ПЕРОРАЛЬНАЯ ДОЗИРОВОЧНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/22 A61K31/137 A61K31/4545 A61P37/08 

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к двуслойной пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия, содержащей назальное противоотечное средство, например псевдоэфедрин, в одном слое и неседативное антигистаминное средство деслоратадин во втором слое, и содержащее менее чем примерно 2% продуктов распада деслоратадина. Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, применима для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, таким как простуда, а также с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и дыхательных путей, таким как дерматит, аллергический ринит, сезонный аллергический ринит и отек в носу.

Деслоратадин, также называемый дезкарбэтоксилоратадином, описан в патенте США № 4659716 как неседативное антигистаминное средство, применимое в качестве противоаллергического препарата. В патенте США № 5595997 описаны способы и композиции для лечения симптомов сезонного аллергического ринита с помощью деслоратадина.

В патентах США №№ 4990535 и 5100675 описана таблетка пролонгированного действия с оболочкой, предназначенная для приема два раза в сутки, причем оболочка таблетки содержит дезкарбэтоксилоратадин и гидрофильный полимер и полиэтиленгликоль, а ядро таблетки содержит ацетаминофен, псевдоэфедрин или его соль, набухающий гидрофильный полимер и приемлемые с фармацевтической точки зрения наполнители.

В патенте США № 5314697 описана таблетка пролонгированного действия с матричным ядром, содержащим сульфат псевдоэфедрина, и оболочкой, содержащей лоратадин.

В предшествующем уровне техники не описана предназначенная для приема два раза в сутки, не содержащая пленочной оболочки пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению.

Успешная разработка рецептуры продукта деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенного для приема два раза в сутки, была бы желательна, но это требует (1) обеспечения профиля скорости выделения псевдоэфедринового компонента в течение увеличенного периода времени, равного примерно двенадцати часам, при сохранении безопасности и эффективности деслоратадина и (2) сведения к минимуму образования побочных веществ, обусловленного взаимодействием между деслоратадином и содержащимися в псевдоэфедриновом слое наполнителями, которые несовместимы с деслоратадином (в дальнейшем упомянутые побочные вещества обозначаются как деслоратадиновые побочные вещества).

Для соблюдения пациентом усиленного режима лечения желательно получить стабильный продукт деслоратадин-псевдоэфедрин пролонгированного действия, в основном не содержащий деслоратадиновых побочных веществ и дополнительных полиморфных форм, который является эффективным и стабильным при приеме два раза в сутки или один раз в сутки для лечения и/или облегчения признаков и симптомов, сопутствующих простуде, а также аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и верхних и нижних дыхательных путей, таким как сезонный аллергический ринит и отек в носу.

Краткое содержание изобретения

Мы обнаружили, что деслоратадин обесцвечивается и разлагается в присутствии наполнителей, раскрытых в предшествующем уровне техники. Мы обнаружили, что эти затруднения в основном устраняются, (а) когда в слое, содержащем деслоратадин, не используется кислый наполнитель и когда деслоратадин смешивается с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем, включающим обеспечивающее защиту деслоратадина количество основной соли, приемлемой с фармацевтической точки зрения, или (b) когда обеспечивающее защиту деслоратадина количество антиоксиданта, приемлемого с фармацевтической точки зрения, присутствует хотя бы в одном слое, а предпочтительно, чтобы такие антиоксиданты присутствовали в обоих слоях двуслойной таблетки.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, или обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, и (2) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия, и необязательно используемое обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.

Таким образом, в одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) один слой - первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, и (2) другой слой - второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия.

Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, если такие композиции хранят при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение продолжительных периодов времени, например, примерно 18 месяцев, содержат менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин (см. Схему).

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую:

(а) первый слой непосредственного действия, в котором содержатся:

КОМПОНЕНТмг в композицииДеслоратадин тонкоизмельченный2,5Кукурузный крахмал11,0Дигидрат двузамещенного фосфата кальция53,0Микрокристаллическая целлюлоза30,22Тальк3,0Краситель FD@C синий №2 алюминиевый лак 56270,28ВСЕГО В ПЕРВОМ СЛОЕ 100,00

и

(b) второй слой - слой пролонгированного действия, в котором содержатся:

КОМПОНЕНТмг в композицииСульфат псевдоэфедрина120,0Гидроксипропилметилцеллюлоза105,0Микрокристаллическая целлюлоза100,0Повидон (поливинилпирролидон)18,0Диоксид кремния5,0Стеарат магния2,0ВСЕГО ВО ВТОРОМ СЛОЕ 350,00

Вышеуказанная предпочтительная спрессованная двуслойная композиция, если такую композицию хранят при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение продолжительных периодов времени, равных примерно 18 месяцам, содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин (см. Схему).

Таким образом, в другой предпочтительной реализации настоящее изобретение также предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта; и (2) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли, приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта. Вышеуказанная предпочтительная спрессованная двуслойная композиция, если такую композицию хранят при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение продолжительных периодов времени, равных примерно 18 месяцам, содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин (см. Схему).

Настоящее изобретение предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (a) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина, и хотя бы один приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и (b) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество назального противоотечного средства и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия. В предпочтительном варианте осуществления спрессованная двуслойная композиция после хранения в течение примерно 18 месяцев содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин, и в 0,1 н. растворе HCl при 37°С примерно за 45 минут растворяется не менее примерно 80% деслоратадина.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также предоставляет спрессованную двуслойную твердую композицию, включающую (1) первый слой непосредственного действия, содержащий 5 мг деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, и (2) второй слой пролонгированного действия, содержащий 120 мг сульфата псевдоэфедрина и приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия. Эта предпочтительная композиция обеспечивает 24-часовую дозу деслоратадина и 12-часовую дозу сульфата псевдоэфедрина.

Таким образом, настоящее изобретение также предоставляет способ лечения и/или предупреждения аллергических и воспалительных состояний верхних и нижних дыхательных путей и кожи, который заключается в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества спрессованной двуслойной твердой композиции, соответствующей настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Во время разработки композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что деслоратадин является нестабильным и обесцвечивается при хранении в смеси с различными наполнителями, такими как раскрытые в патенте США №5314697 и являющиеся частью матричного ядра, содержащего сульфат псевдоэфедрина. К наполнителям, приводящим к обесцвечиванию и нестабильности деслоратадина, относятся кислые наполнители, обладающие в воде значением рН, равным менее 7, такие как органические кислоты, такие как стеариновая кислота, повидон, кросповидон, а также гидроксикарбоновая кислота, аскорбиновая кислота и карбонилсодержащие вещества, такие как лактоза, и этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Связующие, такие как повидон, и полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, применимы в качестве полимерной матрицы для пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из внутреннего полимерного матричного ядра.

Авторы также обнаружили, что в образовании продуктов разложения деслоратадина участвуют ионы металлов, катализирующие разложение.

Авторы обнаружили два способа ингибирования и/или предотвращения образования продуктов разложения деслоратадина. В одном из предпочтительных вариантов осуществления обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта должно присутствовать хотя бы в одном из двух слоев, а предпочтительно - один из указанных антиоксидантов в каждом слое.

Для второго предпочтительного варианта осуществления мы также обнаружили, что двуслойную таблетку, которая в первом слое непосредственного действия содержит деслоратадин, находящийся в непосредственном контакте со вторым слоем пролонгированного действия, содержащем назальное противовоспалительное средство и наполнители, несовместимые с деслоратадином, можно приготовить путем включения в слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин, обеспечивающего защиту деслоратадина количества приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия.

Термин "в непосредственном контакте", используемый в настоящем изобретении применительно к этим двум слоям, образующим двуслойную таблетку, означает, что между этими двумя слоями нет никакого граничного слоя пленки.

Термин "приемлемый с фармацевтической точки зрения антиоксидант", используемый в настоящем изобретении в связи с деслоратадином (формула I на Схеме), означает приемлемый с фармацевтической точки зрения хелатный реагент, который защищает деслоратадин, препятствуя образованию продуктов его разложения, включая продукты формул II-V, приведенных на Схеме (но не ограничиваясь только ими), например, N-формилдеслоратадин (или N-формил-ДЛ) (формула II на Схеме), N-гидроксиламин-ДЛ (формула V на Схеме), N-оксид-ДЛ (формула IV на Схеме), и 3'-гидрокси-N-оксид-ДЛ (формула III на Схеме). Структуры, приведенные на Схеме, установлены с помощью стандартных физико-химических методов, например, ЖХ-МС (хроматомасс-спектрометрия) и ЖХ-ЯМР (жидкостная хроматография - ЯМР).

Типичными подходящими приемлемыми с фармацевтической точки зрения антиоксидантами для ДЛ являются приемлемые с фармацевтической точки зрения хелатные реагенты, такие как раскрытые в "Chelating Agents", pages 764-795, Vol.5 of KIRTH-OTHMER, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 4^th Edition, 1993, John Wiley & Sons Inc., NY, а предпочтительные включают (но не ограничиваются только ими) гидроксикарбоновые кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота и глюконовая кислота, и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, аминокарбоновые кислоты, такие как эдетовая кислота (этилендиаминтетрауксусная кислота - ЭДТА) и ее приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, такие как кальцийдинатрийэдетат, динатрийэдетат, тринатрийэдетат, и тетранатрийэдетат. Предпочтительными приемлемыми с фармацевтической точки зрения антиоксидантами являются динатрийэдетат и лимонная кислота. Следует избегать использования гидроксикарбоновой кислоты, аскорбиновой кислоты.

Обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%, предпочтительно - от примерно 1 до 8% или от примерно 1 до примерно 6%, более предпочтительно - от примерно 4 до примерно 8% или от примерно 4 до примерно 6%, наиболее предпочтительно - от примерно 5 до примерно 6%. Обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта в слое пролонгированного действия, содержащем ПЭС (сульфат псевдоэфедрина), находится в диапазоне от примерно 0 до примерно 10 мас.%, предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 10 % или от примерно 0,1 до примерно 3%, более предпочтительно - от примерно 1 до примерно 2%, наиболее предпочтительно - примерно 1,0%. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в слое пролонгированного действия, содержащем ПЭС, находится примерно 1,0 мас.% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетата. В другой предпочтительной реализации в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится примерно 6 мас.% смеси двух приемлемых с фармацевтической точки зрения антиоксидантов, например динатрийэдетата и лимонной кислоты в соотношении от примерно 5:1 до примерно 1:5, предпочтительно - примерно 5:1, и примерно 1% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетата, находится в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ. В другом предпочтительном варианте в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится примерно 5 мас.% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетата.

В других предпочтительных вариантах в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится примерно 5,0 мг (24-часовая подача препарата) ДЛ, а в слое пролонгированного действия находится 120 мг (12-часовая подача препарата) назального противоотечного средства сульфата псевдоэфедрина (см. Примеры 4, 5 и 6). В одном предпочтительном варианте в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится двузамещенный фосфат, предпочтительно двузамещенный фосфат кальция, и ни в одном слое не находится никакого приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта (см. Пример 4). В другой предпочтительной реализации в слое непосредственного действия, содержащем ДЛ, находится 5,0 мг (24-часовая подача препарата) ДЛ и от примерно 0,1 до примерно 10% хотя бы одного антиоксиданта, предпочтительно - от примерно 4 до примерно 6% смеси двух антиоксидантов, например динатрийэдетата и лимонной кислоты, в отношении от 5:1 до 1:1, предпочтительно - в отношении 5:1, и в слое пролонгированного действия, содержащем ПЭС, находится от примерно 0,1 до примерно 10%, предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 5%, более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 3%, и наиболее предпочтительно - примерно 1,0% антиоксиданта, например динатрийэдетата (см. Примеры 5 и 6). Обнаружено, что деслоратадин обладает приемлемым профилем непосредственного выделения из второго слоя (в 0,1 н. растворе HCl примерно за 45 минут выделяется 80%) и даже после хранения в течение не менее 18 месяцев при 25°С и относительной влажности (OB) примерно 60% этот слой содержит менее примерно 2,0% продуктов разложения деслоратадина.

Фраза "аллергические и воспалительные состояния кожи и дыхательных путей" означает такие аллергические и воспалительные состояния и симптомы, которые обнаруживаются на коже и в верхних и нижних дыхательных путях от носа до легких. Типичные аллергические и воспалительные состояния кожи и верхних и нижних дыхательных путей включают сезонный и круглогодичный аллергический ринит, неаллергический ринит, астму, включая аллергическую и неаллергическую астму, синусит, простуду, дерматит, в особенности аллергический и атопический дерматит, и крапивницу и симптоматический дермографизм, а также ретинопатию и заболевания мелких сосудов, сопутствующие сахарному диабету.

Количество деслоратадина, эффективное для лечения или предупреждения аллергических и воспалительных состояний кожи и верхних и нижних дыхательных путей, будет зависеть от возраста, пола, массы тела и тяжести аллергического и воспалительного состояния пациента. Обычно количество деслоратадина, эффективное для лечения и предупреждения таких аллергических и воспалительных состояний, находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 60 мг/сутки, предпочтительно - от примерно 2,5 до примерно 20 мг/сутки или от примерно 4,0 до примерно 15 мг/сутки, или от примерно 5,0 до примерно 10 мг/сутки, более предпочтительно - от примерно 5,0 до примерно 10,0 мг/сутки, и наиболее предпочтительно - примерно 5,0 мг/сутки в виде одной дозы или двух разделенных доз по 2,5 мг/доза.

