ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОНЕКРОЗА И ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ОСТЕОНЕКРОЗА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/663 A61P19/08 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым показаниям для определенного класса лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению бисфосфонатов для лечения остеонекроза и связанных с ним нарушений, таких как рассекающий остеохондрит. В дальнейшем изложении, данное изобретение относится к применению бифосфонатов для лечения пациентов с риском развития остеонекроза.

Предпосылки к созданию изобретения

Остеонекроз представляет собой особую клиническую и патологическую категорию, с множеством различных причин и различными патогенезами. Хотя о данном нарушении было написано много, все факторы по этиологии и патогенезу в настоящий момент остаются неизвестны. Остеонекроз может поражать участок кости самопроизвольно у взрослых и детей (болезнь Пертеса), или быть результатом такого заболевания, как алкоголизм, воздействия глюкокортикоидов и/или цитотоксических лекарственных средств, воздействия гипербарической среды (кессонная болезнь)ⁱ, перелома, инфекций, гематологического заболевания, для примера. В настоящее время не существует испытанного фармакологического средства для лечения остеонекроза.

Последствия этого нарушения являются серьезными, поскольку остеонекроз обычно влияет на функцию сустава и в большинстве случаев на тазобедренный сустав. При поражении тазобедренного сустава головка бедренной кости чувствительна к разрушению, что приводит к боли, негибкости и длительной нетрудоспособности. Пораженный сустав в дальнейшем восприимчив к деформации и остеоартриту. Остеонекроз, имеющий неизвестную этиологию, поражает значительный процент популяции, в том числе детей. В частности, степень распространения болезни Пертеса (болезнь Легга-Кальве-Пертеса) составляет от 8,5 до 21 на 100000 детей в год^ii,iii,iv,v. Этиология болезни Пертеса остается неизвестной, но общее последнее направление большинства теорий предполагает, что кровоизлияние сосудов приводит к относительной ишемии и остеонекрозу, что ведет к резорбции и разрушению некротического эпифиза.^vi,vii,viii

Хорошо известно, что болезнь Пертеса приводит к остеоартриту. К 56 годам 40% пораженных больных в одном исследовании проводили полную хирургическую замену бедра. Происходит субхондральное разрушение кости, поскольку головка бедренной кости становится слабее и более остеопорозной. В настоящее время неизвестно эффективное медикаментозное лечение болезни Пертеса. От механических воздействий, таких как крепление, почти совершенно отказались, поскольку не доказано, что они изменяют природу течения данного нарушения^ix,x. Общепринятое мнение предписывает, что если бедренная кость ребенка достигает значительной степени деформации, операция показана для того, чтобы расположить головку бедренной кости в лучшем положении в суставе, в попытке создать более шаровидное бедро, и, таким образом, улучшить долговременный прогноз. Некоторые хирургические средства созданы для профилактики разрушения и нацелены на спасение состояния после разрушения и деформации бедра. В настоящее время хирургическое лечение имеет ограниченный или переменный успех.

Существуют другие ситуации, при которых остеонекроз головки бедренной кости также проявляется в детстве. Главным образом, развитию остеонекроза подвержены дети со злокачественным заболеванием. Mattano et al показали, что у 1409 детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) процент развития остеонекроза в течение 3-летнего периода наблюдения составляет 9,3%^xiv. В этом исследовании симптомы боли и/или неподвижности были хроническими у 84% больных, причем 24% подверглись ортопедической процедуре и, кроме того, 15% предполагаемые кандидаты для хирургической операции в будущем. В последующем исследовании методом ЯМР-томографии у 24 детей с острым лимфобластным лейкозом Ojala et al документально подтвердили остеонекроз в 38%.

Остеонекроз также встречается у больных, которые выздоравливают после пересадки костного мозга, почек, легких и печени. Дети, перенесшие перелом шейки бедра, также могут страдать от остеонекроза головки бедренной кости, а также дети со скользящим верхним эпифизом бедренной кости. Для таких пациентов исход часто бывает плохим, если у них развивается бессосудистый некроз^xx. В недавнем исследовании перелома шейки бедра у детей бессосудистый некроз имел место в 40% ^xxi.

У взрослых пациентов наступает прогрессивное разрушение кости и хряща сустава, часто совпадающее с субхондральным переломом. В последующем изучении остеонекроза головки бедренной кости, Ito et al обнаружили, что 64% сохраняли симптоматику в течение шестилетнего, в среднем, дальнейшего наблюдения^xxii. У людей более старшего возраста может быть быстрое прогрессивное разрушение и деформация головки бедренной кости, у 66% больных наблюдалось прогрессирование до разрушения в течение короткого периода и у 22% была быстрая резорбция и деструкция головки бедренной кости^xxiii. Для таких пожилых пациентов, проведение полной бедренной артропластической хирургической операции для снятия последующей боли и неподвижности бедра представляет собой существенный риск.

Хирургические решения для остеонекроза включают в себя декомпрессию сердцевины для ослабления внутрикостного давления и усиления обновленного кровоснабжения; пересадку кости либо через декомпрессию сердцевины, либо через сустав (методика типа «люк»); трансплантация васкуляризированной кости и/или ткани; и редирекционную остеотомию пораженного сегмента из нагрузки. Также описана локальная терапия при болезни Пертеса, оперативная или неоперативная, в попытке восстановить форму разрушенной головки бедренной кости. Также хорошо описано применение наружных фиксаторов или креплений для разгрузки сустава и предупреждения разрушения пораженной части. Хирургическое лечение родственного заболевания - рассекающего остеохондрита обычно включает стабилизацию фрагмента субхондральной костной ткани, которую отделяют от соседней кости фиксирующим устройством, с пересадкой кости или без нее, и просверливанием кости. Иногда требуется удаление данного фрагмента.

Современные методики включают лечение остеонекроза кислородом под повышенным давлением, однако некоторые авторы теоретически оценили, что кессонная болезнь скорее может быть вследствие воздействия кислорода под повышенным давлением, чем азота^xxiv. Действительно, в недавнем исследовании у 20 детей, имеющих остеонекроз вследствие цитотоксической химиотерапии, не было обнаружено различий в последующих ЯМР-томограммах группы, получающей лечение кислородом под повышенным давлением и контрольными пациентами^xxv.

Несмотря на доступность таких видов лечения, прогноз для заболеваний, таких как остеонекроз и рассекающий остеохондрит является плохим. После выявления состояния разрушение пораженной кости продолжается от месяцев до нескольких лет, приводя к деформации и остеоартриту соответствующего сустава.

Оба состояния могут приводить к неподвижности больного и являются дорогостоящими для человека и общества, главным образом, поскольку остеонекроз и, в частности, рассекающий остеохондрит часто встречаются у молодых, здоровых пациентов.

