СПОСОБ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВНУТРИМОЗГОВЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/196 A61P35/00 G01N33/487 

Изобретение относится к медицине, в частности к адъювантной химиотерапии в нейроонкологии, и может быть использовано для индивидуализации химиотерапии больных злокачественными внутримозговыми опухолями.

Известен "Способ мониторинга опухолевого процесса в онкологии" (смотри Сагертянц Э.В. "Состояние гидролитической и антиоксидантной систем при опухолях головного мозга астроцитарного ряда" диссертация на соискание ученой степени к.м.н., г. Ростов-на-Дону, 2000 г.) катепсином Д, путем исследования различных опухолевых маркеров.

Однако этот способ недостаточно информативен, мало способствует повышению эффективности лечения.

Известен "Способ эндолюмбального введения химиопрепаратов при опухолях ЦНС" (смотри Земская А.Г. "Мультиформные глиобластомы головного мозга", Ленинград, "Медицина", 1976 г., стр.178), выбранный нами в качестве прототипа.

Недостатком способа является то, что эта методика предполагает расчет дозы химиопрепарата на м² или кг веса больного без учета объема оставшейся массы опухоли и химиочувствительности различных опухолей ЦНС.

Целью изобретения является определение биохимических критериев для подбора индивидуальной дозы химиопрепаратов при эндолюмбальной химиотерапии больных злокачественными опухолями ЦНС.

Поставленная цель достигается тем, что в послеоперационном периоде, до начала химиотерапии, оценивается неврологический статус, а в спинно-мозговой жидкости больного определяют уровень общего белка и кальция и констатируют изменения содержания общего белка и кальция после интратекального введения тест-дозы цитостатика в количестве 5 мг на аутоликворе: N [белок] до 0,45 г/л и N [кальций] 0,9-1,35 ммоль/л; через сутки по катетеру забирают 5 мл ликвора и в зависимости от динамики изменения неврологического статуса и содержания общего белка и кальция в ликворе осуществляет индивидуальный подбор курсовой дозы цитостатика, а именно: если неврологический статус не изменяется и содержание общего белка и кальция остались неизменные - увеличивают дозу химиопрепарата от номинальной тест-дозы на 20%; при неизменном неврологическом статусе и повышении содержания общего белка менее чем на 100% и понижении содержания кальция менее чем на 20% доза химиопрепарата остается прежней; при отрицательной динамике неврологического статуса и повышении содержания общего белка более чем на 100%, но мене чем на 200% и понижении содержания кальция более чем на 20%, но менее чем на 40% - уменьшают дозу химиопрепарата от тест-дозы на 20%; при отрицательной динамике неврологического статуса и повышении содержания общего белка более чем на 200% и понижении содержания кальция более чем на 40%, а также, при понижении уровня содержания общего белка и повышении содержания кальция, курс химиотерапии ограничивается примененной тест-дозой химиопрепарата.

Изобретение "Способ индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями" является новым, так как оно не известно из уровня медицины, в области адъювантной интратекальной химиотерапии в нейроонкологиии.

Новизна изобретения заключается в том, что на этапах послеоперационной интратекальной противоопухолевой терапии больных злокачественными внутримозговыми опухолями проводят клинический и биохимический мониторинг содержания количества общего белка и кальция в спинно-мозговой жидкости до и после введения тест-дозы цитостатика, сопоставляя данные клинико-инструментального и биохимического исследования. В частности, клинически в процессе лечения определяют морфотип опухоли головного мозга, степень злокачественности, динамику неврологичеких симптомов, общесоматического статуса больных и показателя Карновского, эффективность лечения согласно критериям Мак-Дональда, а также проводят рентген-компьютерный мониторинг опухоли головного мозга. С помощью биохимического метода по окраске с бромфеноловым синим с использованием реагентов фирмы "Ольвекс Диагностикум", г. Санкт-Петербург, исследуют содержание количества общего белка и кальция в спинно-мозговой жидкости в сроки до и после проведения адъювантной интратекальной химиотерапии.

Далее в зависимости от динамики изменений биохимических маркеров в ликворе (белок и кальций) индивидуализируют курсовую дозу и кратность введения цитостатика.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для врача-онколога и нейрохирурга, явным образом не следует из уровня развития медицины в области химиотерапии опухолей ЦНС путем эндолюмбального введения цитостатика.

