ПРИМЕНЕНИЕ 4-АЦЕТИЛ-7-БРОМ-8б-ГИДРОКСИ-3а,8б-ДИГИДРОИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ И ГЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4188 A61P39/00 C07D235/00 

Изобретение относится к фармакологии и касается 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона формулы 1.

Получение соединения описано в Журнале орг. химии, т.34, №4, с.604-617 (1998).

Аналогом по действию является эталонный антигипоксант амтизол формулы 2 (Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М.: (БИ, 1990. - 18 с.).

Гипобарическая гипоксия возникает при разрежении атмосферы, при этом понижается парциальное давление кислорода в крови организма, что в конечном итоге приводит к смерти.

Гемическая гипоксия развивается при попадании в кровь токсикантов, блокирующих работу гемоглобина, вследствие чего затрудняется транспорт кислорода в организме и наступает смерть. Отравления подобного рода не редкость при аварийных ситуациях на химических производствах. Поэтому поиск и разработка препаратов, работающих при таких ситуациях очень актуальны.

Целью данного изобретения является применение соединения ряда имидазо[4,5-b]индола, эффективно защищающего организм от гипобарической и гемической гипоксии, расширение арсенала антигипоксантов.

Поставленная цель достигается химической структурой соединения 1, обладающего вышеуказанными свойствами. При изучении биологической активности заявляемого соединения установлено, что оно защищает организм от воздействий гипобарической и гемической гипоксии. Это, в свою очередь, позволяет предполагать возможность применения его для предотвращения вредных воздействий факторов гипоксии и токсикантов на людей.

Исследование защитного действия соединения 1 при воздействии гипобарической гипоксической гипоксии. Опыты выполнены на белых беспородных мышах массой 18-20 г. Заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 в дозе 35,5 мг/кг за 30 минут до гипоксического эпизода. Оптимальную дозу выбрали на основании предварительных опытов и сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг, в 2 раза превышающей эквимолярную дозу заявляемого соединения. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Гипоксию моделировали (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., (2000), 153-158) в барокамере "поднятием" животных на высоту 10000 м со скоростью 50 м/сек и экспозицией в течение 90 мин. Оценку защитного действия изучали по средней продолжительности жизни и по выживаемости животных после гипоксического эпизода. В каждой группе по 6 животных. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в таблице 1.

Таблица 1Гипобарическая гипоксияСоединениеСредняя продолжительность жизни, минПрирост выживаемости животных, %Контроль1,61±0,810Амтизол-100**Соединение 1-100**Примечание. Различия достоверны по отношению к контрольным животным при **р≤0,01.

Из табличных данных видно, что соединение 1, как и эталон, защищает от гибели всех опытных животных, однако действует при этом в два раза меньшей дозе (в мольном отношении). Таким образом, заявляемое соединение 1 проявляет антигипоксические свойства выше уровня эталонного антигипоксанта амтизола.

Гемическую гипоксию (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., (2000), 153-158) изучали на мышах-самцах массой 18-20 г. Исследуемый препарат в эквимолярной дозе по отношению к амтизолу вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 за 30 минут до гипоксии, которую моделировали введением внутрибрюшинно 2%-ного раствора нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Регистрировали время жизни животных и количество выживших особей. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.2.

Таблица 2Гемическая гипоксияПрепаратДоза, мг/кгКол-во животныхВремя жизни, мин.Продолжительность жизни, % по отношению к контролюПрирост выживаемости, %Физ. раствор 623,50±5,00--Амтизол25,0634,51±5,84147-Соединение 11,0б21,25±4,999016,67

Соединение 1 на модели гемической гипоксии сохраняет жизнь 16,7% особей, в то время, как эталонный препарат амтизол только увеличивает продолжительность жизни, не сохраняя ее.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона для защиты организма от воздействия гипобарической и гемической гипоксии. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность защиты. 2 табл.

Применение 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона формулы

для защиты организма от воздействия гипобарической и гемической гипоксии.