Полное замещение сустава, часто в молодом возрасте - с сопутствующими трудностями и короткой продолжительностью жизни, часто требуется для снятия боли и страданий таких людей. Фармакологическое лечение, следовательно, приносит этим больным огромную пользу.

Любое обсуждение документов, действий материалов, устройств, статей или подобного, которые были указаны в настоящем описании, представлено исключительно с целью обеспечения контекста для настоящего изобретения. Не следует допускать, что какой-либо или все данные объекты входят в предшествующий уровень техники или входили в круг общих знаний в области техники, к которой относится настоящее изобретение, существовавший в Австралии до даты приоритета каждого из пунктов формулы изобретения в настоящей заявке.

Краткое изложение существа изобретения

В первом аспекте, настоящее изобретение заключается в лекарственном средстве, выбранном из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната, используемого для лечения остеонекроза.

Во втором аспекте, настоящее изобретение заключается в лекарственном средстве, выбранном из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната, используемого для лечения рассекающего остеохондрита.

В третьем аспекте, данное изобретение заключается в способе лечения больного с остеонекрозом и/или рассекающим остеохондритом, данный способ включает стадию введения пациенту лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната.

В четвертом аспекте, данное изобретение заключается в способе профилактики остеонекроза и/или рассекающего остеохондрита и каких-либо осложнений, связанных с указанными заболеваниями у пациентов, с риском любого из этих заболеваний, данный способ включает стадию введения больному лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната.

В пятом аспекте, данное изобретение заключается в применении лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната, для производства лекарственного средства для лечения остеонекроза.

В шестом аспекте, данное изобретение заключается в применении лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната для производства лекарственного средства для лечения рассекающего остеохондрита.

В седьмом аспекте, данное изобретение заключается в применении лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната для производства лекарственного средства, подходящего для профилактического введения пациенту с риском развития остеонекроза и/или рассекающего остеохондрита.

В восьмом аспекте, настоящее изобретение заключается в лекарственном средстве, выбранном из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната, используемого для профилактики разрушения или хондролизиса хряща, ассоциированного с остеонекрозом и/или рассекающим остеохондритом.

В девятом аспекте, настоящее изобретение заключается в способе профилактики разрушения или хондролизиса хряща, ассоциированного с остеонекрозом и/или рассекающим остеохондритом, включающим стадию введения пациенту лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната.

Выбранный бисфосфонат предпочтительно действует, по меньшей мере, на уменьшение или предупреждение тяжелой степени деформации и/или разрушения кости и хряща и дает возможность формирования новой костной ткани у больного.В тех случаях, когда данное лекарственное средство вводят с профилактической целью пациенту с риском либо остеонекроза, либо рассекающего остеохондрита, такое профилактическое введение предпочтительно оказывает воздействие на создание депо терапевтически эффективного бифосфоната в пределах организма пациента, тем самым, сводя к минимуму разрушение и деформацию кости и, содействуя формированию новой костной ткани, а также поддерживая структуру кости, если произойдет остеонекроз.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, лекарственное средство может быть введено внутривенно. Альтернативно, лекарственное средство может быть введено перорально. Кроме того, лекарственное средство может быть введено подкожно, внутримышечно, трансдермально, местно или любым другим путем, при котором оно может осуществлять терапевтическое воздействие. Далее рассмотрено применение данного лекарственного средства локально на целевой участок. Например, данное лекарственное средство может быть введено локально во время хирургической операции по поводу остеонекроза.

В варианте осуществления изобретения, где данное лекарственное средство наносят локально, как часть операции, лекарственное средство может быть нанесено непосредственным наложением на поверхность кости, или как часть местной системы доставки лекарственного средства. Местная система доставки лекарственного средства может быть в виде заменителя костного трансплантата или наполнителя, или аутогенного или аллогенного костного трансплантата. Заменитель костного трансплантата или наполнитель может содержать сульфат кальция, карбонат кальция, трифосфат кальция, гидроксиапатит или другие компоненты, содержащие кальций, в отдельности или в комбинации. Заменитель костного трансплантата, наполнитель, аутотрансплантат или аллотрансплантат также могут содержать дополнительно для смешивания с эффективным количеством бифосфоната, среду-носитель такую как коллаген, желатин, глицерин, пропиленгликоль, камедь, полигликолевую кислоту (ПГА), поли-l молочную кислоту, (PLLA), поли d-l молочную кислоту (PLLA), пористый силикон или любую другую рассасывающуюся биосовместимую среду, в форме или жидкости для инъекций, геля, замазки или цемента, или в виде формуемой жидкости, цемента, замазки, геля, гибких листов, сетки или губки или других легко применяемых способов. Он также может включать любую комбинацию вышеуказанного и любой связующий агент. Бифосфонат и носитель в отдельности также могут быть использованы для местной доставки лекарственного средства. Дополнительно к первоначальному местному или системному введению может быть или может не быть полезным системное введение.

Носитель может содержать питательные вещества, необходимые клеткам, участвующим в формировании кости, или другим клеткам, и, предпочтительно, рассасывающиеся. Дополнительно носитель может содержать генные продукты, известные участием в восстановлении кости. Примеры подходящих генных продуктов, включают в себя, но не ограничены, костный морфогенный белок 7 (OP-1), BMP-2 и -4, другие костные морфогенные белки, трансформирующий фактор роста бета, фактор роста фибробластов (основной или кислотный), инсулиноподобный фактор роста -1 или -2, остеокальцин или другие известные биологически активные белки, полипептиды или генные продукты. Такая методика должна обладать полезным синергическим действием - бифосфонат, стабилизирующий структуру скелета и факторы роста, потенциально стимулирующие возросшую васкуляризацию, и новое костное образование посредством введения только бифосфоната. Кроме того, данная комбинация может быть более эффективна, чем только эти генные продукты факторов роста, поскольку новая костная ткань, образованная в результате действия факторов роста, будет лучше сохранена при использовании бифосфоната.

Транспортная среда также может содержать продукты крови, содержащие факторы роста или клетки, «светлый слой кровяного сгустка» (например AGF™), аспират костного мозга или культивированные остеобластные клетки или их предшественники, или полипотентные стволовые клетки. Носитель также может содержать клетки, трансфицированные генами образования кости, например с помощью аденовирусного вектора, так, чтобы они сверхэкспрессировали гены, участвующие в восстановлении костной ткани, приводя к усилению образования костной ткани. И в этом случае такая комбинированная терапия, возможно, является синергичной, бифосфонат, стабилизирующий скелетную структуру, и клетки, стимулирующие повышение образования новой костной ткани посредством введения только бифосфоната.

