СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2007 года по МПК A61P35/00 A61P35/04 A61M25/00 A61K35/24 A61K31/196 A61K31/56 

Изобретение относится к медицине, в частности к комплексной терапии в онкологии, и может быть использовано при лечении больных генерализованными формами онкозаболеваний, страдающих метастатическим поражением головного мозга (МПГМ), которые ранее считались инкурабельными.

Известен способ лечения метастатического поражения головного мозга (см. Мартынов Б.В., Гайдар Б.В., Щиголев Ю.С., Труфанов Г.Е. Метастатические опухоли головного мозга. // Практическая нейрохирургия (руководство для врачей). Санкт-Петербург, 2002. - С.476-485).

Авторы отмечают, что в плане реального увеличения продолжительности жизни данной категории больных самым оптимальным подходом признано сочетание хирургического удаления одиночных или множественных метастазов с последующим тотальным облучением головного мозга, что позволяет увеличить медиану выживаемости в среднем до 1 года.

В работе указывается, что значение химиотерапии в лечении церебральных метастазов минимальное. Указывая на ведущую роль гематоэнцефалического барьера как основную причину неудачного применения химиотерапии МПГМ, авторы, при этом, игнорируют значение интратекальной химиотерапии как метода воздействия на опухоль головного мозга в обход гематоэнцефалического барьера.

Известен способ лечения внутримозговых злокачественных опухолей путем эндолюмбального введения цитостатика метотрексата (см. Ромоданов А.П., Соснов Ю.Д., Щеглов В.И. Опыт химиотерапии злокачественных внутримозговых опухолей путем эндолюмбального введения метотрексата. // Вопросы нейрохирургии - 1975 - №1 - С.32-35). Авторы отмечают положительные результаты послеоперационной эндоликворной химиотерапии метотрексатом в разовых дозах от 10 до 40 мг, заключающиеся в улучшении непосредственных результатов лечения - регрессии внутричерепной гипертензии, общемозговых и очаговых симптомов.

Однако в исследовании приводятся только 2 случая лечения больных с МПГМ, причем с химиочувствительными метастазами хорионэпителиомы в полушария большого мозга. Отсутствуют данные, оценивающие динамику экстракраниального опухолевого процесса в организме больного, что в настоящее время представляется весьма актуальным, так как известно, что более 50% больных с МПГМ имеют генерализованный первичный опухолевый процесс, протекающий с поражением жизненно важных органов. В данной работе сделан акцент на применение эндоликворной химиотерапии исключительно в качестве локального противоопухолевого воздействия, не рассматривая возможности данного метода в лечении системного опухолевого процесса в целом.

Известен «Способ лечения генерализованного рака молочной железы» (см. А.И.Верховцева. Гормонотерапия генерализованного рака молочной железы введением гидрокортизона в субарахноидальное пространство. // Автореферат на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва, 1983. - 20 С.), выбранный нами в качестве прототипа.

Автором проведена эндоликворная гормонотерапия (ЭЛГТ) гидрокортизоном у 108 пациенток с далеко зашедшим генерализованным раком молочной железы. ЭЛГТ выполнялась с помощью типичных люмбальных пункций с введением в субарахноидальное пространство гидрокортизона фирмы «Гедеон Рихтер» в количестве от 75 до 150 мг 1 раз в неделю. Число пункций у большинства больных составило 4-6 на курс лечения.

Результаты клинического исследования показали возможность достижения с помощью метода ЭЛГТ значительного процента ремиссий (68%) у больных генерализованным раком молочной железы с преимущественным поражением костей и увеличения продолжительности жизни более чем в 2 раза в сравнении с контрольной группой. Был сделан вывод, что основной механизм противоопухолевого действия ЭЛГТ связан с центральным ингибирующим влиянием гидрокортизона посредством гипоталамо-гипофизарной системы на кору надпочечников, в результате чего достигается стойкий антиэстрогенный эффект.

