).

Колонка: нержавеющая трубка, имеющая внутренний диаметр около 5 мм и длину около 25 см, упакованная 4 мкм октадецилсилил-силикагелем для жидкостного хроматографа.

Температура колонки: стабильная при около 35°С

Подвижная фаза: смешанный раствор ацетонитрил (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты)/метанол (требующейся для жидкостного хроматографа чистоты)/водный ацетат аммония (0,05 моль/л) (4:11:5).

Результаты показаны в таблице 1 ниже.

Таблица 1Содержание соединений 1 и 2, хранящихся при 40°С (%) в зависимости от времениСоединениеРастворительИсх.6 дней7 дней14 дней28 дней38 дней90 дней191 деньсоед.1крист.
МСТ¹⁾100
100-
-97,2
-94,1
101,487,4
--
102,1-
100,9-
-соед.2крист.
МСТ²⁾100
10084,5
--
-75,0
99,653,4
98,9-
--
- 
99,61) соединение 1/растворитель: 0,36 мг/г;
2) соединение 2/растворитель: 0,12 мг/г);
3) смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты (85:15).

Из результатов, показанных в таблице 1, очевидно, что стабильность соединений 1 и 2 была значительно улучшена смешиванием их с глицеридом в соответствии с данным изобретением.

Пример 2

Описанное выше соединение 1 растворяли в различных растворителях в количестве, указанном в таблице 2 ниже, соответственно. Каждый из растворов помещали в резервуар, изготовленный из полиэтилена низкой плотности (LDPE), твердого стекла или нержавеющей стали и хранили при 40°С. Содержание соединения 1 в растворах после четырех недель определяли по данным метода ВЖХ в соответствии с описанием (2) примера 1, за исключением использования композиции, показанной в таблице 2 ниже.

Результаты показаны в таблице 2 ниже.

Таблица 2Стабильность соединения 1, хранящегося при 40°С в течение 4 недель в различных растворителяхконц. соединения 1растворительрезервуар% к исходному спустя 4 недели10 мкг/млМСТ¹⁾LDPE²⁾100,820 мкг/млМСТТвердое стекло99,520 мкг/млМСТНержавеющая сталь99,520 мкг/млКасторовое маслоLDPE102,920 мкг/млКукурузное маслоLDPE99,620 мкг/млОливковое маслоLDPE99,020 мкг/млКунжутное маслоLDPE100,120 мкг/млРазбавленная водаТвердое стекло39,610 мкг/млСолевой растворТвердое стекло18,01) МСТ: смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты (85:15);
2) LDPE: полиэтилен низкой плотности.

Из результатов, показанных в таблице 2, очевидно, что стабильность соединения 1 была значительно улучшена смешиванием его с глицеридом в соответствии с данным изобретением.

Пример 3

Описанное выше соединение 1 растворяли при различных соотношениях МСТ к минеральному маслу в количестве, показанном в таблице 3 ниже, соответственно. Каждый из растворов помещали в резервуар из LDPE и хранили при 40°С. Содержание соединения в растворах после четырех недель определяли по данным метода ВЖХ в соответствии с описанием (2) примера 1, за исключением использования композиции, показанной в таблице 3 ниже.

Таблица 3Стабильность соединения 1, хранящегося при 40°С в течение 4 недель при различном соотношении МСТ к минеральному маслуконц. соединения 1МСТ/МО¹⁾ (об./об.)% к исходному спустя 4 недели0,7 мкг/мл0/10088,30,5 мкг/мл1/9991,00,5 мкг/мл2/9896,60,5 мкг/мл5/9598,10,5 мкг/мл10/9099,010 мкг/мл50/50101,91) МО: минеральное масло.

Из результатов, показанных в таблице 3, очевидно, что стабильность соединения 1 была значительно улучшена смешиванием его со смесью глицерида и другого масляного растворителя в соответствии с данным изобретением.

Пример приготовления 1

Капсула

Пятьдесят (50) микрограммов соединения 1 растворяли в МСТ с получением общего количества 100 мг и заполняли этим раствором капсулу общепринятым способом с получением капсулы.

Пример приготовления 2

Глазные капли

Два с половиной (2,5) микрограмма соединения 1 растворяли в смеси МСТ/минеральное масло (20:80) с получением общего объема 5 мл. Раствор помещали в резервуар для глазных капель с получением композиции глазных капель.

