СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ХОРИОИДАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЕ Российский патент 2006 года по МПК A61B8/10 

Изобретение относится к области медицины, а именно к ультразвуковой диагностике, и предназначено для прогнозирования течения хориоидальной меланомы.

Литературные источники свидетельствуют, что среди внутриглазных злокачественных опухолей хориоидеи у взрослых лидирует меланома, которая может давать до 80% случаев заболевания. Данная опухоль представляет угрозу для жизни человека вследствие высокого метастатического потенциала [1, 2, 4, 5, 8]. Неблагоприятными прогностическими факторами течения увеальной и, в частности, хориоидальной меланомы считаются низкий исходный уровень трансформации моноцитов в макрофаги, низкая цитотоксическая активность естественных киллеров, высокая степень активности факторов опухолевого ангиогенеза, преэкваториальная локализация новообразования, его большая исходная толщина, эпителиоидноклеточный морфологический тип меланомы и пр. [2, 6, 7, 8].

Из двух основных морфологических вариантов опухоли - веретеноклеточного и эпителиоидноклеточного - менее благоприятным для витального прогноза является второй. Однако точная прижизненная клеточная верификация диагноза у абсолютного большинства пациентов невозможна, некоторые авторы лишь предполагают, что для веретеноклеточного типа меланом характерны более низкие скорости кровотока, а для эпителиоидноклеточных - более высокие [3].

Для прогнозирования течения увеальной меланомы существует способ, основанный на расчете объема опухоли с использованием таких ее исходных данных, как диаметр и высота, полученных в ходе ультразвукового А- и В-сканирования [9]. При этом с помощью эллипса, прошедшего через точки максимального диаметра и максимальной высоты новообразования, получают определенный объем и для приближения его к реальным цифрам применяют коэффициент 0,5. Таким образом, объемом меланомы считают эллипса и на его основе предопределяют витальный прогноз, который тем хуже, чем больше рассчитанный показатель. Недостатком известного способа является тот факт, что учитывается лишь один из возможных прогностических факторов - приблизительно определенный объем опухоли. Между тем, таких факторов гораздо больше, и часть из них может быть учтена при ультразвуковом исследовании и использована для более точного, многофакторного прогнозирования.

Цель предлагаемого способа - обеспечение более точного прогнозирования течения хориоидальной меланомы.

Предлагаемый способ заключается в том, что через закрытые веки с помощью датчика с рабочей частотой 7,5-13 МГц проводится ультразвуковое исследование глазного яблока с меланомой хориоидеи последовательно в В-режиме, в режимах цветового кодирования кровотока (цветовое картирование или энергетическая допплерография), а также в режиме спектральной допплерографии. В В-режиме определяют наибольшую высоту опухоли (ее элевацию) в миллиметрах - параметр X₁; в режиме кодирования кровотока (цветового картирования или энергетической допплерографии) - степень васкуляризации меланомы - параметр Х₂, закодировав ее цифрой 1 при умеренной васкуляризации, когда прослеживается достаточно равномерное чередование бессосудистых и васкулярных зон в новообразовании, цифрой 2 - при слабоваскулярном варианте, когда в опухоли преобладают аваскулярные участки, или цифрой 3 - при гиперваскулярной варианте, когда наблюдается насыщенная цветовая карта очага; в режиме спектральной допплерографии рассчитывают среднюю величину периферического сосудистого сопротивления в новообразованном русле RI - параметр Х₃, после троекратного его измерения в различных сосудах меланомы. На основании данных параметров вычисляют значение "Y": Y=0,71+0,0778(X₁)+0,63(X₂)-1,257(X₃). При получении значений Y<1,5 предполагают благоприятный прогноз течения хориоидальной меланомы, а при значениях Y≥1,5 прогнозируют неблагоприятное течение заболевания.

Предлагаемый способ прогнозирования течения хориоидальной меланомы соответствует критерию «новизна», так как в отличие от прототипа [9] основывается не на одном произвольно взятом прогностическом критерии (объем опухоли), а на трех, которые определены в ходе статистической обработки (дискриминантный, регрессионный и кластерный анализ) 10 параметров, полученных при ультразвуковом исследовании опухоли. На основании отобранных критериев, учитывающих исходные размеры меланомы хориоидеи, степень ее васкуляризации как показатель активности факторов опухолевого ангиогенеза и резистентность в неоваскулярном русле, который рассчитывается с учетом линейных скоростей кровотока в опухоли, возможно более точное прогнозирование течения данного онкологического заболевания.