Ряд сочетаний клеток, генных продуктов факторов роста, питательных веществ, транспортной среды и заменителя костного трансплантата может быть эффективным при смешивании по меньшей мере с одним бифосфонатом.

В другом варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой золедроновую кислоту (золедронат) {1-гидрокси-2-[(1H-имидазол-1-ил)этилидин]бифосфоновая кислота}. С другой стороны, данное лекарственное средство может быть памидронат {3-амино-1-гидроксипропилиден бифосфоновая кислота}, алендронат {4-амино-1-гидроксибутилиден бифосфоновая кислота}, этидронат {1-гидроксиэтилиден бифосфоновая кислота}, клодронат {дихлорметилен бифосфоновая кислота}, ризедронат {2-(3-пиридинил)-1-гидроксиэтилиден бифосфоновая кислота}, тилудронат {хлор-4-фенилтиометилиден бифосфоновая кислота}, ибандронат {1-гидрокси-3(метилпентиламино)-пропилиден бифосфоновая кислота}, инкадронат {циклогептил-амино-метилен бифосфоновая кислота}, минодронат {[1-гидрокси-2-(имидазо[l,2-a]пиридин-3-ил)этилиден]бифосфоновая кислота}, олпадронат {(3-диметиламино-1-гидроксипропилиден)бифосфоновая кислота}, неридронат (6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновая кислота), EB-1053 1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)-пропилиден-1,1-бифосфоновая кислота, или любой другой терапевтически эффективный бифосфонат или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

В одном варианте осуществления, остеонекроз или рассекающий остеохондрит поражает головку бедренной кости, дистальный конец бедренной кости, проксимальный конец большой берцовой кости, таранную кость, ладьевидную или другие кости предплюсны, головку плюсневой кости, головку плечевой кости или проксимальный конец плечевой кости, головку плечевой кости или дистальный конец плечевой кости, головку лучевой кости, ладьевидную, полулунную или другую кость запястья. Считается, однако, что данное заболевание может поражать любую другую кость или сустав организма больного.

В следующем варианте осуществления, остеонекроз обнаруживается у детей с диагнозом болезнь Пертеса (болезнь Легга-Кальве-Пертеса).

В другом варианте осуществления изобретения остеонекроз или остеохондрит может быть неизвестной этиологии.

В следующем варианте осуществления изобретения остеонекроз или рассекающий остеохондрит может развиваться вторично. Только для примера, остеонекроз или рассекающий остеохондрит может развиваться вторично при заболевании, таком как, болезнь Гоше, серповидно-клеточная анемия или другого гематологического нарушения, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, эндокринного нарушения, ВИЧ и ассоциированных с ним синдромов, лейкоза или другого злокачественного заболевания, первичной костной дисплазии, заболевания соединительной ткани, аутоиммунного нарушения или иммуносупрессии.

Остеонекроз или рассекающий остеохондрит может развиваться в ответ на воздействие веществ, известных высоким риском развития остеонекроза, включая, но не ограничиваясь, кортикостероиды (глюкокортикоиды), циклоспорин или другие иммуносупрессорные лекарственные средства, цитотоксические лекарственные средства для лечения злокачественных заболеваний или форм ревматоидного артрита, злоупотреблением запрещенными химическими веществами, злоупотреблением алкоголем и/или курением.

Остеонекроз или рассекающий остеохондрит может развиваться вследствие трансплантации костного мозга или трансплантации органов.

В другом варианте осуществления изобретения остеонекроз или рассекающий остеохондрит может быть связан с травмой, такой как перелом. Перелом может представлять собой перелом головки бедренной кости, шейки или межвертельный перелом бедренной кости, перелом головки или шейки лучевой кости, головки плечевой кости, перелом таранной кости или другой кости предплюсны, перелом головки плечевой кости, шейки или перелом подголовчатой области плечевого сустава, перелом ладьевидной, полулунной или другой кости запястья. С другой стороны перелом может быть некоторых других костей.

Остеонекроз или рассекающий остеохондрит может быть связан с повреждением, иным, чем перелом, например вывих или подвывих.

Лекарственное средство может быть введено больному интраоперационно при остеонекрозе или рассекающем остеохондрите. Хирургическое лечение может включать в себя декомпрессию сердцевины, пересадку костной ткани, васкуляризованного костного трансплантата или тканевого трансплантата или методику пересадки костной ткани типа «люк», остеопластику или хондропластику, остеотомию или внешнюю фиксацию.

В случаях, данное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного бифосфоната, вводят профилактически, данное лекарственное средство может быть введено пациенту, ранее страдающему остеонекрозом в одной области, и следовательно, с высоким риском развития остеонекроза в другой области. В этом случае, известный остеонекроз может затрагивать головку бедренной кости, дистальный конец бедренной кости, проксимальный конец большой берцовой кости, таранную кость или другую кость предплюсны, головку плюсневой кости, головку плечевой кости или проксимальный конец плечевой кости, головку плечевой кости или дистальный конец плечевой кости, головку лучевой кости, ладьевидную, полулунную или другую кость запястья.

В следующем варианте осуществления изобретения, данное лекарственное средство может быть введено профилактически пациенту с переломом, при наличии высокого риска того, что данный перелом приводит к остеонекрозу. Перелом может представлять собой перелом головки бедренной кости, шейки или межвертельный перелом бедра, соскользнувший эпифиз головки плечевой кости или эпифиз другой кости, перелом головки или шейки лучевой кости, головки плечевой кости, перелом таранной кости другой кости предплюсны, перелом головки плечевой кости, шейки или подголовчатой области плечевого сустава, перелом ладьевидной, полулунной или другой кости запястья. С другой стороны, профилактическое лечение может быть начато у больного с повреждением, не являющимся переломом, например вывих или подвывих, при наличии риска того, что данное повреждение ведет к остеонекрозу, например травматический вывих бедра или травматический вывих плеча.

В другом варианте осуществления данное лекарственное средство может быть введено профилактически больному, которому проводят, собираются проводить или уже провели операцию по поводу остеонекроза. В этом варианте осуществления, операция может включать вправление врожденного или приобретенного вывиха бедра, остеотомию около любого сустава, пластическую операцию на кости, декомпрессию сердцевины или трансплантацию костной ткани, васкуляризированной костной ткани или пересадку мягких тканей, методику пересадки костной ткани типа «люк» для лечения остеонекроза.

Дополнительные показания для проведения профилактического лечения могут быть в случаях, когда остеонекроз или рассекающий остеохондрит развивается вторично при заболевании, таком как болезнь Гоше, серповидно-клеточная анемия или другое гематологическое нарушение, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, эндокринное нарушение, ВИЧ и ассоциированные с ним синдромы, лейкоз или другое злокачественное заболевание, первичная костная дисплазия, заболевание соединительной ткани, аутоиммунное заболевание или иммуносупрессия.