Деслоратадин является неседативным антагонистом гистамина пролонгированного действия с высокой селективной антагонистической активностью по отношению к периферическому HI-рецептору. После перорального приема лоратадин быстро подвергается метаболизму с образованием дезкарбэтоксилоратадина, или деслоратадина, являющегося фармакологически активным метаболитом. Для оценки различных фармакодинамических эффектов деслоратадина и лоратадина проведены фармакологические испытания на животных in vivo и in vitro. При оценке антигистаминовой активности на мышах (сопоставление значений ED₅₀) обнаружено, что деслоратадин в основном не приводит к изменениям поведения, функций центральной и периферической нервной системы. Способность деслоратадина и лоратадина блокировать HI-рецепторы мозга была оценена на морских свинках после внутрибрюшинного введения, и полученные результаты указывают на затруднение доступа деслоратадина и лоратадина к гистаминовым рецепторам центральной нервной системы.

По данным многочисленных испытаний, проведенных in vitro и in vivo, наряду с антигистаминовой активностью, деслоратадин обнаружил противоаллергическую и противовоспалительную активность. Эти испытания, проведенные in vitro (в основном на клетках человека), показали, что деслоратадин может ингибировать многие события в последовательности аллергического воспаления. Эти противовоспалительные эффекты деслоратадина не зависят от антагонистической активности деслоратадина по отношению к HI-рецептору и включают:

- выделение мастоцитами медиаторов воспаления - гистамина, триптазы, лейкотриена и простагландина D2;

- выделение воспалительных цитокинов, включая IL-4, IL-6, IL-8 и IL-13;

- выделение воспалительных хемокинов, таких как RANTES (регулируемых при активации, экспрессируемых зрелыми Т-клетками и преимущественно секретируемых);

- продуцирование надпероксидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофилами;

- экспрессию эндотелиальными клетками факторов клеточной адгезии, таких как факторы внутриклеточной адгезии (ICAM-1) и Р-селектин;

- миграцию и адгезию эозинофилов.

Испытания, проведенные in vivo, также показали, что можно ожидать подавляющего воздействия деслоратадина при аллергическом бронхоспазме и кашле.

Клиническая эффективность и безопасность деслоратадина документально подтверждена в 4 клинических испытаниях, проведенных двойным слепым методом со случайной выборкой с участием более 3200 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом. Результаты этих клинических испытаний продемонстрировали эффективность деслоратадина при лечении взрослых и подростков, страдающих сезонным аллергическим ринитом.

Назальные противовоспалительные средства, используемые в настоящем изобретении, включают фенилпропаноламин, фенилэфрин и псевдоэфедрин. Псевдоэфедрин, а также его приемлемые с фармацевтической точки зрения молекулярные соли с кислотами, например с HCl или H₂SO₄, представляют собой симпатомиметические лекарственные препараты, которые, как известно специалистам в данной области техники, являются безопасными лечебными средствами, эффективными при лечении отека в носу и обычно назначаемыми перорально и совместно с антигистаминовыми препаратами для лечения отека в носу, сопутствующего аллергическому риниту. В качестве средства против отека в носу в настоящем изобретении предпочтительно использование псевдоэфедрина; более предпочтительно использование примерно 120 мг сульфата псевдоэфедрина в слое пролонгированного действия.

Во время разработки спрессованной двуслойной пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что для обеспечения периода выделения сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 12 часов, критически важным является выбор полимеров для слоя пролонгированного действия. В частности, использование гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 4000 до 15000 сП в качестве полимера для матричного ядра не обеспечивает такого более предпочтительного периода пролонгированного действия дозы сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 16 часов. Мы обнаружили, что необходимый профиль выделения псевдоэфедрина обеспечивается только в том случае, когда для включения в матричное ядро выбирают три специфических полимера со специфическими массовыми отношениями. Более предпочтительный профиль пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из слоя пролонгированного действия, составляющий не менее 12 часов, обеспечивается только при смешивании (1) примерно одной мас.ч., предпочтительно 1,05 мас.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP (Фармакопеи США) с вязкостью 100000 сП с (2) примерно одной мас.ч., предпочтительно 1,0 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы и с (3) примерно 0,15-0,20 мас.ч., предпочтительно 0,17-0,18 мас.ч. повидона (на 1,05 мас.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы) в качестве вторичного связующего. Слой пролонгированного действия также содержит заданные количества диоксида кремния в качестве вещества, придающего скользкость, и стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Более высокое содержание смазывающего вещества (6 мг/таблетка) не сильно влияет на твердость таблетки, равную 20±4 ед. твердости Кобба (ЕТК), но предпочтительно, чтобы содержание смазывающего вещества составляло 1/9 мас.ч. смазывающего вещества на одну мас.ч. повидона, используемого в качестве вторичного связующего.

Термин "смазывающее вещество" в настоящем изобретении относится к веществу, добавляемому в дозировочную форму для того, чтобы дозировочная форма, например таблетка, после прессования отделялась от пресс-формы или штампа.

Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные жиры и т.п. Предпочтительно использовать стеарат магния или тальк.

Термин "вещество, придающее скользкость" в настоящем изобретении относится к веществу, такому как вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, которое улучшает характеристики сыпучести порошкообразной смеси.

Подходящие вещества, придающие скользкость, включают диоксид кремния и тальк. Предпочтительно использовать диоксид кремния.

Термин "связующие" в настоящем изобретении означает любые материалы, которые прибавляют к фармацевтическим композициям для содействия удерживанию таких композиции в цельном виде и выделению из них лекарственного препарата.

Подходящие связующие выбираются из приведенных в NF XVIII (Национальный фармацевтический справочник, США), стр.2206 (1995) и включают повидоны, крахмалы, целлюлозы, альгинаты и камеди и низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, в особенности гидроксипропилметилцеллюлозу 2910.

Термин "приемлемые с фармацевтической точки зрения нерастворимые в воде основные соли кальция, магния и алюминия" в настоящем изобретении означает приемлемые с фармацевтической точки зрения карбонаты, фосфаты, силикаты и сульфаты кальция, магния и алюминия или их смеси. Обычно подходящие приемлемые с фармацевтической точки зрения основные соли включают безводный сульфат кальция, гидраты сульфата кальция, гидраты сульфата магния, двузамещенный фосфат кальция, двузамещенный силикат кальция, трисиликат магния, фосфат магния, силикат алюминия и гидраты фосфата магния, фосфата алюминия; и более предпочтительным является фосфат кальция. Наиболее предпочтительно использование дигидрата двузамещенного фосфата кальция.

Обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия находится в диапазоне примерно 50-60% от массы слоя непосредственного действия, содержащего ДЛ, и отношение массы приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия к массе ДЛ находится в диапазоне от примерно 8:1 до примерно 40:1, более предпочтительно - в диапазоне от примерно 10:1 до примерно 20:1, и наиболее предпочтительно - в диапазоне от примерно 10:1 до примерно 11:1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, в котором присутствует обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, в слое непосредственного действия, содержащем деслоратадин, не присутствует нерастворимая в воде основная соль кальция, а вместо нее присутствует хотя бы один, а предпочтительно - два приемлемых с фармацевтической точки зрения антиоксиданта, например динатрийэдетат и лимонная кислота, и увеличивают количество микрокристаллической целлюлозы. Кроме того, когда вместо нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия используется приемлемый с фармацевтической точки зрения антиоксидант, в слое пролонгированного действия повидон заменяют на другое связующее, предпочтительно на низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу ("НРМС"), предпочтительно НРМС 2910.

Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, также обеспечивает срок годности при хранении до 18 месяцев, если таблетки хранят в стандартной упаковке при температуре между 2 и 30°С и относительной влажности окружающей среды, равной 60%.

При изготовлении двуслойной таблетки слой пролонгированного действия спрессовывают первым. Слой непосредственного действия наносят сверху и прилагают достаточное для формирования двуслойной таблетки сжимающее усилие, находящееся в диапазоне 8-12 килоньютон (кН), предпочтительно - примерно 9 кН.

Высушенные гранулы пролонгированного действия размалывают и смешивают с необходимыми количествами диоксида кремния и стеарата магния. В предпочтительном варианте в слой пролонгированного действия, содержащий деслоратадин, прибавляют приемлемый с фармацевтической точки зрения голубой краситель, содержащий ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту) в качестве хелатного реагента. Предпочтительно использование приемлемого с фармацевтической точки зрения голубого красителя, например FD&C голубого красителя №2 алюминиевый лак 5627.

Пример 1

Этот пример иллюстрирует приготовление предпочтительной пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению. Компоненты и необходимые их количества указаны ниже.

А. Способ приготовления слоя непосредственного действия

1. Готовят крахмальный клейстер, диспергируя порцию клейстера из кукурузного крахмала в очищенной воде, помещенной в подходящую емкость, снабженную мешалкой.

2. При перемешивании нагревают содержимое примерно до 95°С и поддерживают эту температуру в течение примерно 30 минут.

3. После завершения Стадии 2 прибавляют дополнительную порцию очищенной воды и дают крахмальному клейстеру охладиться примерно до 50°С.

4. При перемешивании к крахмальному клейстеру прибавляют деслоратадин. Во время проведения гранулирования перемешивание продолжают.

5. Через подходящее сито или мельницу пропускают F&D голубой краситель № 2 алюминиевый лак, содержащий ЭДТА в качестве хелатного реагента, например Spectra Spray Med Blue с необходимым количеством двузамещенного фосфата кальция.