В данной работе акцент сделан, в основном, на генерализованный рак молочной железы с метастатическим поражением костей. Интересным, на наш взгляд, было бы изучить возможности данного метода лечения как компонента комплексной терапии и при других генерализованных онкозаболеваниях с наличием церебральных и экстрацеребральных метастазов.

Целью изобретения является улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения онкологических больных раком легкого, молочной железы и почки, страдающих генерализованным опухолевым процессом с метастатическим поражением головного мозга, которые ранее считались инкурабельными.

Поставленная цель достигается тем, что после оперативного удаления метастатической опухоли головного мозга, в раннем послеоперационном периоде, производят катетеризацию субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L₄-L₅ с установлением гибкого полихлорвинилового эндолюмбального катетера. Производят забор 5 мл спинномозговой жидкости, которую далее смешивают с метотрексатом в разовой дозе 5 мг и суспензией гидрокортизона («Гедеон Рихтер») в разовой дозе 50 мг. Смесь в отдельном флаконе и стерильных условиях помещают в термостат при температуре 37°С и инкубируют с экспозицией 30 мин, которую затем струйно через эндолюмбальный катетер вводят обратно в субарахноидальное пространство. Всего, в рамках одного курса лечения, производят 5 подобных инфузий с интервалом в 3 дня. Суммарно проводят 3 полных курса эндоликворной химиогормонотерапии, которые сочетают с пятью циклами адъювантной системной полихимиотерапии по общепринятым схемам.

Изобретение «Способ лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга» является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкологии, при комплексном лечении больных, имеющих генерализованный опухолевый процесс с наличием церебральных метастазов, которые ранее считались инкурабельными.

Новизна изобретения заключается в том, что эндоликворную химиогормонотерапию впервые проводят считавшимся ранее инкурабельным онкобольным раком легкого, молочной железы и почки, имеющих генерализованный опухолевый процесс с метастатическим поражением головного мозга путем смешивания известного цитостатика и гормона с аутологичной спинномозговой жидкостью. Сущность способа заключается в том, что после оперативного удаления метастатической опухоли головного мозга, в раннем послеоперационном периоде, производят катетеризацию субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L₄-L₅ с установлением гибкого полихлорвинилового эндолюмбального катетера. Производят забор 5 мл спинномозговой жидкости, которую далее смешивают с метотрексатом в разовой дозе 5 мг и суспензией гидрокортизона («Гедеон Рихтер») в разовой дозе 50 мг. Смесь в отдельном флаконе и стерильных условиях помещают в термостат при температуре 37°С и инкубируют с экспозицией 30 мин, которую затем струйно через эндолюмбальный катетер вводят обратно в субарахноидальное пространство. Всего, в рамках одного курса лечения, производят 5 подобных инфузий с интервалом в 3 дня. Суммарно проводят 3 полных курса эндоликворной химиогормонотерапии, которые сочетают с пятью циклами адъювантной системной полихимиотерапии по общепринятым схемам.

Изобретение «Способ лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

Изобретение «Способ лечения онкологических больных с метастатическим. поражением головного мозга» имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога оно явным образом не следует из уровня развития медицины в данной области комплексного лечения онкобольных, имеющих генерализованный опухолевый процесс с наличием церебральных метастазов и считавшихся ранее инкурабельными.

ПРИМЕРЫ КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

«Способа лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга»

Способ был апробирован при лечении онкологических больных, страдающих раком легкого, молочной железы и почки IV стадий заболевания с метастатическим поражением головного мозга, которые ранее считались инкурабельными.

Примерами конкретного применения способа могут служить выписки из историй болезни следующих больных.

Клинический пример №1.

Больной З-ров М.М., 1936 г.р., история болезни №3007/р.

ДИАГНОЗ: периферический умеренно-дифференцировнный железисто-плоскоклеточный рак верхней доли левого легкого, T2N0M1, с множественным поражением ребер, позвоночника (нижнегрудной отдел), солитарный метастаз в левой теменной доле головного мозга, стадия IV. Паранеопластический синдром.