Пациент, которому проводят профилактическое лечение, мог подвергаться действию веществ, известных тем, что они являются высоким фактором риска для остеонекроза, включающих, но не ограничиваясь, кортикостероиды (глюкокортикоиды), циклоспорин или другие иммуносупрессанты, цитотоксические лекарственные средства для лечения злокачественных заболеваний или форм ревматоидного артрита, злоупотребление запрещенных веществ, злоупотребление алкоголем и/или курение.

В другом варианте осуществления изобретения, у больного может быть высокий риск развития остеонекроза или рассекающего остеохондрита в результате трансплантации костного мозга или трансплантации органа.

В следующем варианте осуществления, лекарственное средство по настоящему изобретению может быть введено одновременно с программой лечения лучевой терапией.

Бифосфонат может быть золедроновой кислотой (золедронатом), или любой фармацевтически приемлемой солью, или ее сложным эфиром. Предпочтительно, золедроновую кислоту вводят парентерально и предпочтительно в дозе примерно от 0,25 мг до 12 мг для взрослого пациента или примерно от 0,005 мг/кг до 0,5 мг/кг для ребенка приблизительно каждые три месяца. Однако предусмотрено, что золедроновую кислоту можно вводить раз в четыре недели, шесть недель или каждые два месяца. Кроме того, золедроновую кислоту можно вводить в разовой дозе и последующие дозы вводить по необходимости.

В другом варианте осуществления, золедроновую кислоту можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг, или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг для ребенка приблизительно каждые три месяца. Золедроновую кислоту можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг ребенку приблизительно каждые шесть месяцев. Еще в одном варианте осуществления, золедроновую кислоту можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг для ребенка приблизительно каждые двенадцать месяцев. Еще в одном варианте осуществления, золедроновую кислоту можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг для ребенка, в виде однократной дозы. Альтернативно, золедроновую кислоту можно вводить перорально.

В другом варианте осуществления, бифосфонат представляет собой памидронат или любую фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир. Предпочтительно, памидронат вводят парентерально и предпочтительно в дозе примерно от 15 до 90 мг приблизительно каждые один-три месяца для взрослого пациента или 0,25 мг/кг до 3,0 мг/кг каждые один-три месяца для ребенка. В следующем варианте осуществления памидронат можно вводить парентерально в дозе примерно 15 мг, примерно 30 мг, примерно 60 мг или примерно 90 мг каждые один-три месяца для взрослого пациента или 0,25 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 1,0 мг/кг, примерно 2,0 мг/кг или примерно 3,0 мг/кг каждые один-три месяца для ребенка. Еще в одном варианте осуществления, памидронат вводят парентерально в дозе примерно 15 мг, примерно 30 мг примерно 60 мг или примерно 90 мг приблизительно каждые шесть месяцев для взрослого пациента или 0,25 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 1,0 мг/кг, примерно 2,0 мг/кг или примерно 3,0 мг/кг приблизительно каждые шесть месяцев для ребенка. Еще в одном варианте осуществления, памидронат вводят парентерально в дозе примерно 15 мг, примерно 30 мг, примерно 60 мг или примерно 90 мг приблизительно каждые двенадцать месяцев у взрослого пациента или 0,25 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 1,0 мг/кг, примерно 2,0 мг/кг или примерно 3,0 мг/кг приблизительно каждые двенадцать месяцев для ребенка. Еще в одном варианте осуществления, памидронат вводят парентерально в дозе примерно 15 мг, примерно 30 мг, примерно 60 мг или примерно 90 мг для взрослого пациента или 0,25 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 1,0 мг/кг, примерно 2,0 мг/кг или примерно 3,0 мг/кг для ребенка в однократной дозе.

В другом варианте осуществления, бифосфонат представляет собой алендронат или любую фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир. Предпочтительно, алендронат вводят перорально и предпочтительно в дозе, примерно от 2,5 мг до примерно 50 мг в день или примерно от 10 мг до 300 мг в неделю для взрослого пациента. Для ребенка предпочтительная доза для перорального введения составляет примерно от 0,05 мг/кг до 1,0 мг/кг в день или примерно от 0,2 мг/кг до 6,0 мг/кг в неделю. Алендронат можно вводить перорально в дозе примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг или примерно 40 мг в день или примерно 35 мг, примерно 70 мг, примерно 140 мг или примерно 280 мг в неделю для взрослого. Ребенку алендронат можно вводить перорально в дозе примерно 0,1 мг/кг, примерно 0,2 мг/кг, примерно 0,4 мг/кг, или примерно 0,8 мг/кг в день, или примерно 0,8 мг/кг, примерно 1,5 мг/кг, примерно 3,0 мг/кг или примерно 5,0 мг/кг в неделю. Альтернативно, алендронат вводят парентерально и предпочтительно в дозе, примерно от 0,25 мг до 30 мг приблизительно каждые один-три месяца или в однократной дозе.

В следующем варианте осуществления, бифосфонат представляет собой ризедронат или любую фармацевтически приемлемую соль, или его сложный эфир. Предпочтительно, ризедронат вводят перорально и предпочтительно в дозе примерно от 2,5 мг до примерно 60 мг в день или примерно от 10 мг до 300 мг в неделю для взрослого пациента или примерно от 0,05 мг/кг до 1,0 мг/кг в день или примерно от 0,25 мг/кг до 7,0 мг/кг для ребенка. Ризедронат можно вводить перорально в дозе примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг или примерно 30 мг в день, или примерно 15 мг, примерно 30 мг, примерно 60 мг, или примерно 210 мг в неделю для взрослого пациента или для ребенка примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,1 мг/кг, примерно 0,2 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг в день или примерно 0,25 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 1,5 мг/кг, примерно 2,5 мг/кг в неделю. Альтернативно, ризедронат можно вводить внутривенно.

В следующем варианте осуществления, бифосфонат представляет собой ибандронат или любую фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир. Предпочтительно, ибандронат вводят парентерально и предпочтительно в дозе примерно от 0,25 мг до 30 мг и более предпочтительно в дозе примерно от 2 мг до 10 мг приблизительно каждые один-три месяца или в однократной дозе.

В другом варианте осуществления, ибандронат вводят перорально в дозе примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг или примерно 30 мг в день, или примерно 15 мг, примерно 30 мг, примерно 60 мг, или примерно 210 мг в неделю для взрослого пациента или для ребенка примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,1 мг/кг, примерно 0,2 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг в день или примерно 0,25 мг/кг, или примерно 0,5 мг/кг, примерно 1,0 мг/кг, или примерно 2,5 мг/кг в неделю.