Значение исследования общей фракции белка и кальция спинномозговой жидкости в процессе адъювантной интратекальной химиотерапии внутримозговых злокачественных опухолей с точки зрения индивидуализации дозировки цитостатика в зависимости от объема оставшейся опухоли и ее химиочувствительности в медицинской литературе не рассматривалось.

Авторами разработан способ индивидуализации адъювантной интратекальной химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями на основе применения тест-дозы цитостатика.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено в здравоохранении, в медицинских учреждениях, занимающихся интратекальной химиотерапией в онкологии, НИИ-онкологических институтах, онкодиспансерах.

"Способ индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями" выполняется следующим образом.

После операции катетеризируют субарахноидальное пространство больного эндолюмбальным катетером, забирают 5 мл спинно-мозговой жидкости для определения содержания общего белка и кальция и интратекалыю вводят тест-дозу цитостатика (5 мг метотрексата) на аутоликворе. Через сутки после введения тест-дозы цитостатика по катетеру забирают 5 мл ликвора для мониторинга биохимических показателей (белка и кальция). В зависимости от динамики содержания общего белка и кальция подбираются индивидуальная курсовая доза и кратность введения цитостатика в соответствии с таблицей №1.

Таблица №1Динамика неврологического статуса и изменения биохимических маркеров в ликворе после тест-дозы цитостатика.Изменение дозы цитостатика при втором введении.1- Неврологический статус - не изменяется.Увеличение на 20%. - Общий белок не изменяется;  - Кальций не изменяется  - Неврологический статус - не изменяется.Не изменяется.2- Общий белок увеличивается меньше чем на 100%;  - Кальций уменьшается меньше чем на 20%.  - Отрицательная неврологическая динамика. 3- Общий белок увеличивается больше чем на 100%, но меньше чем на 200%;Снижение на 20%. - Кальций уменьшается больше чем на 20%, меньше чем на 40%.  - Отрицательная неврологическая динамика. 4- Общий белок увеличивается больше чем на 200%;Курс химиотерапии ограничивается тест-дозой цитостатика. - Кальций уменьшается больше чем на 40%. - Отрицательная неврологическая динамика.5- Общий белок уменьшается;  - Кальций увеличивается. 

ПРИМЕРЫ КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

"Способ индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями"

Больная Г-ко Е.В., 1970 г.р., история болезни №1143/р.

ДИАГНОЗ: фибриллярная астроцитома левой теменно-височной области головного мозга, II-я степень злокачественности. Состояние после костно-пластической краниотомии в левой теменно-височной области с удалением опухоли в пределах видимых здоровых тканей (1997 г.), рекраниотомии с удалением рецидива опухоли (1998 г.), повторный рецидив опухоли.

Объективно (исходный статус при поступлении): умеренный общемозговой синдром в виде диффузных головных болей, головокружения, тошноты; правосторонний спастический гемипарез; координаторные нарушения. Индекс по Карновскому составил 70%, общесоматический статус по ВОЗ - 2 балла.

При первичном рентген-компьютерном исследовании головного мозга от 17.03.2003 выявляется гетерогенный очаг в левой теменной области размерами 86×60 мм, сдавление левого бокового желудочка со смещением срединных головного мозга на 7 мм вправо.

С помощью биохимического метода по окраске с бромфеноловым синим с использованием реагентов "Ольвекс Диагностикум", г.Санкт-Петербург, исследуют содержание количества общего белка в спинно-мозговой жидкости в сроки до и после проведения адъювантной интратекальной химиотерапии.

При биохимическом исследовании ликвора, выполненном до начала интратекальной химиотерапии, от 19.03.2003: ликвор прозрачный, общий белок - 0,25 г/л, кальций - 1,3 ммоль/л.

19.03.2003 начат курс адъювантной интратекальной химиотерапии. Больному однократно в субарахноидальное пространство было введено 5 мг метотрексата на 10 мл аутоликвора.

На следующий день осуществлен забор ликвора на биохимический анализ: ликвор прозрачный, общий белок - 0,31 г/л, кальций - 1,1 ммоль/л.

На основании изменения биохимических показателей (повышение концентрации белка на 0,06 г/л - 24% и снижение концентрации кальция на 0,2 ммоль/л - 15%) была индивидуально подобрана дозировка повторного введения метотрексата - 5 мг.