Из анамнеза: считает себя больным в течение 3-х месяцев, когда впервые отметил появление общей слабости, похудания, периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр, упорной головной боли, тошноты и рвоты, слабости в правых конечностях, периодические судорожные подергивания в правой ноге; кроме того, родственники больного отмечали у него потери сознания с развитием генерализованного судорожного приступа интенсивностью 1-2 раза в месяц. Обратился на консультацию к нейроонкологу в поликлинику Ростовского НИИ онкологии 25.02.2003 г.

Объективно: истощен, кожные покровы бледные, признаки остеоартропатии Мари-Бамбергера. В неврологическом статусе - судорожный синдром, правосторонний спастический гемипарез, правосторонняя гемигипестезия.

Направлен на рентген-компьютерное исследование (РКТ) головного мозга 3.03.2003 г., при котором было выявлено объемное образование в виде кольцевидной тени в левой теменной доли головного мозга (в проекции верхнего отдела центральных извилин), диаметром до 4 см, с зоной перифокального отека. Данное объемное образование было расценено как солитарный метастатический узел.

При дополнительном обследовании с выполнением РКТ органов грудной клетки от 4.03.2003 г. выявлена периферическая опухоль верхней доли левого легкого, множественные поражения ребер и нижнегрудного отдела позвоночника.

Больной был госпитализирован в отделение нейрохирургии РНИОИ. 6.03.2003 г. первым этапом лечения была выполнена декомпрессивная краниотомия в левой теменной области с тотальным удалением церебрального метастаза в пределах видимых здоровых тканей (ГА №682819-822: метастаз низкодифференцированного плоскоклеточного рака с обширными очагами некроза и мелкими лимфоцитарными инфильтратами). Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений; рана зажила первичным натяжением, швы были сняты на 9-е сутки после операции.

На 10-е сутки послеоперационного периода была произведена катетеризация субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L₄-L₅ с установлением гибкого полихлорвинилового эндолюмбального катетера, после чего выполнено 5 эндоликворных введений метотрексата в разовой дозе 5 мг и гидрокортизона в разовой дозе 50 мг на аутоликворе с интервалом в 3 дня. Одновременно был начат курс системной аутогемохимиотерапии с внутривенным введением цитостатиков: нидрана 100 мг в 1-й день, этопозида 200 мг в 1-й, 3-й и 5-й дни и карбоплатина 150 мг во 2-й и 9-й дни цикла. Перенес лечение удовлетворительно, без выраженных побочных эффектов.

Перед выпиской в неврологическом статусе отмечали полный регресс общемозгового и судорожного синдромов, частичную регрессию спастического гемипареза (оставался парез средней степени выраженности в правой ноге). В целом больной был выписан с удовлетворительным качеством жизни.

Для второго этапа лечения больной был направлен в отделение торакальной хирургии РНИОИ, где ему 10.04.2003 г. была выполнена верхняя лобэктомия слева по поводу периферической опухоли легкого (ГА №687923-924: умеренно-дифференцировнный железисто-плоскоклеточный рак).

После реабилитации больной неоднократно госпитализировался в отделение нейрохирургии повторно для проведения комплексного лечения. В последующем в течение года было проведено еще 2 полных курса эндоликворной химиогормонотерапии в сочетании с четырьмя циклами адъювантной системной полихимиотерапии по описанной выше схеме.

В процессе динамического наблюдения больной чувствовал себя относительно удовлетворительно, выраженных побочных эффектов от проводимого лечения не наблюдали.