Еще в одном варианте осуществления, бифосфонат представляет собой инкадронат или любую фармацевтически приемлемую соль, или его сложный эфир. Предпочтительно, инкадронат вводят парэнтерально и предпочтительно в дозе примерно от 0,25 мг до 30 мг более предпочтительно примерно 10 мг для взрослого пациента или для ребенка примерно от 0,005 мг/кг до 0,6 мг/кг, более предпочтительно примерно от 0,025 мг/кг до 0,25 мг/кг приблизительно каждые один-три месяца или в однократной дозе.

В другом варианте осуществления, инкадронат вводят перорально в дозе примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг или примерно 30 мг в день, или примерно 15 мг, примерно 30 мг, примерно 60 мг, или примерно 210 мг в неделю для взрослого пациента или для ребенка примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,1 мг/кг, примерно 0,2 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг в день, или примерно 0,25 мг/кг, или примерно 0,5 мг/кг, примерно 1,0 мг/кг, или примерно 2,5 мг/кг в неделю.

Еще в одном варианте осуществления, бифосфонат представляет собой минодронат или любую фармацевтически приемлемую соль, или его сложный эфир. Предпочтительно, минодронат вводят от 0,25 мг примерно до 30 мг приблизительно каждые один-три месяца, или в однократной дозе. Более предпочтительно, минодронат вводят парэнтерально и, предпочтительно, в дозе, примерно от 0,25 мг до 12 мг для взрослого пациента или примерно от 0,005 мг/кг до 0,5 мг/кг для ребенка приблизительно каждые три месяца. В другом варианте осуществления, минодронат можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг для ребенка приблизительно каждые три месяца. Минодронат можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг для ребенка приблизительно каждые шесть месяцев.

Еще в одном варианте осуществления, минодронат можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг для ребенка приблизительно каждые двенадцать месяцев. Еще в одном варианте осуществления, минодронат можно вводить парентерально в дозе примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг или примерно 8 мг для взрослого пациента или примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг или примерно 0,1 мг/кг для ребенка в однократной дозе. Альтернативно, минодронат может быть введен перорально.

В другом варианте осуществления, бифосфонат представляет собой клодронат или любую фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир. Клодронат может быть введен перорально в диапазоне доз примерно от 400 мг до 2400 мг в день для взрослого, или для ребенка от 50 мг/кг до 250 мг/кг или введен внутривенно в диапазоне доз от 150 мг до 300 мг или для ребенка от 1 мг/кг до 5 мг/кг, повторяемой ежедневно в течение от 2 до 5 дней, и повторяемой, при необходимости, по возможности каждые один-шесть месяцев.

В другом варианте осуществления, бифосфонат представляет собой этидронат или любую фармацевтически приемлемую соль, или его сложный эфир. Этидронат можно вводить перорально в диапазоне доз примерно от 100 до 400 мг (от 5 до 20 мг/кг в день) или для ребенка от 5 до 20 мг/кг в день.

В другом варианте осуществления, бифосфонат представляет собой тилудронат или любую фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир. Тилудронат может быть введен перорально в диапазоне доз примерно от 400 мг в день для взрослого или для ребенка от 5 до 20 мг/кг в день.

В другом варианте осуществления, бифосфонат представляет собой олпадронат или любую фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир. Олпадронат можно вводить перорально в диапазоне доз примерно 50-400 мг в день для взрослого или для ребенка от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг или вводить внутривенно в диапазоне доз от 1 мг до 20 мг или для ребенка от 0,1 мг/кг до 0,5 мг/кг каждые один-три месяца.

Еще в одном варианте осуществления, бифосфонат представляет собой неридронат или любую фармацевтически приемлемую соль, или его эфир. В другом варианте осуществления, неридронат вводят парэнтерально в диапазоне доз от 10 мг до 100 мг для взрослого или для ребенка от 0,1 до 2 мг/кг внутривенно каждые один-три месяца.

В другом варианте осуществления, данное лекарственное средство представляет собой EB-1053.

Краткое описание чертежей

Только с целью приведения примера, предпочтительный вариант осуществления изобретения описан со ссылкой на сопровождающие фигуры:

Фиг.1 представляет общую формулу для одного класса бифосфонатов.

Фиг.2A и 2B представляют рентгенограммы больных с диагнозом болезнь Пертеса.

Фиг.3 представляет серию рентгенограмм, характерных для проксимальных отделов бедренных костей крыс Примера 1.

Фиг.4 представляет серию рентгеновских снимков проксимальных отделов бедренных костей каждой крысы Примера 1.

Фиг.5 представляет серию TC 99 сканограмм кости для демонстрации восстановления сосудов в проксимальном отделе бедренной кости каждой крысы Примера 1.

Фиг.6 представляет серию недекальцифицированных гистологических препаратов Von Kossa, показывающих сохранение формы кости проксимальных отделов бедренных костей крыс Примера 1.

Фиг.7 представляет серию гистологических препаратов, окрашенных толуидиновым синим, показывающих сохранение суставного хряща у крыс Примера 1.

Фиг.8 представляет серию флуоресцентных гистологических препаратов, демонстрирующих активность остеогенеза в проксимальных областях бедренных костей группы крыс Примера 1.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Данное изобретение относится к применению бифосфоната следующей формулы, изображенной на Фиг.1, где R₁ и R₂ различны для обеспечения различной эффективности и других свойств бифосфоната. Настоящее изобретение относится к новому фармакологическому лечению остеонекроза, в том числе остеонекроза, поражающего кость и хрящ, примыкающий к суставу. При введении терапевтически эффективной дозы, по меньшей мере, одного бифосфоната, такого как золедроновая кислота, разрушение омертвевшей костной ткани может быть замедлено вследствие снижения активности остеокластов, в то время как повышение минерализации новой костной ткани может ускорять процесс репарации новой костной ткани улучшенной механической целостности, таким образом, уменьшая размеры любого разрушения пораженной костной ткани и хряща. Это сводит к минимуму риск деформации сустава или хряща и в дальнейшем снижает риск возникновения боли и развития остеоартрита.

Известно, что бифосфонаты остаются терапевтически эффективными в течение долгого времени. По существу, при возвращении кровоснабжения к омертвевшему участку, как подтверждено сканограммами пораженной кости, омертвевшая костная ткань начинает захватывать любой циркулирующий бифосфонат. Бифосфонаты затем начинают оказывать защитное и репаративное действие, таким образом, задерживая разрушение омертвевшей костной ткани, в то время как минерализованная новая костная ткань формируется в результате проведения терапии бисфосфонатом. Высоко минерализованная новая костная ткань улучшает механическую целостность пораженного сустава.