Биологические испытания

Действие соединения 2:

7-[(1R, 6R, 7R)-3-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-3-гидрокси-2-оксабицикло[4.3.0]нонан-8-он-7-ил]гептановая кислота

Желчеотделение

Методика эксперимента

Самцам крыс Wistar (возраст шесть недель, вес 180-210 г) три раза в сутки в течение семи дней перорально вводят 100 мкг/кг соединения 2. Контрольная группа получает такое же количество носителя (0,01% полисорбата 80 и 0,5% этанола в дистиллированной воде). На следующее утро после дня заключительного приема препарата (спустя примерно 17 часов после последнего приема) под анестезией эфиром в общий желчный проток каждой крысы вставляют полиэтиленовый катетер (РЕ10, Becton Dickinson and Company). Этих крыс помещают в бормановскую клетку и оставляют на 1 час, чтобы они пробудились от анестезии. Желчь, выделяемую в течение одного часа спустя час-два после введения катетера, собирают и измеряют ее количество. Концентрацию хлорид-ионов измеряют с помощью датчика для количественного определения хлоридов (CL-7, Hiranuma Sangyo Co., Ltd.). При сопоставлении результатов контрольной группы с результатами группы, получившей соединение 2, используют t-критерий Стьюдента. Значения «Р» менее чем 0,05 считали статистически значимыми.

В таблице 4 представлены количества желчи и значения концентрации хлорид-ионов для каждой группы.

Таблица 4. Влияние соединения 2 на количество желчи и значение концентрации хлорид-ионов в желчи у крысГруппаДозап (число животных)Количество желчи, млКонцентрация хлорид-ионов в желчи, среднее значение ± С.О.⁺, мг-экв/лКонтрольная-7364,4±26,191,1±2,7Обработанная соединением 2100 мкг/кг8491,9±36,7*98,4±1,8⁺Стандартная ошибка; t-критерий Стьюдента, при сопоставлении с контрольной группой, *Р<0,05

При сравнении с контрольной группой имеет место статистически значимое увеличение количества желчи и значения концентрации хлорид-ионов в желчи у группы, обработанной соединением 2. Таким образом, соединение согласно заявленному изобретению несомненно ускоряет секрецию хлорид-ионов в печени, увеличивая количество желчи, что эффективно влияет на лечение заболеваний печени, а также облегчает трансплантацию печени.

Минутный сердечный выброс

Методика эксперимента

Для этого эксперимента используют собак породы «бигль» (вес 8,8-10,3 кг). Под анестезией тиопенталом натрия и альфа-хлоралозой, сердечный выброс собак направляется от гладкопроходного зонда, установленного на дуге аорты, через электромагнитный измеритель кровотока (MFV-3100, Ninon Koden), на прибор-индикатор тока крови и регистрируют при помощи самописца. Модель сердечной недостаточности разработана в соответствии со следующим методом. Непрерывное вливание лактатного раствора Рингера (5 мл/особь/мин), содержащего растворенный DL-пропранолол (0,06 мг/мл), из катетера, введенного в левую бедренную вену, инициирует диастолическую перегрузку. Спустя тридцать минут перевязывают левый передний нисходящий сосуд (LAD). Через тридцать минут после перевязки LAD, начинается непрерывное вливание раствора метоксамина через правую бедренную вену (5 мкг/кг/мин), при этом вливание раствора метоксамина увеличивают на 5 мкг/кг/мин до тех пор, пока минутный сердечный выброс не уменьшится, по меньшей мере, на 20% от значения до диастолической перегрузки, а степень вливания увеличивается до своего максимального значения 20 мкг/кг/мин. В момент, когда значение минутного сердечного выброса уменьшается, по меньшей мере, на 20% от такового до диастолической перегрузки, дозировка метоксамина снижается до 5 мкг/кг/мин, а вливание лактатного раствора Рингера уменьшается до 3 мл/кг/мин, которое продолжается до завершения эксперимента. Через 60-90 минут после снижения сердечного выброса, по меньшей мере, на 20% и стабилизации гемодинамических параметров, соединение 2 вводят посредством канюли, помещенной в двенадцатиперстную кишку. Контрольная группа получает носитель. Отношение значения минутного сердечного выброса, спустя 30 минут после введения соединения 2, к значению минутного сердечного выброса непосредственно перед введением соединения 2 или носителя выражено относительной величиной (в %).