Спустя 1,5 года после проведения первой операции при очередном диспансерном осмотре больной был детально дообследован. Объективно сохранялись системные симптомы опухолевого процесса: похудание, периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр, остеоартропатия. В неврологическом статусе признаков общемозгового и судорожного синдромов, а также грубых очаговых неврологических симптомов не определялось. При динамическом РКТ-исследовании головного мозга данных за прогрессирование со стороны ЦНС не выявлено. При РКТ-исследовании органов грудной клетки в легких данных за метастатическое поражение нет, костные метастазы (в ребра и позвонки) в стадии остеобластической стабилизации.

В конце 2004 года при очередном диспансерном обследовании было выявлено ухудшение общего состояния больного, обусловленное, как выяснилось при инструментальном обследовании, появлением метастатических очагов в печени.

В итоге после первой операции больной прожил почти 2 года в состоянии стойкой стабилизации как первичного опухолевого процесса, так и церебральной метастатической болезни. Скончался 20.01.2005 г. ввиду неуправляемого прогрессирования первичного опухолевого процесса.

Клинический пример №2.

Больная Б-ч Т.А., 1944 г.р., история болезни №167/р

ДИАГНОЗ: инфильтрирующий протоковый рак левой молочной железы, T2N2M1, с множественным поражением костей черепа, ребер, нижнегрудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника, костей таза, солитарный метастаз в правой лобной доле головного мозга, стадия IV. Гипертензионно-дислокационный синдром, выраженный болевой синдром в костях.

Из анамнеза: лечится по поводу основного заболевания с 1998 года. 5.04.2001 - радикальная мастэктомия по Пейти слева (ГА №33048-52 - инфильтрирующий протоковый рак). Суммарно получила 6 курсов нео- и адъювантной химиотерапии. После лечения отмечалась стойкая ремиссия. Ухудшение состояния наступило 6.01.2003, когда больная потеряла сознание, затем присоединились джексоновские судороги в левых конечностях и поведение по типу лобной психики. 20.01.2003 сознание нарушилось до уровня оглушения-сопора, возник глубокий левосторонний гемипарез. По данным срочного РКТ-исследования от 20.01.2003 была выявлена опухоль правой лобной доли 58×43×50 мм с перифокальным отеком и смещением срединных структур влево на 2 см.

23.01.2003 доставлена в отделение нейрохирургии РНИОИ в тяжелом состоянии, в сопоре, с признаками нарастания гипертензионно-дислокационного синдрома. В этот же день по жизненным показаниям была выполнена костно-пластическая краниотомия в правой лобной области с тотальным удалением опухоли в пределах видимых здоровых тканей (ГА №677332-334 - метастаз рака солидного строения).

Послеоперационный период протекал гладко, рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 10-е сутки. В неврологическом статусе отмечалась полная регрессия судорожного, гипертензионно-дислокационного и очагового синдромов. В общесоматическом статусе доминировали выраженный болевой синдром в участках пораженных костных структур, гипертермия и вторичная бластоматозная анемия (Hb - 73 г/л).

Клиническое дообследование в стационаре выявило наличие у больной множественных остеолитических метастазов в костях черепа, телах позвонков нижнегрудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника, костях таза.

На 12-е сутки после операции была произведена катетеризация субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L₄-L₅ с установлением гибкого полихлорвинилового эндолюмбального катетера, после чего выполнено 5 эндоликворных введений метотрексата в разовой дозе 5 мг и гидрокортизона в разовой дозе 50 мг на аутоликворе с интервалом в 3 дня. Одновременно проводили курс системной химиогормонотерапии с введением андрогенного гормона омнадрена внутримышечно в дозе 1,0 мл однократно и цитостатиков: циклофосфана 400 мг в 1-й, 3-й, 5-й, 8-й, 12-й и 15-й дни, метотрексата 25 мг в 1-й и 8-й дни, 5-фторурацила 500 мг в 1-й, 3-й, 5-й, 8-й, 12-й и 15-й дни и доксорубицина 50 мг в 1-й, 8-й и 15-й дни внутривенно капельно на аутокрови. Больная перенесла курс лечения удовлетворительно; выраженных побочных эффектов, оказавшихся препятствием для проведения лечения, не наблюдали.