В других исследованиях предположено, что золедроновая кислота ингибирует ангиогенез в диапазоне доз, используемых в данном исследовании^xxvi и, таким образом не ожидается, что ее свойство является полезным для лечения остеонекроза. Предыдущие результаты авторов изобретения, показывающие, что введение золедроновой кислоты приводят к усилению образования, минерализации и прочности костной мозоли при дистракции у кроликов, не согласовывались с данными наблюдениями^xxvii. Это основано на понимании того, что ангиогенез является важным фактором в остеогенезе. Гипотезы, используемые при создании этого эксперимента были основаны на знании того, что лечение бифосфонатами может приводить и к антирезорбтивным, и к проостеобластным эффектам. Позитивные эффекты бифосфонатов на остеобласты в настоящее время широко известны, они не действуют только на остеокласты^xxviii,xxix. Таким образом, лечение бифосфонатами может обеспечить решение проблемы подверженности переломов, остеонекрозу, таких как шейки бедра, шейки таранной или ладьевидной кости, усиливая образование новой костной ткани и предупреждая разрушение от остеонекроза.

Пример представлен на Фигуре 2. Рентгенограмма (A) показывает тазобедренный сустав 7 летнего мальчика с диагнозом болезнь Пертеса за шесть месяцев до того, как был сделан рентген. Рентгенограмма (B) показывает тазобедренный сустав другого мальчика с диагнозом болезнь Пертеса за двенадцать месяцев до рентгена. Можно видеть следующие типичные признаки, лежащие в основе прогрессирования болезни Пертеса. Эпифиз (растущая головка бедренной кости) 10 является отчетливо некротизированной. Высокоминерализованная костная ткань в некротизированном эпифизе рассасывается в ответ на действие различных эндогенных медиаторов, так, что нарушается ее механическая целостность и она разрушается. Наряду с резорбцией некротизированной костной ткани происходит резорбция метафизарной кости 11 (кости внутри от диафиза и особенно участка, граничащего к эпифизарной или ростовой пластинкой), преимущественно теми же медиаторами. Это устраняет структурную опору для ростовой пластинки 12, которая вскоре разрушается и становится деструктурированной, ограничивая рост и возможность восстановления головки бедренной кости 10. Образование новой костной ткани латеральной поверхности головки бедренной кости 10 плохого качества, небольшой механической целостности. Она медленно вытесняется из сустава, со временем придавая седловидную форму головке бедренной кости 10.

Введение терапевтически эффективного количества бифосфоната будет замедлять резорбцию и разрушать омертвевшую костную ткань, ограничивать резорбцию метафизарной кости и стимулировать повышенное содержание минералов в новой костной ткани, образующейся в боковой части эпифиза. Предотвращение разрушения омертвевшей костной ткани и повышение механической целостности новой костной ткани сохранит более шаровидную форму головки бедренной кости. Поскольку прогноз при болезни Пертеса напрямую зависит от шаровидности головки бедренной кости^xxx, то такое введение терапевтически эффективной дозы бифосфоната, вероятно, значительно улучшает исходы для пациентов с болезнью Пертеса.

Пример 1

Следующий пример характеризует процесс, при котором могут наблюдаться эффекты бифосфонатов на омертвевшую костную ткань.

Была использована модель травматического остеонекроза у 24 самок крыс Вистар (Wistar) в возрасте 14 недель. За животными наблюдали в течение шести недель после операции, направленной на нарушение кровоснабжения головки бедренной кости. Был выбран шестинедельный промежуток времени, как это промежуток времени за который, как известно, происходит разрушение головки бедренной кости в этой модели. С животным обращались в соответствии с этическими нормами.

Крысы были распределены случайным образом на 3 группы по 4 особи согласно схеме, приведенной ниже. Особи контрольной группы получают только инъекции физиологического раствора (S) подкожно. Животные, впоследствии получающие лечение, получали физиологический раствор только предоперационно, а золедроновую кислоту (ZA) (Novartis) 0,1 мг/кг, от коммерческих компаний, вводили путем подкожной инъекции постоперационно в 1 и 4 недели. Животные, получающие лечение до и после операции, получали золедроновую кислоту 0,1 мг/кг во все три момента времени.

Подобную операцию проводили каждой крысе в нулевой момент времени. Перед анестезией всех животных взвешивали с высокой точностью. Животных содержали в тепле во время операции и периода восстановления. Анестезию проводили смесью Кетамина (Ketamine) 75 мг/кг и Ксилазина (Xylazine) 10 мг/кг. Лекарственные средства смешивали в том же шприце непосредственно перед введением и вводили 0,2 мл на 100 г массы тела внутримышечно. Введение происходило в течение 5-10 минут.

После приготовления стерильного раствора и бритья правой нижней конечности сделали открытый доступ к тазобедренному суставу. Вскрыли капсулу и головку правой бедренной кости высвободили из вертлужной впадины. Круглую связку рассекли, нарушая кровоснабжение из этого источника. Всю шейку бедренной кости освободили от мягких тканей шлифовкой викриловым швом. Это разрушило латеральную эпифизарную артерию и любой другой сосуд, снабжающий головку бедренной кости через шейку.

Животным давали корм и воду без ограничений и помещали в клетки группами по 4 особи.

На 4 и 5 неделе проводили двойное флуоресцентное мечение: на 4 неделе интраперитонеально вводили 30 мг/кг демеклоциклина и на 5 неделе интраперитонеально вводили 20 мг/кг кальцеина. За час до отбора подкожно вводили 70 MBq Tc99 MDP для проведения сцинтиграфии костной ткани собранных образцов.

После отбора, брали правый и левый проксимальные участки бедренной кости и фиксировали в 4% параформальдегиде. Рентгенограммы делали в парах на высококачественной пленке с помощью рентгеновской системы Faxitron Shielded Cabinet (Hewlett Packard, McMinnville, OR). Рентгенограммы преобразовывали в цифровую форму и анализировали с использованием системы анализа изображений Bioquant (R&M Biometrics Inc., Nashville, TN), соединенной с цифровым планшетом (GTCO CalComp, Inc., Columbia, MD). Регистрировали участок кости, высоту и ширину головки бедренной кости и сравнивали с противоположной стороной. Сцинтиграфические сканограммы делали с использованием 4 мм пор. BMD и BMC измеряли с помощью сканера pDEXA Sabre (Norland, Ft Atkinson WI).

Образцы погружали в смолу и делали недекальцифицированный срез. Венечные срезы (6 микрон) делали через головку бедренной кости. Срезы окрашивали von Kossa для определения объема и структуры костной балки. Для неокрашенных образцов использовали флуоресцентную микроскопию для визуализации флуоресцентных меток и оценки костеобразования.