6. В подходящий бак для обработки в псевдоожиженном слое помещают оставшийся двузамещенный дигидрат фосфата кальция, размолотый материал, полученный на Стадии 5, порцию кукурузного крахмала и порцию микрокристаллической целлюлозы. Бак для обработки помещают в установку для обработки в псевдоожиженном слое.

7. Порошкообразный слой подвергают псевдоожижению, пока температура продукта не достигнет примерно 29°С.

8. Начинают гранулирование порошка, подавая в псевдоожиженный слой крахмальный клейстер, полученный на Стадии 4, с использованием подходящей скорости распыления при температуре слоя, равной примерно 22°С.

9. Продолжают сушку гранул при температуре подаваемого воздуха, равной примерно 60°C, до остаточной влажности, равной 2% или менее.

10. Высушенные гранулы пропускают через подходящее сито или мельницу.

11. Помещают гранулы в подходящий смеситель и прибавляют необходимые количества оставшейся порции микрокристаллической целлюлозы, кукурузного крахмала и талька. Перемешивают в течение 5 минут.

В. Приготовление смеси пролонгированного действия

1. В подходящую емкость, снабженную мешалкой, помещают очищенную воду и спирт.

2. Растворяют повидон в смеси вода/спирт. Продолжают перемешивание в течение не менее 10 минут.

3. В подходящем грануляторе перемешивают гидроксипропилметилцеллюлозу, сульфат псевдоэфедрина и микрокристаллическую целлюлозу.

4. Гранулируют эту смесь с помощью раствора повидона, при необходимости используя дополнительное количество смеси вода/спирт для обеспечения соответствующей консистенции гранулируемого материала.

5. Влажные гранулы сушат в подходящей сушилке при температуре примерно 50°С до остаточной влажности, равной от 1 до 3%.

6. Высушенные гранулы пропускают через подходящее сито или мельницу.

7. Высушенные гранулы помещают в подходящий смеситель.

8. Диоксид кремния пропускают через сито 30 меш и подают в смеситель.

9. В подходящем смесителе в течение примерно 10 минут перемешивают с гранулами необходимое количество просеянного диоксида кремния.

10. Стеарат магния пропускают через сито 30 меш.

11. Необходимое количество просеянного стеарата магния в течение 5 минут перемешивают со смесью, полученной на Стадии 9.

С. Прессование

С помощью подходящего пресса для получения двуслойных таблеток при сжимающем усилии, равном 9 кН, эти две смеси прессуют в соответствии с техническими условиями для двуслойных таблеток. Слой пролонгированного действия прессуют первым.

- Масса таблетки: 450 мг ± 5%

- Слой пролонгированного действия: 350 мг ± 5%,

- Слой непосредственного действия: 100 мг ± 5%.

- Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).

Следующую двуслойную таблетку готовят с помощью процедуры, приведенной выше.

Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:

КОМПОНЕНТмг в композицииДеслоратадин тонкоизмельченный2,5Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur.*11,0Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP/Ph. Eur.53,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP30,22Тальк USP/Ph. Eur.3,0Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 56270,28Вода очищенная USP/Ph. Eur.-ВСЕГО100,00*JP - Японская Фармакопея
NF - Национальный фармацевтический справочник (США)
Ph. Eur. - Европейская Фармакопея
USP - Фармакопея США

и

Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:

КОМПОНЕНТ мг в композицииСульфат псевдоэфедрина USP120,0Гидроксипропилметилцеллюлоза USP/Ph. Eur.105,0Микрокристаллическая целлюлоза 2208, вязкость 100000 сП NF/Ph. Eur./JP100,0Повидон USP/Ph. Eur.18,0Диоксид кремния NF5,0Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота)2,0Вода очищенная USP/Ph. Eur.-Спирт USP/3A Спирт-ВСЕГО350,0ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ450,0

Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).

Пример 2

Используют процедуру Примера 1; вместо двузамещенной соли кальция используют динатрийэдетат и увеличивают количество микрокристаллической целлюлозы в слое, содержащем ДЛ. В слое пролонгированного действия используют динатрийэдетат, а вместо повидона используют гидроксипропилметилцеллюлозу 2910.

Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:

КОМПОНЕНТмг в композицииДеслоратадин тонкоизмельченный2,5Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur.18,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP71,35Динатрийэдетат5.0Тальк USP/Ph. Eur.3,0Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 56270,15Вода очищенная USP/Ph. Eur.-ВСЕГО100,00

и

Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:

КОМПОНЕНТмг в композицииСульфат псевдоэфедрина USP120,0Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP/Ph. Eur.105,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP103,5Динатрийэдетат3,5Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP/Ph. Eur./JP10,5Диоксид кремния NF5,0Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота)2,5Вода очищенная USP/Ph. Eur.-Спирт USP/3A спирт-ВСЕГО350,0ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ450,0

Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).

Пример 3

Используют процедуру Примера 2, но в слой, содержащий ДЛ, прибавляют 1 мг лимонной кислоты и количество микрокристаллической целлюлозы уменьшают на 1 мг.

Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:

КОМПОНЕНТмг в композицииДеслоратадин тонкоизмельченный2,5Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur.18,0Динатрийэдетат5,0Лимонная кислота1,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP70,35Тальк USP/Ph. Eur.3,0Краситель FD&C голубой № 2 алюминиевый лак 56270,15Вода очищенная USP/Ph. Eur.-ВСЕГО100,00

и

Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:

КОМПОНЕНТмг в композицииСульфат псевдоэфедрина USP120,0Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur.105,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP103,5Динатрийэдетат3,5Гидроксипропилметилцеллюлоза 291010,5Диоксид кремния NF5,0Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота)2,5Вода очищенная USP/Ph. Eur.-Спирт USP/3A спирт-ВСЕГО350,0ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ450,0

Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).

Пример 4

Используют процедуру Примера 1. Двуслойную таблетку Примера 1 модифицируют путем включения в слой непосредственного действия 5,0 мг деслоратадина (24-часовая доза) с внесением соответствующих изменений в количества других компонентов и с использованием слоя пролонгированного действия Примера 1, содержащего 12-часовую дозу псевдоэфедрина.

Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).

Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:

КОМПОНЕНТмг в композицииДеслоратадин тонкоизмельченный5,0Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur.11,0Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP/Ph. Eur.53,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP27,72Тальк USP/Ph. Eur.3,0Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 56270,28Вода очищенная USP/Ph. Eur.-ВСЕГО100,00

и

Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:

КОМПОНЕНТмг в композицииСульфат псевдоэфедрина USP120,0Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur.105,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP100,0Повидон USP/Ph. Eur.18,0Диоксид кремния NF5,0Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота)2,0Вода очищенная USP/Ph. Eur.-Спирт USP/3A спирт-ВСЕГО350,0ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ450,0

Пример 5

Используют процедуру Примера 1 и двуслойную таблетку Примера 4 модифицируют путем замены дигидрата двузамещенного фосфата кальция, находящегося в слое непосредственного действия, на 10 мг эдетата натрия и увеличения количества микрокристаллической целлюлозы на 2,7 мг. Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).

Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:

КОМПОНЕНТмг в композицииДеслоратадин тонкоизмельченный5,0Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur.36,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP142,7Динатрийэдетат10,0Тальк USP/Ph. Eur.6,0Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 56270,30Вода очищенная USP/Ph. Eur.-ВСЕГО200,00

и

Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:

КОМПОНЕНТмг в композицииСульфат псевдоэфедрина USP120,0Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur.105,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP103,5Гидроксипропилметилцеллюлоза 291010,5Динатрийэдетат3,5Диоксид кремния NF5,0Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота)2,5Вода очищенная USP/Ph. Eur.-Спирт USP/3A спирт-ВСЕГО350,0ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ550,0

Пример 6

Двуслойную таблетку Примера 5 модифицируют путем прибавления в слой непосредственного действия 2,0 мг лимонной кислоты и уменьшения количества микрокристаллической целлюлозы на 2,7 мг и использования слоя пролонгированного действия Примера 1. Твердость: 20±4 ЕТК (ед. твердости Кобба).

Слой непосредственного действия, содержащий деслоратадин:

КОМПОНЕНТмг в композицииДеслоратадин тонкоизмельченный5,0Кукурузный крахмал NF/Ph. Eur.36,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP140,7Динатрийэдетат10,0Лимонная кислота2,0Тальк USP/Ph. Eur.6,0Краситель FD&C голубой №2 алюминиевый лак 56270,30Вода очищенная USP/Ph. Eur.-ВСЕГО200,00

и

Слой пролонгированного действия, содержащий сульфат псевдоэфедрина:

КОМПОНЕНТмг в композицииСульфат псевдоэфедрина USP120,0Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, вязкость 100000 сП USP/Ph. Eur.105,0Микрокристаллическая целлюлоза NF/Ph. Eur./JP103,5Гидроксипропилметилцеллюлоза 291010,5Динатрийэдетат3,5Диоксид кремния NF5,0Стеарат магния NF/Ph. Eur./JP (не крупного рогатого скота)2,5Вода очищенная USP/Ph. Eur.-Спирт USP/3A Спирт-ВСЕГО350,0ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ450,0

Профиль растворения таблеток Примеров 1-6 in vitro исследовали при перемешивании в 0,1 н. растворе HCl при 37°С (1-й час), а затем при перемешивании в фосфатном буферном растворе с рН7,5 при 37°С. 80% деслоратадина, находящегося в слое непосредственного действия, растворялось в течение первых 30 минут, а полная доза сульфата псевдоэфедрина, находящегося в слоях пролонгированного действия, медленно выделялась по механизмам разрушения и растворения в течение периода, равного не менее 12 часам (30-45% за 1 ч, 50-65% за 2 ч и ≥ 80% за 6 ч).

Аналогичных результатов следовало ожидать, когда вместо сульфата псевдоэфедрина использовали обеспечивающее противоотечное воздействие количество другой приемлемой с фармацевтической точки зрения соли псевдоэфедрина, например гидрохлорида псевдоэфедрина.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, применимы для лечения аллергических и/или воспалительных состояний кожи (например, крапивницы) и верхних и нижних дыхательных путей, включая назальные и неназальные симптомы сезонного аллергического ринита, включая отек в носу, у пациента, нуждающегося в таком лечении. Точная дозировка и режим приема лекарственного препарата могут меняться лечащим врачом в соответствии с приведенными в настоящем изобретении указаниями в зависимости от потребностей пациента, например возраста, пола пациента и тяжести подвергаемого лечению аллергического и/или воспалительного состояния. Определение правильной дозировки и режима приема лекарственного препарата для конкретного пациента возлагается на лечащего врача.

Хотя выше мы с помощью примеров представили целый ряд предпочтительных примеров настоящего изобретения, ясно, что объем настоящего изобретения должен определяться формулой изобретения.

Изобретение относится к медицине. Описана спрессованная двуслойная твердая композиция, включающая (а) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и хотя бы один приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и (b) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество назального противоотечного средства и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, причем композиция содержит менее 2% продуктов разложения деслоратадина. Композиция является стабильной при приеме два раза в сутки или один раз в сутки для лечения и/или облегчения признаков и симптомов, сопутствующих простуде, а также аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и верхних и нижних дыхательных путей. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, или обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта; и (2) второй слой, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и необязательно используемое обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.2. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество хотя бы одного приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта; и (2) второй слой, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.3. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (1) первый слой, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и обеспечивающее защиту деслоратадина количество приемлемой с фармацевтической точки зрения нерастворимой в воде основной соли кальция, магния или алюминия, и (2) второй слой, содержащий эффективное количество псевдоэфедрина или его соли.4. Спрессованная двуслойная твердая композиция для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, включающая (а) первый слой непосредственного действия, содержащий эффективное для обеспечения противоаллергического воздействия количество деслоратадина и хотя бы один приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, и (b) второй слой пролонгированного действия, содержащий эффективное количество назального противоотечного средства и приемлемый с фармацевтической точки зрения наполнитель, причем полное количество продуктов разложения деслоратадина составляет менее 2%.5. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что первый слой является слоем непосредственного действия, а второй слой является слоем пролонгированного действия, содержащим приемлемый с фармацевтической точки зрения препарат пролонгированного действия.6. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.5, отличающаяся тем, что назальное противоотечное средство является псевдоэфедрином или его приемлемой с фармацевтической точки зрения солью.7. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что в 0,1 н растворе HCl при 37°С примерно за 45 мин растворяется не менее 80% деслоратадина.8. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что после хранения в течение продолжительного периода времени при 25°С и относительной влажности 60% количество N-формилдеслоратадина составляет менее примерно 0,5%.9. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что обеспечивающее противоаллергическое воздействие количество деслоратадина в первом слое составляет 2,5 мг.10. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что обеспечивающее противоаллергическое воздействие количество деслоратадина в первом слое составляет 5,0 мг.11. Спрессованная двуслойная твердая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что полное количество продуктов разложения деслоратадина составляет менее 2%.12. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в каждом слое присутствует от 0,1 до 10% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.13. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в каждом слое присутствует от 0,1 до 10% приемлемого с фармацевтической точки зрения антиоксиданта.14. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в слое, содержащем деслоратадин, присутствуют приемлемые с фармацевтической точки зрения антиоксиданты.15. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в слое, содержащем деслоратадин, присутствуют приемлемые с фармацевтической точки зрения антиоксиданты.16. Спрессованная двуслойная твердая композиция по п.1, отличающаяся тем, что первый слой непосредственного воздействия содержит

а второй слой пролонгированного действия содержит

а второй слой пролонгированного действия содержит

а второй слой пролонгированного действия содержит

а второй слой пролонгированного действия содержит

а второй слой пролонгированного действия содержит

а второй слой пролонгированного действия содержит