В результате проведенного оперативного и консервативного лечения больная была выписана в удовлетворительном состоянии: помимо нормализации в неврологическом статусе, отмечали значительный регресс болей в костях, нормализацию температуры тела, восстановление уровня гемоглобина крови (108 г/л). Удалось значительно улучшить качество жизни больной - она ушла из отделения самостоятельно на своих ногах.

В последующем, в течение года, в условиях отделения нейрохирургии РНИОИ больной было проведено еще 2 курса интратекальной химиогормонотерапии и 4 курса адъювантной системной АГХТ в режиме CMF-Doxo + омнадрен.

В процессе лечения больная периодически обследовалась. По данным РКТ головного мозга от 3.12.2003 - на месте удаления церебрального метастаза ликворная полость, данных за рецидив нет; при РКТ грудной клетки и брюшной полости от 3.12.2003 - остеобластические изменения в позвонках и костях таза в стадии консолидации.

Динамическое наблюдение в течение всего последующего периода времени демонстрировало сохраняющееся удовлетворительное качество жизни у нашей пациентки, отсутствие признаков прогрессирования как первичного опухолевого процесса, так церебральной метастатической болезни.

В настоящее время пациентка жива и находится в стадии стойкой стабилизации генерализованного опухолевого процесса.

Клинический пример №3.

Больная Ф-ва Н.Н., 1945 г.р., история болезни №17302/0.

ДИАГНОЗ: рак левой почки, T2N0M1, с метастатическим поражением паренхимы обеих легких, медиастинальных лимфатических узлов, солитарный метастаз в левой теменно-затылочной доле головного мозга, стадия IV. Гипертензионно-дислокационный синдром.

Из анамнеза: 30.10.2002 больной была выполнена радикальная нефрэктомия слева по поводу опухоли левой почки (ГА №667897-98 - почечноклеточный рак, светлоклеточный вариант с крупными участками некроза). После операции чувствовала себя вполне удовлетворительно. Ухудшение состояния наступило в начале 2004 года, когда больная отметила появление упорной головной боли, головокружения, тошноты, рвоты, выпадения полей зрения справа. Симптоматика нарастала быстро, появилась заторможенность, стала терять сознание. Участковым невропатологом была направлена на РКТ головного мозга, при котором от 6.01.2004 было выявлено гиперденсивное новообразование левой теменно-затылочной доли мозга 23×36×40 мм с выраженным перифокальным отеком и смещением срединных структур влево на 8 мм. Далее была направлена в РНИОИ для спецлечения.

14.01.2004 доставлена в отделение нейрохирургии РНИОИ в тяжелом состоянии. В неврологическом статусе - оглушение I, сенсомоторная афазия, правосторонний спастический гемипарез. После спецподготовки 15.01.2004 была выполнена декомпрессивная краниотомия в левой теменно-затылочной области с тотальным удалением церебрального метастаза в пределах видимых здоровых тканей (ГА №725269-270 - метастаз почечноклеточного рака с обширными очагами кровоизлияний, выраженной лимфоцитарной инфильтрацией и очагами некроза).

Послеоперационный период протекал гладко, рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 10-е сутки. В неврологическом статусе отмечалась регрессия общемозгового и гипертензионно-дислокационного синдромов, афатические нарушения и парез конечностей оставались не значительными.

Клиническое дообследование в стационаре (РКТ органов грудной клетки) выявило наличие у больной метастатического поражения паренхимы обеих легких (мелкие очаги) и медиастинальных лимфатических узлов. Клинически обнаруженные изменения в легких никак себя не проявляли.

На 11-е сутки после операции была произведена катетеризация субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L₄-L₅ с установлением гибкого полихлорвинилового эндолюмбального катетера. По разработанной схеме выполнено 5 эндоликворных введений метотрексата в разовой дозе 5 мг и гидрокортизона в разовой дозе 50 мг на аутоликворе с интервалом в 3 дня. Одновременно проводили курс системной химиоиммунотерапии с введением цитостатиков кармустина 100 мг в 1-й день и винбластина 15 мг в 1-й и 8-й дни внутривенно капельно на аутокрови и иммуномодулятора Реаферона по 5 млн ME внутримышечно 3 раза в неделю. Больная перенесла курс лечения удовлетворительно без выраженных побочных эффектов.

В результате проведенного оперативного и консервативного лечения больная была выписана в удовлетворительном состоянии.

В последующем, в течение года, в условиях отделения нейрохирургии РНИОИ больной было проведено еще 2 курса интратекальной химиогормонотерапии и 4 курса системной химиоиммунотерапии.

В процессе динамического обследования прогрессирования не было отмечено как со стороны первичного опухолевого процесса, так церебральной метастатической болезни. По данным РКТ головного мозга от 17.11.2004 - на месте удаления церебрального метастаза ликворная полость, данных за рецидив нет; при РКТ грудной клетки от 17.11.2004 - в легких и медиастинальных лимфоузлах метастатические изменения без отрицательной динамики роста. Таким образом, мы можем отметить факт стойкой стабилизации генерализованного опухолевого процесса.

В настоящее время пациентка жива, качество ее жизни удовлетворительное.

ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

«Способа лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга» заключается в том, что использование способа у больных с генерализованным раком легкого, молочной железы и почки способствует эффективной регрессии жизнеугрожающих неврологических симптомов, обусловленных церебральным метастазом, болевого синдрома, анемии, гипертермии и прочих системных симптомов, обусловленных наличием генерализованного первичного опухолевого процесса, улучшению качества жизни больных, выражающемуся в увеличении их активности, увеличению безрецидивного и безметастатического периодов, а также продолжительности жизни онкобольных, основанных на развитии феномена стойкой стабилизации генерализованного опухолевого процесса.

Изобретение относится к медицине, к онкологии, и может быть использовано при лечении больных с метастатическим поражением головного мозга. Для этого проводят эндоликворную терапию. Причем после оперативного удаления опухоли головного мозга, в раннем послеоперационном периоде, производят катетеризацию субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L₄-L₅, устанавливают эндолюмбальный катетер. Производят забор 5 мл спинномозговой жидкости. Смешивают ее с метотрексатом в дозе 5 мг и суспензией гидрокортизона в дозе 50 мг. Смесь инкубируют 30 мин при температуре 37°С. Затем струйно через эндолюмбальный катетер вводят в субарахноидальное пространство. В рамках одного курса лечения производят 5 таких инфузий с интервалом в 3 дня. Суммарно проводят 3 описанных курса в сочетании с 5 циклами адъювантной системной полихимиотерапии с введением цитостатиков на аутокрови. Проведение такой комплексной терапии позволяет стабилизировать генерализованный опухолевый процесс, увеличить безрецидивный и безметастатический периоды и продолжительность жизни.

Способ лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга, включающий эндоликворную терапию, отличающийся тем, что после оперативного удаления метастатической опухоли головного мозга, в раннем послеоперационном периоде, производят катетеризацию субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L₄-L₅ с установлением гибкого полихлорвинилового эндолюмбального катетера, производят забор 5 мл спинномозговой жидкости, которую далее смешивают с метотрексатом в разовой дозе 5 мг и суспензией гидрокортизона в разовой дозе 50 мг, смесь в отдельном флаконе и стерильных условиях помещают в термостат при температуре 37°С и инкубируют с экспозицией 30 мин, которую затем струйно через эндолюмбальный катетер вводят обратно в субарахноидальное пространство, всего, в рамках одного курса лечения, производят 5 таких инфузий с интервалом в 3 дня, суммарно проводят 3 курса эндоликворной химиогормонотерапии в сочетании с пятью циклами адъювантной системной полихимиотерапии с введением цитостатиков на аутокрови.