Одна контрольная крыса умерла и не была заменена, для анализа осталось 23 пары проксимальных отделов бедренных костей.

Результаты

Типичные рентгенограммы показаны на Фигуре 3. Полная серия рентгенограмм каждого проксимального отдела бедренной кости представлена на Фигуре 4. На этой фигуре, верхний ряд относится к группе, получающей физиологический раствор, второй ряд относится группе, получающей послеоперационное лечение, и третий ряд относится к группе, получающей лечение до и после операции. Правые бедренные кости были оперированы, а левые не были.

Морфологически, структура кости хорошо сохранилась в группе, получающей послеоперационное лечение, не считая некоторую резорбцию шейки бедра. В группе, получающей лечение до и после операции, головки бедренных костей сохранились почти полностью.

Головки бедренных костей в группе, получающей физиологический раствор, были меньше, в процентах, чем с неоперированной стороны, по измерениям с помощью системы анализа изображений Bioquant (Таблица I). Головки бедренных костей, оперированной группы, получающей физиологический раствор, уменьшились до 63% по сравнению с противоположной стороной (неоперированным бедром). Этот результат был в значительной степени снижен при сравнении двух групп, получающих лечение, с неоперированной контрольной группой, получающей физиологический раствор (p<0,01, ANOVA). Наибольшее сохранение головки бедренной кости было в группе, получающей лечение до и после операции (85%), а в группе, получающей лечение после операции (79%), однако головки сохранились значительно лучше, чем в контрольных (p<0,01, проверка по критерию Стьюдента).

Таблица I
Результаты Неоперированные контрольныеОперированные контрольныеПолучившие лечение послеДо и послеXR область головки (обратный %)-637985BMD (г/см²)0,110,070,110,12BMC (г)0,0170,0060,0120,015

DEXA сканограммы показали значительное увеличение (P<0,01, ANOVA) в головке бедренной кости BMD и BMC в группах, получающих лечение, по сравнению с контрольными группами, с сохранением значений неоперированного контроля или близких к ним. (Таблица II). В предыдущих экспериментах авторов изобретения было обнаружено, что прочность в высокой степени коррелирует с BMC, сниженной на треть в группе, получающей физиологический раствор. Как показано на Фиг.5, сцинтиграфия кости показала полную реваскуляризацию, оперированный участок вызывает повышенное поглощение по сравнению с неоперированным участком во всех случаях. На этой фигуре верхний ряд соответствует группе, получающей физиологический раствор, второй ряд соответствует группе, получающей последующее лечение, и третий ряд соответствует группе, получающей лечение до и после операции. Правые бедренные кости были оперированы, а левые - нет.

Гистология показала сохранение структуры кости, в обеих группах, получающих лечение, тогда как в оперированной контрольной группе наблюдалась резорбция значительной части эпифиза, и он был широким и плоским (Фиг.6).

В группах, получающих лечение, также лучше сохранился суставной хрящ. (Фиг 7). У крыс, получающих лечение до и после операции, при окрашивании толуидиновым синим, виден толстый суставной хрящ, соответствующий дальнейшему хрящевому росту, но задержано окостенение после бессосудистого повреждения. Суставной хрящ выглядел равнозначно в образцах группы, получавшей лечение после операции, и неоперированной группы, хуже всего в контрольной, где хрящ был тонким и имел много плохоокрашенных зон.

Мечение тетрациклином показало восстановление костеобразования на 4 неделе во всех группах (Фиг.8). Костеобразование было интенсивным в оперированной контрольной группе, (вверху справа), но не восстанавливало массивную резорбцию за шесть недель. Костеобразование в головках бедренных костей в группе, получающей послеоперационное лечение, было сходно с таковым в неоперированной контрольной группе (внизу слева). У животных, получающих лечение до и после операции (внизу справа), костеобразование было четко выражено, но в меньшей степени, между 4 и 5 неделями, с весьма малым количеством поверхностей, на которых образуется костная ткань с высокой плотностью. Не было подтверждения костеобразования в образцах эпифизов оперированных животных.

Обсуждение

Применение золедроновой кислоты снижало разрушение эпифиза (антирезорбтивный эффект), а также делало возможным образование новой костной ткани и минерализацию, приводящие к жизнеспособному сохраненному эпифизу. В группах, получавших лечение, также доказано сохранение суставного хряща.

Шейки бедренных костей были частично резорбированы в группе, получающей послеоперационное лечение. Предположено, что это происходит за неделю до введения золедроновой кислоты, поскольку не наблюдается в группе, получающей лечение до и после операции.

Специалистам в данной области будет понятно, что могут быть сделаны многочисленные вариации и/или модификации данного изобретения, как показано в отдельных вариантах осуществления, без отступления от идеи изобретения или объема притязаний, как описано в общих чертах. Настоящие варианты осуществления, таким образом, рассматриваются во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие.

Изобретение относится к области медицины, а именно представлен бифосфонат для лечения остеонекроза и/или рассекающего остеонекроза. Лекарственное средство может быть дополнительно использовано для профилактики развития остеонекроза и/или рассекающего остеонекроза и любых осложнений, ассоциированных с обоими заболеваниями. Бифосфонат действует на уменьшение или предупреждение тяжелой степени деформации и/или разрушения кости и хряща и дает возможность формирования новой костной ткани у больного. 5 н. и 33 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 ил.