В таблице 5 представлен эффект увеличения минутного сердечного выброса.

Таблица 5. Эффект увеличения минутного сердечного выбросаГруппаДоза (мкг/кг)n (число животных)Относительная величина минутного сердечного выброса, % (Среднее значение ± С.О.)Контрольная-1597,7±2,13Обработанная соединением 210015108,7±0,47*Обработанная соединением 230015117,8±2,42**

При сопоставлении с контрольной группой, *Р<0,05, **Р<0,01, критерий Дуннета (Dunnett).

Вышеуказанный результат означает, что соединение 2 является эффективным для лечения заболеваний, вызванных нарушением сердечно-сосудистой системы.

Бициклические соединения, входящие в состав фармацевтической композиции согласно заявленному изобретению, также оказываются эффективными не только для облегчения или предупреждения запора, но и для очищения кишечника.

Для иллюстрации указанного вида активности у бициклических соединений, входящие в состав фармацевтической композиции согласно заявленному изобретению, эти соединения были приготовлены и испытаны, как указано в следующих примерах.

Пример 1

В следующих примерах охарактеризована биологическая активность композиций, полученных при варьировании соотношения моноциклической/бициклической структур.

Проведены тесты на энтеропулинг (содержимое кишечника) и тесты на диарею.

Результаты представлены в таблице 6. «ED₅₀» относится к дозе, которая увеличивает внутрикишечное содержимое на 50%.

Таблица 6 Пример А
R₁=R₂=F
Соединение 1Пример ВСравнительный пример АЧисло атомов фтора в положении С-16210Соотношение моноциклическая структура/бициклическая структура*4:961:1Не детектируется сигнал, получаемый от бициклической структурыЭнтеропулинговая активность, ED₅₀0,6 мкг/кг2 мкг/кг320 мкг/кгДиарея у мышей+: при 3 мг/кг (РО)¹ +: при 0,3 мг/кг (SC)²±: при 0,3 мг/кг (SC)-: при 10 мг/кг (РО)
-: при 1 мг/кг (SC)*Определено по данным ЯМР-спектров в растворе CDCl₃.
¹РО = при пероральном введении.
²SC = при подкожном введении.

Пример 2

Показана биологическая активность композиций, полученных при варьировании соотношения моноциклической/бициклической структур, когда имеется двойная связь между атомами углерода в положении 5,6.

Проведены тесты на энтеропулинг (содержимое кишечника) и тесты на диарею. Результаты представлены ниже в таблице 7. Термин «ED₅₀» относится к дозе, которая увеличивает внутрикишечное содержимое на 50%.

Таблица 7 Пример СПример DСравнительный пример СЧисло атомов фтора в положении С-16210Соотношение моноциклическая структура/ бициклическая структура*4:961:1Не детектируется сигнал, получаемый от бициклической структурыЭнтеропулинговая активность, ED₅₀0,3 мкг/кг3 мкг/кг220 мкг/кгДиарея у мышей+: при 1 мг/кг (РО)¹-: при 1 мг/кг (РО)
+: при 5 мг/кг (РО)-:при 10 мг/кг (РО)* Определено по данным ЯМР-спектров в растворе CDCl₃.
¹РО = при пероральном введении.

Действие композиции согласно заявленному изобретению, растворенной в триглицериде среднецепочечной жирной кислоты, на дефекацию после однократного перорального введения препарата здоровым добровольцам мужского пола.

Здоровым добровольцам мужского пола в количестве от 3 до 9 человек вводят композицию, содержащую следующее соединение с моноциклической/бициклической структурой (в растворе CDCl₃) в соотношении 4:96.

Испытуемое соединение (где R₁ и R₂ означают атомы фтора) растворяют в триглицериде среднецепочечной жирной кислоты, Panacet 800 (выпускается фирмой Nippon Oil & Fat со., Ltd., Amagasaki, Japan) и заполняют капсулы (каждая капсула содержит 200 мл данной смеси). Каждый субъект принимает одну капсулу со 100 мл воды.

В таблице 8 указано число субъектов, у которых появился жидкий стул или диарея.

Таблица 8ДозаЧисло субъектов Нормальный стулЖидкий стул или диарея5 мкг1/32/310 мкг5/72/720 мкг1/32/330 мкг2/97/9

Для иллюстрации бронхорасширяющей активности и преимущества заявленных в пункте 23 соединений, ниже приводятся сравнительные данные биологических испытаний, полученные для соединения 1 (заявленное соединение).

и соединения А

используемых в качестве биологически активных соединений для снятия бронхо-спазма, индуцированного гистамином.

Самца морской свинки весом около 300 г умерщвляют и выпускают кровь путем перерезания бедренной артерии. Трахею извлекают, разрезают вдоль и затем режут на полоски между хрящами. Полученные семь полосок трахеи связывают ниткой и помещают для исследования в трубку Магнуса. Регистрируют изометрическое напряжение в непрерывном режиме.

Перед началом эксперимента полоски трахеи приводят в состояние равновесия в течение 60-90 минут до тех пор, пока состояние не станет стабильным (прекращение конвульсий).

5,4·10^-4 М гистамин добавляют в трубку Магнуса для того, чтобы вызвать сокращение полосок. После того, как сокращение достигнет максимума, каждое из тестируемых соединений кумулятивно вводят, для того чтобы подавить вызванное гистамином сокращение. Концентрацию введенного препарата, вызывающую 20%-ную степень подавления сокращения обозначают как IC₂₀.

Получают следующие результаты:

Соединение 1 (заявленное соединение): IC₂₀=4·10^-6M.

Соединение А: IC₂₀=4·10^-5М.

Как показывают полученные результаты активность дигалогензамещенных соединений общей формулы I на порядок выше, по сравнению с активностью моногалогензамещенных соединений.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим бициклическое соединение формулы I:

где А обозначает -СООН или их функциональное производное; X₁ и Х₂ обозначают атом водорода или атом галогена; V₁ и V₂ обозначают атомы углерода; W₁ и W₂ обозначают или где R₄ и R₅ обозначают атом водорода, гидрокси, Z обозначает атом углерода, кислорода, серы или азота; R₁ обозначает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный C₁-С₁₀ алифатический углеводородный остаток, R₂ обозначает насыщенный или ненасыщенный, C₁-С₁₀ алифатический углеводородный остаток, R₃ обозначает атом водорода, и глицерид, а также изобретение относится к способу их стабилизации и новым бициклическим соединениям. Технический результат - повышение стабильности фармацевтический композиции за счет растворения в глицериде. 4 н. и 38 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение формулы (I):

где А представляет собой -СООН или его функциональное производное;

X₁ и Х₂ представляют собой водород или галоген;

V₁ и V₂ представляют собой углерод;

W₁ и W₂ представляют собой

или

где R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси;

Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₂ представляет собой насыщенный или ненасыщенный C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₃ представляет собой водород, и глицерид.

X₁ и Х₂ представляют собой галоген;

W₁ представляет собой =O или группу, в которой один из R₄ и R₅ является водородом, а другой является гидрокси;

W₂ представляет собой группу, в которой R₄ и R₅ оба являются водородом;

Z представляет собой кислород.

где А представляет собой -СООН или его функциональное производное;

X₁ и Х₂ представляют собой водород или галоген;

V₁ и V₂ представляет собой углерод;

W₁ и W₂ представляют собой

или

где R₄ и R₅ представляет собой водород, гидрокси;

Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₂ представляет собой насыщенный или ненасыщенный, C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₃ представляет собой водород;

включающий стадию смешивания этого соединения с глицеридом.

X₁ и X₂ представляют собой галоген,

W₁ представляет собой =O или группу, в которой один из R₄ и R₅ является водородом, а другой является гидрокси;

W₂ представляют собой группу, в которой R₄ и R₅ оба являются водородом;

Z представляют собой кислород.

где А представляет собой -СООН или его функциональное производное;

X₁ и Х₂ представляет собой галоген;

V₁ и V₂ представляет собой углерод;

W₁ и W₂ представляют

или

где R₄ и R₅ представляют собой водород;

Z представляет собой кислород;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₂ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₃ представляет собой водород.

где А представляет собой -СООН или его функциональное производное;

X₁ и Х₂ представляют собой водород или галоген;

V₁ и V₂ представляют собой углерод;

W₁ и W₂ представляют собой

или

где R₄ и R₅ представляет собой водород, гидрокси;

Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₂ представляет собой насыщенный или ненасыщенный, C₁-С₁₀-алифатический углеводородный остаток;

R₃ представляет собой водород.