7-БРОМ-4-АЦЕТИЛТИАЗОЛО[5,4-b]ИНДОЛ-2-СУКЦИНИМИД, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОРГАНИЗМ ОТ ГИПОКСИИ И ОБЛАДАЮЩИЙ ЛЕЧЕБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ОТЕКЕ ЛЕГКОГО Российский патент 2006 года по МПК C07D513/04 A61K31/429 A61P11/02 

Изобретение относится к химии конденсированных соединений индола с другими гетероциклами, конкретно с тиазолом, касается соединения формулы 1.

Аналогом по антигипоксическому действию является эталонный препарат амтизол формулы 2 (методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов. предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М., БИ, 1990. - 18 с.).

Отек легкого - достаточно широко распространенная патология в неотложной практике. связанная с воздействием на организм прооксидантпых токсикантов, используемых в промышленности и на оборонных объектах (перекись водорода, кислоты, окислы азота, гидразин, компоненты ракетного топлива и т.д.). Эта патология являеюя угрожающей жизни. Этиотропное лечение данной патологии в настоящее время отсуплвует. Как правило, применяют высокодозную гормонотерапию (например, до 1000 мг гидрокортизона или 100 мг преднизолона в сутки), сердечные гликозиды, вазоактивные средства. Отсутствие средств специфического лечения отека легких обосновывает высокую актуальность и практическую значимость поиска и разработки препаратов для коррекции отека легких, особенно токсического происхождения.

Целью данного изобретения является создание новых соединений ряда тиазоло[5,4-b]индола, эффективно защищающих организм от гипоксии и токсического отека легкого.

Поставленная цель достигается химической структурой 1, обладающей вышеуказанными свойствами. При изучении биологической активности заявляемого соединения установлено, что оно защищает организм от воздействия гипобарической гипоксической гипоксии и эффективно при профилактике и лечении токсического отека легкого. Это, в свою очередь, позволяет предполагать возможность применения его для предотвращения вредных воздействий факторов гипоксии и прооксидантных токсикантов.

Заявляемое соединение представляет собой серовато-белые кристаллы, трудно растворимые в воде, ацетоне и спирте, растворимые в ацетонитриле при нагревании, диметилформамиде и диметилсульфоксиде. Строение соединений подтверждено данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными в тексте примера.

ПРИМЕР. В расплав 4,5 г янтарного ангидрида добавляют 1,0 г (3,8 ммоль) 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола и выдерживают при 150°С в течение 0,5 ч. Затем остывшую массу обрабатывают ацетоном, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 100 мл ацетонитрила. Через сутки отфильтровывают слегка бежеватые блестящие кристаллы соединения 1а, выход 63.5%. Т.пл. 267-269°С, вещество однородно по данным ТСХ, адсорбент силуфол УФ-254, растворитель для нанесения диметилформамид, элюент ацетон-гексан 1:1, R_f 0,67.

Спектр ПМР в ДМСО d₆, 300 МГц, м.д.: 2.90 д (7Н, СН₃, СН₂), 7.50 д (1Н, Н⁶), 8.00 уш. (1Н, Н⁵), 8.08 с (1Н, H⁵).

Острую токсичность определяли на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г по известной методике (Прозоровский В.Б. и др. «Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки». Фармакология и токсикология. 1978. №4. с.494-502). Изучаемое соединение вводили внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением твина-80. LD₅₀ соединения 1 больше 1000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемое соединение к малотоксичным веществам.

Исследование защитного действия соединения 1 при воздействии гипобарической гипоксической гипоксии выполнено на белых беспородных мышах массой 18-20 г. Заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с вином-20 в дозе 84,8 мг/кг, которая эквимолярна 25 мг/кг препарата сравнения (амтизола). Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора.

Гипоксию моделировали в барокамере «поднятием» животных на высоту 10000 м со скоростью 50 м/сек и экспозицией в течение 90 мин. Оценку защитного действия изучали по средней продолжительности жизни и по выживаемости и животных после гипоксического эпизода. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.1

Из таблицы 1 видно, что соединение 1 обладает значительной антигипоксической активностью: увеличивает по отношению к контролю продолжительность жизни опытных животных в 3,5 раза и выживаемость на 67%, причем уступая по активности эталонному антигипоксанту амтизолу совсем немного (статистических различий между группами животных, получавшими амтизол или соединение 1, не получено).

Таблица 1Противогипоксическая активность исследованных соединений на модели гипоксической гипоксии у мышейСоединение Средняя продолжительность жизни, минПродолжительность жизни, % по отношению к контролюПрирост выживаемости, %Контроль5,06±2,17--Амтизол21,04±15,97**415,875,0*Соединение 118,00±4,60*355,866,7*

Примечание: * р≤0,01, ** р≤0,001 по отношению к контролю.

Эксперименты с токсическим отеком легких проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 18-24 г. Отек легких моделировали путем ингаляции мышам фосгена в дозе 4,2 мг×мин/л, что соответствует уровню поражения LCt_50-84. Уровень поражения определяли по фактической гибели животных контрольной группы через 24 ч после отравления. Оценку результатов осуществляли через 3 и 24 ч после отравления. Определяли легочный коэффициент (ЛК), по которому судили о степени выраженности отека легких, и выживаемость животных через 24 ч после отравления. ЛК вычисляли по формуле

Препарат вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии в твин-80 в дозе 25 мг/кг в объеме 0,2 мл за 30-60 мин до отравления (профилактическое действие) или через 20-30 мин после отравления животных (лечебное действие). Контрольные животные получали инъекцию растворителя (дистиллированная вода). Выборка для каждой группы составляла 6 животных. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента (для показателей продолжительности жизни и величины ЛК) и точного метода Фишера (для показателей выживаемости).

Таблица 2
Противоэдематозная активность исследованных соединений на модели токсического отека легких у мышейГруппаЛегочный коэффициент, отн. ед.Выживаемость. %3 часа24 часаКонтроль12,3±1,719,4±1,525Соединение 1, профилактика9,2±0,415,4±0,6*25Соединение 1, лечение8,0±0,7*16,7±1,567*

Примечание: * р≤0,05 по отношению к группе контроля.

Применение соединения 1 не показало сколько-нибудь выраженной профилактической эффективности. Анализ лечебного действия показал, что соединение 1 способствует снижению ЛК отравленных животных к 3-му часу эксперимента (8,0±0,7 ко сравнению с 12,3±1.7 в контрольной группе, р≤0,05) и выраженному повышению выживаемости до 67%. Амтизол не проявляет противоэдематозного действия.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимиду формулы

с Т_пл. 267-269°С, который защищает организм от гипоксии и обладает лечебным действием при токсическом отеке легкого. 2 табл.

7-Бром-4-ацетилтиазоло [5,4-b] индол-2-сукцинимид формулы

защищающий организм от гипоксии и обладающий лечебным действием при токсическом отеке легкого.