Спустя 2 недели после первого введения состояние больной удовлетворительное, в неврологическом статусе без отрицательной динамики, индекс по Карновскому составил 80%, общесоматический статус по ВОЗ - 2 балл.

При повторном рентген-компьютерном исследовании головного мозга от 08.04.2003 определяется уменьшение размеров опухоли левой теменно-височной области до 77×54 мм с уменьшением сдавления левого бокового желудочка и смещения срединных структур мозга вправо.

Осуществлен забор ликвора на биохимический анализ: ликвор прозрачный, общий белок - 0,25 г/л, кальций - 1,15 ммоль/л. На этом курс химиотерапии завершен.

Указанные изменения биохимических показателей в спинномозговой жидкости у этой пациентки позволили индивидуализировать интратекальную химиотерапию.

ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

"Способа индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями" заключается в том, что мониторинг содержания количества общего белка и кальция в спинно-мозговой жидкости после введения тест-дозы цитостатика позволяет не только дополнительно констатировать положительную клиническую динамику, но и индивидуально подобрать курсовую дозу и кратность введения цитостатика. Используемый в исследовании биохимический показатель соотносится с важными клиническими критериями, в частности с динамикой неврологичеких симптомов, общесоматического статуса больных и показателя Карновского, эффективностью лечения согласно критериям Мак-Дональда, динамикой изменений при рентген-компьютерном исследовании.

Изобретение относится к медицине, в частности к адъювантной химиотерапии в нейроонкологии. Способ заключается в том, что в послеоперационном периоде, до начала химиотерапии, проводят оценку неврологического статуса и определение уровня общего белка и кальция в спинно-мозговой жидкости больного после интратекального введения тест-дозы метотрексата в количестве 5 мг на аутоликворе. Через сутки забирают 5 мл ликвора и в зависимости от динамики изменения неврологического статуса и содержания общего белка и кальция в ликворе осуществляют индивидуальный подбор курсовой дозы метотрексата, а именно: если неврологический статус не изменяется и содержание общего белка и кальция осталось неизменным - увеличивают дозу метотрексата от номинальной тест-дозы на 20%. При неизменном неврологическом статусе и повышении общего белка менее чем на 100% и понижении кальция менее чем на 20% - дозу метотрексата оставляют прежней. При отрицательной динамике неврологического статуса и повышении общего белка более чем на 100%, но менее чем на 200%, и понижении кальция более чем на 20%, но менее чем на 40% - уменьшают дозу метотрексата на 20% от тест-дозы. При отрицательной динамике неврологического статуса и повышении общего белка более чем на 200% и понижении кальция более чем на 40%, а также при понижении общего белка и повышении кальция - курс химиотерапии ограничивают уже введенной тест-дозой метотрексата. Способ позволяет определить биохимические критерии для подбора дозы метотрексата и, таким образом, индивидуализировать лечение. 1 табл.

Способ индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями, включающий химиотерапию, биохимическое исследование спинномозговой жидкости, отличающийся тем, что в послеоперационном периоде до начала химиотерапии оценивают неврологический статус и определяют уровень общего белка и кальция в спинномозговой жидкости больного после интратекального введения тест-дозы метотрексата в количестве 5 мг на аутоликворе; через сутки забирают 5 мл ликвора и в зависимости от динамики изменения неврологического статуса и содержания общего белка и кальция в ликворе осуществляют индивидуальный подбор курсовой дозы метотрексата, а именно: если неврологический статус не изменяется и содержание общего белка и кальция осталось неизменным, то увеличивают дозу метотрексата от номинальной тест-дозы на 20%; при неизменном неврологическом статусе и повышении содержания общего белка менее чем на 100% и понижении содержания кальция менее чем на 20% - дозу метотрексата оставляют прежней; при отрицательной динамике неврологического статуса и повышении содержания общего белка более чем на 100%, но менее чем на 200%, и понижении содержания кальция более чем на 20%, но менее чем на 40% - уменьшают дозу метотрексата на 20% от тест-дозы; при отрицательной динамике неврологического статуса и повышении содержания общего белка более чем на 200% и понижении содержания кальция более чем на 40%, а также при понижении уровня общего белка и повышении уровня кальция - курс химиотерапии ограничивают уже введенной тест-дозой метотрексата.