Применение перечисленных режимов ультразвукового исследования известно в медицине, но благодаря наличию их в предлагаемом способе и последовательности их применения можно сделать вывод о соответствии данного способа изобретательскому уровню. Кроме того, в, предлагаемом способе определены прогностические критерии и представлена формула, позволяющая «рассчитать» благоприятное или неблагоприятное течение хориоидальной меланомы, то есть предположить витальный прогноз. Эти положения указывают на наличие в заявленном способе существенных отличий.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Положение больного - лежа на спине, врач находится у изголовья пациента. В В-режиме датчиком с рабочей частотой 7,5-13 МГц проводят сканирование глазного яблока с меланомой хориоидеи через закрытые веки. Выбирают проекцию, в которой опухоль имеет наибольшую высоту (элевацию), измеряют ее в миллиметрах, обозначают как параметр X₁. В режиме кодирования кровотока - цветового картирования или энергетической допплерографии - устанавливают степень васкуляризации меланомы. Кодируют ее цифрой 1 при умеренно-васкулярном варианте, когда прослеживается достаточно равномерное чередование бессосудистых и васкулярных зон, цифрой 2 - при слабоваскулярном варианте, когда в опухоли преобладают аваскулярные участки, или цифрой 3 - при гиперваскулярном варианте, когда аваскулярные зоны почти отсутствуют. Таким образом получают параметр Х₂. В режиме спектральной допплерографии в различных сосудах меланомы троекратно измеряют величину периферического сосудистого сопротивления RI, рассчитывают ее среднее значение, то есть получают параметр Х₃. Затем, используя указанные параметры, вычисляют значение "Y" с помощью формулы Y=0,71+0,0778(X₁)+0,63(X₂)-1,257(X₃). При получении значения Y<1,5 предполагают благоприятный прогноз течения хориоидальной меланомы, при значениях Y≥1,5 прогнозируют неблагоприятное течение заболевания.

Нами проведено ультразвуковое исследование предложенным способом 29 глазных яблок пациентов с меланомой хориоидеи. С целью выявления возможности прогнозирования течения данного заболевания статистической обработке подвергнуто 10 предоперационных ультразвуковых параметров всех 29 опухолей у больных, которые в дальнейшем прошли органосохранные виды лечения. У 8 больных (15,4%) спустя 2 месяца - 3 года с момента обнаружения меланомы из-за отрицательной динамики развития новообразования выполнена энуклеация глазного яблока.

Учитывались такие показатели, как: ширина основания меланомы (распространенность по глазному дну) и ее высота (элевация) в миллиметрах; индекс эхогенности IE и индекс гомогенности IH опухолевой ткани (характеризуют степень интенсивности отражения ультразвукового сигнала и однородность в зоне интереса); характер (ангиоархитектонику) и степень васкуляризации опухоли; наличие крупных, доминирующих на цветовой карте новообразования, питающих сосудов на периферии очага; гемодинамические показатели кровотока в неоваскулярком русле (максимальную систолическую и максимальную конечную диастолическую скорости, величину периферического сосудистого сопротивления RI). Проанализированы аналогичные показатели и в исходе заболевания, когда четко прослеживалась либо положительная динамика течения болезни, либо исход был неопределенным, либо планировалась и выполнялась энуклеация глазного яблока вследствие ухудшения состояния опухоли. Таким образом, статистикой было охвачено 20 видов переменных.

На первом этапе статистической обработки результатов ультразвукового исследования был применен дискриминантный анализ с целью классификации меланом на две группы: с благоприятным исходом заболевания (кодировка 1) и неблагоприятным (кодировка 2) на основе сходства ультразвуковых характеристик опухолей той или иной группы.

Дискриминантный анализ показал (табл.1), что, оценивая изменение указанных параметров, можно предположить течение заболевания, так как с вероятностью, близкой к единице, каждая меланома была причислена правильно к группе либо новообразований, развитие которых, несмотря на лечение, скорее всего приведет к энуклеации с тяжелым витальным прогнозом, либо к группе опухолей, которые хорошо отреагируют на брахитерапию или комбинированные методы лечения.

На втором этапе статистической обработки использован регрессионный анализ (пошаговая регрессия) с целью определения наиболее значимых ультразвуковых характеристик, которые действительно влияют на исход заболевания.

Таблица 1Результаты дискриминантного анализа ультразвуковых характеристик меланомКодировка объекта исследованияКласс (исход заболевания)Вероятность отнесения объекта к какому-либо классу11*122*132142152162172182191110111111121113111411151116111711181119112011211122112311241125112621271128112911*Примечание: 1 - благоприятное течение заболевания, 2 - неблагоприятное.

Регрессионный анализ показал (табл. 2), что на прогноз, а следовательно, и на дальнейшую тактику ведения больного, существенное влияние оказывают три параметра: элевация опухоли, степень ее васкуляризации (оценивалась по трем градациям - гипер-, умеренно- и слабоваскулярные варианты в зависимости от соотношения васкулярных и аваскулярных зон), а также периферическое сосудистое сопротивление в неоваскулярном русле RI. Уровень значимости остальных характеристик новообразований был выше заданного уровня р=0,05. В ходе статистической обработки рассчитаны коэффициенты, принадлежащие к каждой из влияющих на прогноз ультразвуковой характеристике (табл.3). Это позволяет вычислить вариант течения заболевания с помощью формулы Y=a₀+a₁(X₁)+a₂(X₂)+a₃(X₃), где "Y" продемонстрирует исход заболевания (благоприятный при результате, близком к единице, или неблагоприятный при результате, приближающемся к двум). Таким образом, решение прогностической задачи можно проводить путем вычислений по уравнению Y=0,71+0,0778(X₁)+0,63(X₂)-1,257(X₃), подставив в качестве переменной X₁ величину элевации меланомы в миллиметрах, в качестве Х₂ - закодированную числовыми значениями (1, 2 или 3) степень васкуляризации, в качестве Х₃ - среднее значение RI.

Проведен также кластерный анализ, в ходе которого 20 переменных были объединены в 7 кластеров (групп) по принципу близости ультразвуковых параметров. Доминирующего значения в среде выделенных групп не имели такие параметры, как количественные показатели кровотока - максимальная систолическая и максимальная конечная диастолическая скорости, а также характер васкуляризации очага.

Таблица 2Ультразвуковые характеристики меланом, оказывающие существенное влияние на течение заболевания (при заданном уровне значимости р=0,05)№ п/пУЗ-характеристики меланомУровень значимости р1.Элевация опухоли0,00012.Степень васкуляризации новообразования0,00013.Периферическое сосудистое сопротивление в неоваскулярном русле RI0,0121Таблица 3Результаты регрессионного анализа по расчету коэффициентов ультразвуковых характеристик меланомы, оказывающих влияние на течение заболевания*Значение коэффициента аa₁
0,07828a₂
0,6305а₃
-1,257Принадлежность коэффициента а к ультразвуковой характеристике хX₁
элевация меланомыХ₂
степень васкуляризации меланомыХ₃
индекс периферического сосудистого сопротивления в неоваскулярном русле RI*Примечание: а₀=0,7125

Полученный в ходе статистического анализа результат представляет собой формулу, не принимающую во внимание несущественные в прогностическом отношении параметры, и показывает, что прогноз тем тяжелее, чем больше элевация, выше степень васкуляризации опухоли и ниже периферическое сопротивление в бассейне неоваскулярного русла.

В качестве иллюстрации использования предлагаемого способа приводим следующие клинические примеры:

Пример 1. Больной М., 62-х лет. Предварительный клинический диагноз: меланома хориоидеи OS, вторичная отслойка сетчатки. Офтальмоскопически на глазном дне - распространенная отслойка сетчатки. Во внутренних сегментах определяется пигментированный очаг. При проведении ультразвукового исследования в В-режиме установлена элевация новообразования - 10,3 мм (X₁), обнаружены гиперваскулярные участки в опухоли при цветовом кодировании кровотока (X₂=3), в режиме спектральной допплерографии рассчитан средний показатель RI=0,919 (Х₃). Полученные значения подставлены в формулу: Y=0,71+0,0778(10,3)+0,63(3)-1,257(0,919)=2,2. Результат решения Y=2,2 свидетельствовал о неблагоприятном течении заболевания. Больной прошел курс брахитерапии. Ввиду отсутствия положительной динамики спустя 2 года после первого обращения пациента выполнена энуклеация левого глазного яблока. Гистологическое заключение: смешанноклеточная меланома хориоидеи.

Пример 2. Больная К., 46-ти лет. Предварительный клинический диагноз: меланома хориоидеи OD, вторичная отслойка сетчатки. Офтальмоскопически на глазном дне - распространенная отслойка сетчатки. В наружных сегментах определяется узловое образование аспидного цвета. При проведении ультразвукового исследования в В-режиме установлена элевация новообразования - 7,5 мм (X₁), при цветовом кодировании кровотока - умеренная степень васкуляризации (X₂=1), в режиме спектральной допплерографии рассчитан средний показатель RI=0,813 (Х₃). Полученные значения подставлены в формулу: Y=0,71+0,0778(7,5)+0,63(1)-1,257(0,813)=0,902. Результат решения Y=0,9 свидетельствовал о благоприятном течении заболевания. Больная прошла комбинированное лечение. Спустя 2 года отмечалась выраженная положительная динамика - на глазном дне остаточная аваскулярная опухоль с элевацией 2,4 мм. Сетчатка прилегла.

Пример 3. Больная Л., 36-ти лет. Предварительный клинический диагноз: меланома хориоидеи OD, вторичная отслойка сетчатки. Офтальмоскопически на глазном дне - в наружных сегментах (периферия) определяется пигментированный очаг, рядом - невысокая отслойка сетчатки. При проведении ультразвукового исследования в В-режиме установлена элевация новообразования - 8,1 мм (Х₁), при цветовом кодировании кровотока опухоль слабоваскулярна (X₂=2), в режиме спектральной допплерографии рассчитан средний показатель RI=0,894 (Х₃). Полученные значения подставлены в формулу: Y=0,71+0,0778(8,1)+0,63(2)-1,257(0,894)=1,476. Результат решения Y=1,476 свидетельствовал о благоприятном течении заболевания. Больная прошла курс брахитерапии. Прослеживалась положительная динамика. Спустя 2,5 года после первого обращения пациентки отмечалась полная резорбция опухоли. На глазном дне - атрофический рубец. Отслойки сетчатки нет.

Таким образом, применение предлагаемого способа по сравнению с прототипом обеспечивает более точное прогнозирование течения хориоидальной меланомы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бровкина А.Ф., Кешелава В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии хориоидальных меланом // Вестн. офтальмол. - 2001. - № 3. - С.3-5.

2. Бровкина А.Ф., Вальский В.В., Гусев Г.А. и др. Риск метастазирования меланом хориоидеи после брахитерапии // Вестн. офтальмол. - 2003. - № 2. - С.26-28.

3. Бровкина А.Ф., Амирян А. Г., Лелюк В.Г. Гемодинамические показатели и морфологический тип увеальной меланомы / Сб. статей по материалам нау.-практич. конференции «Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии». - М., 2004. - С.79-81.

4. Каверина З.А. Клинико-морфологические параллели при внутриглазных меланомах по результатам длительных наблюдений / Сб. трудов юбил. науч.-практич. конференции «Достижения и перспективы офтальмоонкологии». - М., 2001. - С.116-117.

5. Лернер М.Ю., Гришина Е.Е., Федотова О.Ф. Эпидемиологические аспекты увеальной меланомы при первичной множественности опухолевых поражений /Сб. трудов юбилейной науч.-практич. конференции «Достижения и перспективы офтальмоонкологии». - М., 2001. - С.12-13.

6. Лихванцева В.Г. Перспективы развития терапии увеальной меланомы с позиции современных концептуальных представлений ее канцерогенеза // Вестн. офтальмол. - 2002. - № 1. - С.32 - 35.

7. Малецкий А.П., Величко Л.Н. Прогностическая ценность показателей естественной противоопухолевой резистентности организма при проведении органосохранной терапии у больных меланомой хориоидеи // Офтальмол. журн. - 2001. - № 3. - С.25-28.

8. Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф. Бровкиной. - М., 2002. - 424 с.

9. Richtig E., Langmann G., Mullner K. et al. Calculated tumour volume as a prognostic parameter for survival in choroidal melanomas // Eye. - 2004, Jun.; 18(6). - P.619-623.

Изобретение относится к области медицины, а именно к ультразвуковой диагностике, и предназначено для прогнозирования течения хориоидальной меланомы. Осуществляют ультразвуковое исследование в В-режиме указанной внутриглазной опухоли. Путем биометрии определяют ее элевацию в миллиметрах - параметр X₁. В режиме кодирования кровотока: цветового картирования или энергетической допплерографии определяют степень васкуляризации меланомы - параметр Х₂. Кодируют ее цифрами 1 при умеренной васкуляризации, 2 - при слабоваскулярном варианте или 3 - при гиперваскулярной опухоли. В режиме спектральной допплерографии определяют среднюю величину периферического сосудистого сопротивления в новообразованном русле RI - параметр Х₃. На основании данных параметров вычисляют значение «Y»: Y=0,71+0,0778(X₁)+0,63(X₂)-1,257(X₃). При получении значения Y<1,5 предполагают благоприятный прогноз течения хориоидальной меланомы. При значениях Y≥1,5 прогнозируют неблагоприятное течение заболевания. Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать течение хориоидальной меланомы. 3 табл.

Способ прогнозирования течения хориоидальной меланомы, включающий ультразвуковое исследование указанной внутриглазной опухоли в В-режиме, отличающийся тем, что путем биометрии определяют ее элевацию в миллиметрах - параметр X₁; в режиме кодирования кровотока: цветового картирования или энергетической допплерографии - степень васкуляризации меланомы - параметр Х₂, закодировав ее цифрами 1 при умеренной васкуляризации, 2 - при слабоваскулярном варианте или 3 - при гиперваскулярной опухоли; в режиме спектральной допплерографии - среднюю величину перифирического сосудистого сопротивления в новообразованном русле RI - параметр Х₃; на основании данных параметров вычисляют значение Y: Y=0,71+0,0778(X₁)+0,63(X₂)-1,257(X₃); при получении значения Y<1,5 предполагают благоприятный прогноз течения хориоидальной меланомы; при значениях Y≥1,5 прогнозируют неблагоприятное течение заболевания.