1. Лекарственное средство, включающее эффективное количество бифосфоната, используемое для лечения остеонекроза и/или рассекающего остеохондрита.2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что бифосфонат представляет собой золедроновую кислоту или любую ее фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир.3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что бифосфонат выбран из группы, состоящей из памидроната, алендроната, этидроната, клодроната, ризедроната, тилудроната, ибандроната, инкадроната, минодроната, олпадроната, неридроната, ЕВ-1053 или любой фармацевтически приемлемой соли, гидроксида или их сложного эфира.4. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что используется для лечения остеонекроза или рассекающего остеохондрита, поражающего головку бедренной кости, дистальный конец бедренной кости, проксимальный конец большой берцовой кости, таранную кость или другую предплюсневую кость, головку плюсневой кости, головку плеча или проксимальный конец плечевой кости, головку плечевой кости или дистальный конец плечевой кости, головку лучевой кости, ладьевидную, полулунную или другую кость запястья.5. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что используется для лечения остеонекроза, имеющегося у ребенка с диагнозом болезнь Пертеса.6. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что используется профилактически для предотвращения остеонекроза, и/или рассекающего остеохондрита, и/или любых осложнений, связанных с указанными заболеваниями.7. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что вводится внутривенно, перорально, подкожно, внутримышечно, трансдермально или местно пациенту или локально в целевую область у указанного пациента.8. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что дополнительно включает подходящий носитель.9. Лекарственное средство по п.8, отличающееся тем, что носитель включает заменитель костного трансплантата или наполнитель, или аутогенный или аллогенный костный трансплантат.10. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что бифосфонат представляет собой золедроновую кислоту или любую ее фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир в единичной дозе от 0,25 до 12 мг.11. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что бифосфонат выбран из группы, состоящей из памидроната в единичной дозе от 15 до 90 мг, алендроната в единичной дозе от 2,5 до 50 мг, ризедроната в единичной дозе от 2,5 до 60 мг, ибандроната в единичной дозе от 0,25 до 30 мг, инкадроната в единичной дозе от 0,25 до 30 мг, минодроната в единичной дозе от 0,25 до 30 мг, клодроната в единичной дозе от 200 до 2400 мг, этидроната в единичной дозе от 100 до 800 мг, тилудроната в единичной дозе от 200 до 800 мг, олпадроната в единичной дозе от 50 до 400 мг, неридроната в единичной дозе от 10 до 100 мг или любой их фармацевтически приемлемой соли, гидроксида или сложного эфира.12. Способ лечения или профилактики пациента с остеонекрозом и/или рассекающим остеохондритом или с риском развития любого из указанных заболеваний, включающий введение пациенту эффективное количество лекарственного средства, включающего бифосфоната.13. Способ по п.12, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой золедроновую кислоту или любую ее фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир.14. Способ по п.12, отличающийся тем, что бифосфонат выбран из группы, состоящей из памидроната, алендроната, этидроната, клодроната, ризедроната, тилудроната, ибандроната, инкадроната, минодроната, олпадроната, неридроната, ЕВ-1053 или любой их фармацевтически приемлемой соли, гидроксида или сложного эфира.15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят пациенту внутривенно, перорально, подкожно, внутримышечно, трансдермально или местно, или локально в целевой участок лечения.16. Способ по п.15, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят локально в целевой участок лечения до, во время или после процедуры декомпрессии сердцевины, проведения трансплантации кости или проведения трансплантации васкуляризированной кости.17. Способ по п.15, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят локально в целевой участок лечения совместно с локальной системой доставки.18. Способ по п.17, отличающийся тем, что локальная система доставки представляет собой заменитель костного трансплантата или наполнитель, или аутогенный, или аллогенный костный трансплантат.19. Способ по п.13, отличающийся тем, что бифосфонат золедроновую кислоту или любую ее фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир вводят парэнтерально в диапазоне доз от 0,25 до 12 мг для взрослого пациента или от 0,005 до 0,5 мг/кг для ребенка каждые три месяца.20. Способ по п.13, отличающийся тем, что золедроновую кислоту или любую ее фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир вводят четыре недели, шесть недель или каждые два месяца.21. Способ по п.13, отличающийся тем, что бифосфонат золедроновую кислоту или любую ее фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир вводят каждые двенадцать месяцев.22. Способ по п.13, отличающийся тем, что золедроновую кислоту вводят парэнтерально в однократной дозе.23. Способ по п.4, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой памидронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый парэнтерально в диапазоне доз от 15 до 90 мг каждые один-шесть месяцев взрослому пациенту или от 0,25 до 3,0 мг/кг каждые один-шесть месяцев ребенку.24. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой алендронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый перорально в диапазоне доз от 2,5 до 50 мг в день или от 10 до 300 мг в неделю для взрослого пациента и от 0,05 до 1,0 мг/кг в день или от 0,2 до 6,0 мг/кг в неделю для ребенка.25. Способ по п.14, отличающийся тем, что алендронат вводят парэнтерально в диапазоне доз от 0,25 до 30 мг каждые один-три месяца или в однократной дозе.26. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой ризедронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый перорально в диапазоне доз от 2,5 до 60 мг в день или от 10 до 300 мг в неделю взрослому пациенту, или от 0,05 до 1,0 мг/кг в день или от 0,25 до 7,0 мг/кг в неделю ребенку.27. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой ибандронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый парэнтерально в диапазоне доз от 0,25 до 30 мг каждые один-три месяца, или в однократной дозе.28. Способ по п.14, отличающийся тем, что ибандронат вводят перорально в диапазоне доз от 2,5 до 30 мг в день, или от 15 до 210 мг в неделю взрослому пациенту или от 0,05 до 0,5 мг/кг в день или от 0,25 до 2,5 мг/кг в неделю ребенку.29. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой инкадронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый парэнтерально в диапазоне доз от 0,25 до 30 мг взрослому пациенту или от 0,005 до 0,6 мг/кг ребенку, где указанную дозу вводят каждые один-три месяца, или в однократной дозе.30. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой минодронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый парэнтерально в диапазоне доз от 0,25 до 30 мг каждые один-три месяца или в однократной дозе.31. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой клодронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый перорально в диапазоне доз от 400 до 2400 мг в день или вводимый внутривенно в диапазоне доз от 150 до 300 мг ежедневно в течение от 2 до 5 дней.32. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой этидронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый перорально в диапазоне доз от 100 до 400 мг в день или от 5 до 20 мг/кг в день ребенку.33. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой тилудронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый перорально в дозе 400 мг в день взрослому или от 5 до 20 мг/кг в день ребенку.34. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой олпадронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый перорально в диапазоне доз от 50 до 400 мг в день взрослому, или от 1 до 10 мг/кг ребенку, или вводимый внутривенно каждые один-три месяца в диапазоне доз от 1 до 20 мг взрослому или от 0,1 до 0,5 мг/кг ребенку.35. Способ по п.14, отличающийся тем, что бифосфонат представляет собой неридронат или любую его фармацевтически приемлемую соль, гидроксид или сложный эфир, вводимый парентерально в диапазоне доз от 10 до 100 мг взрослому.36. Применение лекарственного средства, включающего эффективное количество бифосфоната, для производства лекарственного препарата для лечения остеонекроза и/или рассекающего остеохондрита или пригодного для профилактического введения пациенту с риском развития остеонекроза и/или рассекающего остеохондрита.37. Лекарственное средство, включающего эффективное количество бифосфоната, используемое для профилактики разрушения или хондролизиса хряща, связанные с остеонекрозом и/или рассекающим остеохондритом.38. Способ профилактики разрушения или хондролизиса хряща, связанные с остеонекрозом и/или рассекающим остеохондритом, включающий введение пациенту лекарственного средства, выбранного из группы, включающей эффективное количество бифосфоната.

Приоритеты по пунктам: