Настоящее изобретение относится к обеспечению кормовыми гранулами для животных, включающими в качестве антибиотика производное плевромутилина в стабилизированной форме. Изобретение также относится к получению устойчивых производных плевромутилина, к приготовлению упомянутых кормовых гранул для животных и к их применению в качестве способа борьбы с инфекционными заболеваниями у животных.
Производные плевромутилина, как ясно из приведенного ниже описания, являются соединениями, которые содержат в качестве характерной детали макроциклический фрагмент формулы I, представленный ниже
где R1 означает этил или винил,
имеется либо двойная связь, либо простая связь между углеродными атомами 1 и 2,
Ra и Rb означают каждый независимо друг от друга водород или галоген и Т является органическим радикалом с короткой или длинной цепью, который является предпочтительно таким, как определено ниже.
В некоторых публикациях термины плевромутилины, валнемулины, тиамулины и мутилины используются как синонимы. Термин плевромутилины будет здесь последовательно использоваться.
Плевромутилины входят в ряд наиболее современных и наиболее эффективных антибиотиков, доступных в настоящее время ветеринарии. Их наиболее хорошо известные представители включают 
(активное вещество: тиамулин), который описывается здесь ниже, и более новый 
(активное вещество: валнемулин). Оба вещества могут очень успешно применяться против большого числа инфекционных бактериальных заболеваний дыхательных органов и пищеварительного тракта у животных и полностью проявляют свое действие даже в тех проблемных случаях, когда обычные антибиотики могут в лучшем случае быть применены вследствие резистентности к ним, которая сейчас наблюдается, только в виде коктейлей с высокой дозой ряда активных веществ.
Спектр активности плевромутилинов включает, например, патогенные микроорганизмы, как, например. Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia и Mycoplasma hyopneumoniae.
В дополнение к этому в международной заявке на патент WO 98/01127 описывается исключительная активность валнемулина против комплекса заболеваний, которые могут возникать, когда животные содержатся, например, с целью транспортировки, в очень ограниченном пространстве (повышенная плотность загрузки) и в результате подвергаются сильному стрессу. Наиболее распространенными патогенными факторами, играющими здесь решающую роль, являются Mycoplasma hyopneumoniae, Serpulina (раньше Treponema) hyodysenteriae, Serpulina pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuropneumoniae и Haemophilus parasuis вместе с заболеваниями дыхательных путей и другими инфекциями, часто возникающими одновременно и приводящими в результате к сложной клинической картине. Все стадные животные, как, например, крупный рогатый скот, овцы и свиньи, но также домашняя птица подвержены таким заболеваниям.
В сегодняшних крупных скотоводческих фермах, например, свиней, крупного рогатого скота, лошадей, овец и домашней птицы, невозможно в случае упомянутых заболеваний животных обходиться без применения антибиотиков, поскольку иначе заболевания быстро распространяются у всего поголовья скота, и, если животных не подвергать лечению, это приведет к невосполнимым потерям. В связи с этим существует большая необходимость в эффективных антибиотиках, с помощью которых возможно незамедлительно обеспечить борьбу с инфекционными заболеваниями у животных, прежде чем пострадает большое число животных из стада.
Хотя в качестве антибиотиков плевромутилины оправдывают все ожидания с точки зрения эффективности, они обычно все-таки имеют недостаток, который нельзя недооценивать, а именно их относительную неустойчивость в формах для введения, которые, благодаря легкости обращения с ними, особенно важны в ветеринарии. Как обсуждается в международной заявке на патент WO 01/41758, плевромутилины, особенно в виде свободного основания, не являются особенно стабильными, что, очевидно, привело в результате к их применению в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно в виде хлоргидратов, обычно в виде растворов для инъекций. Кислотно-аддитивные соли устойчивы при хранении при комнатной температуре до пяти лет. Пероральное введение животным было скорее до сих пор исключением и могло применяться только в ограниченной степени, даже в виде добавки к корму.
В то время, как людям антибиотики могут вводиться в виде разнообразных форм, как, например, таблетки, таблетки с сахарным покрытием, эмульсии, растворы для инъекций и им подобные формы, поскольку можно полагаться на дисциплину больного человека и его или ее желание выздороветь, в случае же животных быстро сталкиваются с существенными практическими проблемами.
У животных должна быть природная готовность принять лекарственный препарат перорально. Конечно, возможно обработать отдельное животное или небольшое количество животных принудительно и ввести антибиотик таким образом, что животное должно его проглотить, или животному делают инъекцию. Такие принудительные способы, однако, неприемлемы для больших стад животных, поскольку они требуют большого труда, присутствия ветеринара в каждом отдельном случае и в конечном счете приводят к высоким затратам, которые не могут быть переложены на потребителя мяса или молочных продуктов из-за существующей конкурентной ситуации. В крупных фермах с большим поголовьем скота изыскивают поэтому простые и надежные формы введения, которые владелец животных может, насколько это возможно, вводить в практику независимо или даже полностью автоматизированно и которые характеризуются затратами в приемлемых пределах.
Способ, который обращается к таким факторам, предусматривает введение точных доз антибиотиков, включенных в сухой корм для животных, который представляет так называемые кормовые гранулы.
В настоящее время домашние животные и продуктивный скот, как, например, свиньи, а также крупный рогатый скот, овцы и домашняя птица, часто содержатся в помещениях для животных, которые оборудованы наиболее современными, полностью автоматизированными системами для кормления. В таких случаях корм распределяется полностью автоматически в соответствии с возрастом и массой животного и направляется каждому животному и используется для кормления через определенные промежутки времени в течение дня в точно определенных дневных количествах. Упомянутые кормовые гранулы часто используются в таких полностью автоматизированных системах. Гранулы представляют приготовленный на растительной и/или животной основе уплотненный, сильно спрессованный концентрированный сухой корм, который может быть обогащен добавками, как, например, белки, витамины и минералы. Такие кормовые гранулы представляют собой просто синтетические, сыпучие, круглые или продолговатые гранулы, шарики или, в зависимости от способа приготовления, кусочки стержнеобразной формы однородного размера, подходящие для породы и возраста животных, в пределах от нескольких миллиметров для домашней птицы до примерно одного сантиметра для взрослых свиней и крупного рогатого скота. Коммерческие фабрики по изготовлению кормов производят кормовые гранулы путем измельчения исходного органического материала, смешивания компонентов в желаемую композицию и затем прессования их в гранулы; гранулы помещают в мешки и передают владельцу животных, который заполняет ими систему распределения. Важным достоинством таких гранул является простота обращения с ними благодаря их однородности, сыпучести и устойчивости при хранении. Они могут быть легко полностью автоматически высыпаны из контейнеров, поделены на порции, транспортированы ленточными транспортерами или по трубам и предоставлены каждому животному в виде порции, включающей точно скорректированное количество. Более того, гранулы занимают гораздо меньше места, чем свежий корм, и, кроме того, охотно и без всяких проблем поедаются животными.
Соответственно, полезно добавлять к таким гранулам не только белки и другие питательные вещества, как, например, витамины и минералы, но также, если требуется, антибиотики. Это уже осуществляется на практике, но в случае активных ингредиентов класса плевромутилинов, обсуждаемых здесь, сталкиваются с описываемыми особыми трудностями, которые характерны для этого класса веществ и будут дополнительно подробно объяснены ниже.
Было обнаружено, что плевромутилины в какой-то степени нестабильны, прежде всего, когда они контактируют с кормовым материалом, особенно с растительными и животными волокнами, во время приготовления кормовых гранул, что в результате приводит к значительным потерям уже в процессе приготовления. При приготовлении кормовых гранул высушенный органический исходный материал животного или растительного происхождения измельчают, тщательно смешивают с добавками, витаминами, элементами в малых концентрациях, антибиотиками - в данном случае с производным плевромутилина - и т.д., чтобы все в значительной степени гомогенизировать, и затем увлажняют с помощью добавления примерно от 5 до 10% по массе воды или пара, и затем прессуют в гранулы при повышенных температурах примерно от 60 до 80°С, предпочтительно от 65 до 75°С, при давлениях примерно от 1 до 100 кбар, обычно от 25 до 100 кбар. Постоянные более высокие температуры, например, 100°С, считаются неблагоприятными и очень сильно понижают вязкость гранул. Кратковременные локальные температурные пики внутри пресса, так называемые температурные вспышки, до 200°С, наоборот, не составляют проблемы. Время нахождения массы в прессе составляет примерно от 5 до 180 секунд, предпочтительно от 10 до 90 секунд, и зависит, среди прочего, от размера гранул.
В то время, как плевромутилины в чистом виде выдерживают такие температуры по сути очень хорошо и могут храниться при комнатной температуре в течение даже нескольких месяцев без измеримых потерь активного ингредиента, они разлагаются относительно быстро под давлением и при тесном контакте с животными или растительными волокнами в кормовых продуктах и при превалирующих повышенных температурах. Очевидно, что контакт с волокнами действительно катализирует процесс разложения. Даже, когда фаза при повышенном давлении и повышенной температуре длится настолько малое время, насколько это технически возможно, и приготовленные гранулы немедленно охлаждаются до комнатной температуры непосредственно после процесса прессования, теряется тем не менее от четверти до трети активного ингредиента. Даже когда продукты разложения не оказывают неблагоприятных воздействий на подвергающихся обработке животных, неизбежная потеря активного ингредиента неминуемо приведет в результате к значительному повышению стоимости конечного продукта.
Более того, было также обнаружено, что плевромутилин, еще интактный в гранулах, гораздо менее устойчив при хранении, чем, например, чистый активный ингредиент. Даже при комнатной температуре разложение активного ингредиента продолжается в готовых гранулах. Через три месяца содержание активного ингредиента уже падает до менее, чем 60%. Относительная нестабильность также означает, что до сих пор введение определенной дозы активного ингредиента в виде кормовых гранул может быть проведено только в течение периода от 4 до 6 недель после приготовления гранул. Соответственно, владельцы животных до сих пор были обязаны использовать только относительно свежеприготовленные гранулы. Они были не в состоянии хранить долгое время разумные запасы гранул и должны были обеспечивать фабрики по изготовлению кормов новым заказом на продукцию примерно каждые четыре-шесть недель для того, чтобы снабжаться свежим кормом, имеющим гарантированное содержание антибиотика. Хотя это технически выполнимо, это включает высокую степень материально-технического планирования и приводит к тому, что фабрики по изготовлению кормов должны часто выполнять небольшие заказы, которые необязательно согласуются с их графиком производства, что приводит в результате к затруднительному времени ожидания и, в частности, к дополнительному увеличению стоимости гранул.
Из-за упомянутых соображений были предприняты большие усилия, направленные на стабилизацию плевромутилинов таким образом, чтобы они выдерживали повышенные температуры и давления во время приготовления гранул без потери активного вещества и также, когда они находятся в готовых гранулах, чтобы они обладали стабильностью при длительном хранении, подходящей для практических целей.
Безуспешные попытки такой стабилизации включают, например, (1) уменьшение площади поверхности активного ингредиента с помощью прессования в гранулы, исследовалось очень большое разнообразие размеров гранул; (2) заделывание гранул с упомянутым активным ингредиентом в очень большое число разнообразных защитных слоев, например, в желатину или различные сахара и покрытия; (3) включение активного ингредиента в пористые материалы, как, например, различные целлюлозы, крахмалы, кремниевые кислоты или цеолиты, с дополнительными или без дополнительных защитных слоев и (4) химическую модификацию основной макроциклической структуры активного ингредиента. Хотя в немногих случаях химическая модификация приводила по сути к улучшенной стабильности соединения, одновременно она приводила в результате к потере активности.
Однако ни одна из таких попыток не приводила в результате к существенно меньшей потере активного ингредиента при прессовании в кормовые гранулы или к измеримой повышенной стабильности при хранении. Однако неожиданно недавно был достигнут успех в обеспечении пользователей удобным для применения способом введения кормовых гранул в такой форме, которая больше не обладает указанными недостатками в отношении активного ингредиента. Теперь возможно, что удивительно, так стабилизировать плевромутилин, что он не только остается неповрежденным при приготовлении гранул, но также сохраняется в течение достаточно длительного периода хранения.
Хотя настоящее изобретение иллюстрируется ниже со ссылкой на конкретный пример с валнемулином, очевидно, что это также применимо к 
и другим производным плевромутилина, имеющим основную макроциклическую структуру формулы I, приведенную в начале описания.
В контексте настоящего изобретения предпочтение отдается плевромутилинам формулы I, представленной ниже
где R1 означает этил или винил;
(А) имеется простая связь между атомами углерода 1 и 2, Ra и Rb означают водород и Т является одной из следующих групп от а до i:
а) -СН2-ОН;
б) 
в) -(CH2-X)m-(CH2)n-N(R2)(R3), где X означает -О-, -S-, -NH- или
; m означает 0 или 1; n означает целое число от 2 до 5;
R2 и R3 означают каждый независимо друг от друга (С1-С6)алкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетеросоставляющей -S-, -О- или -N(R4)-, где R4 означает (С1-С6)алкил или (С1-С6)гидроксиалкил, и Y и Z означают каждый независимо друг от друга -О- или -S-;
г) -CH2-S-(CH2)k-N(R5)(R6), где k означает целое число от 2 до 5; и R5 и R6 означают каждый независимо друг от друга (С1-С6)алкил;
д) -СН2-S-С(СН3)2-СН2-NH-С(O)-R7, где R7 означает (С1-С6)алкил, замещенный амино-группой, или означает насыщенный пятичленный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранные из -S- и -NH-;
е) -CH2-S-C(CH2)1-R8, где 1 означает 0 или 1 и R8 означает группу 
, где К означает водород, (С1-С6)алкилсульфонил, -NH2, -СНО, -N(R9)(R10), -S-(CH2)q-N(R9)(R10) или -C(G)-NHR11, G является кислородом или серой, R9 и R10 означают каждый независимо друг от друга водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсульфонил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)дигидроксиалкил или незамещенный или замещенный (С1-С6)алкилсульфонилом(С1-С6)алканоил; или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенный или замещенный пиперазинил, где второй атом азота замещен заместителем из группы, включающей (С1-С6)алкил, (С1-С6)гидроксиалкил и (С1-С6)дигидроксиалкил; R11 является (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилкарбонилом; Q означает водород, -NH2, -CF3, (С1-С6)алкил, пиридил или -N(R9)(R10), R9 и R10 являются такими, как определено выше;
ж) -СН3, -СН2Cl, CH2Br, -CH2SCN, -CH2-NH2, -СН2-N3, -СО-ОН, -CH2-ОСОСН3 или
з) -N(R15)(R16), где R15 и R16 являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода; незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С3-С8)циклоалкильного радикала; незамещенного или замещенного гетероцикла и незамещенного или замещенного арильного радикала; или R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членное кольцо, не содержащее другого гетероатома или содержащее другой гетероатом из ряда -N-, -О- и -S-; или R15 является одной из упомянутых групп и R16 означает -SO2R17, -C(O)R18, -O-R19 или N(R19)(R20); R17 выбирается из группы, состоящей из незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С3-С8)циклоалкильного радикала, незамещенного или замещенного гетероцикла, незамещенного или замещенного арильного радикала, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкиламиногруппы и незамещенной или замещенной ариламиногруппы; R18 выбирается из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С3-С8)циклоалкильного радикала, незамещенного или замещенного гетероцикла и незамещенного или замещенного арильного радикала; R19 и R20 являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из незамещенного или замещенного, с прямой или разветвленной цепью, насыщенного или ненасыщенного углеводородного радикала с 1-6 атомами углерода, незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного (С3-C8)-циклоалкильного радикала, незамещенного или замещенного гетероцикла и незамещенного или замещенного арильного радикала, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членную циклическую группу, которая может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -N-, -О- и -S-;
(Б) имеется двойная связь между углеродными атомами 1 и 2, и Ra и Rb означают водород и Т является следующей группой i:
и) -CH2-CO-R12, где R12 является незамещенным или замещенным азотсодержащим 5- или 6-членным гетероциклом, незамещенным или замещенным арильным радикалом или группой -CH2-R13, R13 означает галоген или -SR14 и R14 означает амино(С1-С6)-алкил или незамещенный или замещенный азотсодержащий 5- или 6-членный гетероцикл, или незамещенный или замещенный арильный радикал, заместителями для упомянутого гетероцикла или арильного радикала являются от одного до трех радикалов, выбранных из группы, состоящей из ОН, CN, NO2, N3, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксигруппы, (С1-С6)алкокси(С1-С6 )алкила, ди-N-(С1-С6)алкиламиногруппы, (С1-С6)ациламиногруппы, (C1-С6)ацилкарбониламиногруппы, (С1-С6)ацилоксигруппы, (С1-С6)карбамоила, моно- и ди-N-(С1-С6)алкилкарбамоила, (С1-С6)ацилокси-карбонила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкилсульфинила и бензила;
(В) имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2 и Ra означает водород, гидроксил или фтор, Rb означает водород; или Ra означает водород и Rb означает фтор; Т является следующей группой k:
к) -CH2-CO-R12, где R12 является таким, как определено для группы i; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли.
Свободные соединения формулы I могут быть превращены в их кислотно-аддитивные соли и наоборот с помощью известных способов. Из кислотно-аддитивных солей наибольшее предпочтение отдается хлористоводородной соли. Четвертичные аммониевые соли могут также быть получены известными по сути способами.
Если не указано иначе, определения для заместителей основываются на общепринятых, понятных обычному химику соображениях. В контексте формулы I выше алкил, сам по себе или в виде части заместителя, означает в зависимости от числа атомов углерода метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил и т.д. "Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и особенно хлор.
Предпочтительные насыщенные или ненасыщенные 5- или 6-членные гетероциклические кольца включают те, которые содержат один или несколько гетероатомов, подходящими гетероатомами являются, в особенности, сера и азот. Особо предпочтительная подгруппа таких гетероциклов содержит 1, 2 или 3 атома азота и не содержит другого гетерокомпонента. Из таких гетероциклов особое предпочтение отдается тем ненасыщенным 5- или 6-членным гетероциклическим кольцам, которые содержат один атом азота в качестве гетерокомпонента, например, пиридин, пиррол и 5,6-дигидро-3Н-пиррол. Подходящими ненасыщенными 5- или 6-членными гетероциклическими кольцами, содержащими два атома азота, являются, например, имидазол, пиридазин и пиримидин. Такие кольца могут также содержать одно или несколько сконденсированных с фенилом колец. Типичными примерами являются бензимидазол, хинолин, изохинолин и фталазин. Подходящими 5- или 6-членными гетероциклическими кольцами, содержащими три атома азота, являются, например, 1,2,4-триазолы. Другая группа предпочтительных гетероциклов содержит один атом азота и один атом серы. Сюда входят, например, различные тиазолы, 4,5-дигидротиазол и бензотиазол. Типичным примером гетероцикла, содержащего два атома азота и один атом серы, является 1,3,4-тиадиазол. Арил или арильный радикал означает, в частности, фенил или нафтил, который, если специально не указано, может быть незамещенным или может иметь до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, нитрогруппы, аминогруппы, циангруппы, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксигруппы, (С1-С6)-алкокси(С1-С6)алкила, галоид(С1-С6)алкила, моно-N-(С1-С6)алкиламиногруппы, ди-N-(С1-С6)алкиламиногруппы, (С1-С6)ацилоксигруппы, (С1-С6)ациламиногруппы, (C1-С6)-ацилкарбониламиногруппы, (С1-С6)карбамоила, моно- и ди-N-(С1-С6)алкилкарбамоила, (С1-С6)ацилоксикарбонила, (С1-С6)алкилсульфонила, (C1-С6)алкилсульфинила и бензила. Если специально не указано, подходящими заместителями являются те же, что и для гетероциклических колец, гетероциклы замещены подобным же образом один или несколько раз одинаковыми или разными радикалами. Гетероциклами, которым отдается особое предпочтение, являются: 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидин-2-ил, 1,3,4-тиазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, 2Н-1,2,4-триазол-3-ил, азабициклогептил, азабициклооктил и пиперидил.
Настоящее изобретение особенно относится к соединениям формулы I, где R1 означает винил, где имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2, и Ra и Rb означают водород или галоген, предпочтительно водород, и Т является таким, как определено для формулы I; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли.
Особое предпочтение отдается производным плевромутилина формулы I, где
R1 означает винил;
имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2;
Ra и Rb означают водород и
Т означает -CH2-S-(CH2)k-N(R5)(R6), где k является целым числом от 2 до 5 и R5 и R6 означают каждый независимо друг от друга (С1-С6)алкил; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли. В рамках этой группы особое предпочтение отдается производному плевромутилина, где Т означает -CH2-S-(CH2)2-N(C2H5)(C2H5).
Предпочтение также отдается производным плевромутилина формулы I,
где R1 означает винил;
имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2;
Ra и Rb означают водород и
Т означает -СН2-S-С(СН3)2-СН2-NH-С(O)-R7, где R7 означает (С1-С6)алкил, замещенный аминогруппой, или насыщенный пятичленный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранные из -S- и -NH-; включая их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли. В рамках этой группы предпочтение отдается производным плевромутилина формулы I, где Т означает -СН2-S-С(СН3)2-СН2-NH-C(O)-R7, где R7 означает (С1-С6)алкил, замещенный аминогруппой, и особенно производному плевромутилина, где Т означает -СН2-S-С(СН3)2-СН2-NH-С(O)-СН(NH2)-СН(СН3)2.
В контексте настоящего изобретения очень особое предпочтение соответственно отдается соединениям тиамулин и валнемулин, особенно валнемулину в силу его активности широкого спектра. Как уже указывалось, оба вещества являются коммерчески доступными. Химическая структура этих двух предпочтительных веществ является следующей:
Соединения формулы I подробно описаны в литературе, например, в приведенных ниже ссылках.
Соединение формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы а, было выделено Kavanagh и др. и описано в Proc. Natl. Acad. Soc. 37, 570-574 (1951). Это соединение является основным представителем класса обсуждаемых здесь веществ, а именно плевромутилина. В патенте US 4247542 указывается, что структура плевромутилина, как было найдено позднее, отличается тем, что Y в формуле I выше означает -СН2ОН. В том же патенте US также описывается соединение формулы I, где R1 в свою очередь является винилом, имеется простая связь между углеродными атомами 1 и 2, и Ra и Rb означают водород, и Т означает -СН2-β,D-ксилопиранозил.
Соединение формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы b, описывается в патенте US 4129721.
Соединения формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы с, описываются в патенте US 4148890.
Соединения формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы d, описываются в патенте US 3919290, включая вещество, уже конкретно упомянутое несколько раз, тиамулин, доступный под торговым наименованием 
.
Соединения формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы е, описываются в европейском патенте ЕР-0153277, включая валнемулин, который был уже конкретно упомянут несколько раз и который также известен из международной заявки на патент WO 98/01127.
Соединения формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы f, описываются в патенте US 4428953.
Соединения формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы g, описываются в патенте US 3979423.
Соединения формулы I, где R1 и А соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы h, описываются в международной заявке на патент WO 97/25309.
Соединения формулы I, где R1 и Б соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы i, описываются в международной заявке на патент WO 01/14310.
Соединения формулы I, где R1 и В соответствуют определенным для формулы I, и Т является таким, как определено для группы k, описываются в международной заявке на патент WO 01/14310.
Понятно, что отдельные примеры, конкретно упомянутые в этих ссылках, включены в предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
В литературе раскрывается ряд тестов, включающих прибавление лекарственных средств, включая тиамулин, к корму для животных, но такие тесты не способны решить техническую проблему, лежащую в основе настоящего изобретения. Некоторые из таких ссылок будут обсуждены кратко ниже.
Европейский патент 0165577 относится к обеспечению кормовой добавкой, включающей бацитрацинцинк, которая после смешения с кормом или будучи гранулированной улучшала стабильность и делала возможным длительное хранение. Улучшенная стабильность достигается путем обеспечения кормовой добавки, включающей бацитрацинцинк, полимерным покрытием, с использованием в качестве покрытия полимеров, как, например, полисахариды, полиакрилаты, жиров, подобных жирам соединений или восков.
Публикация фирмы Дервент XP 002197610 [JP 03 101619 A SDS BIOTECH CORP] от 26.04.1991 относится к негорькому лекарственному средству для ветеринарии в форме гранул, состоящему из цеолитного носителя и тиамулина.
Публикуция фирмы Дервент ХР 002198060 [JP 63 033330 A NIPPON KAYAKU KK] от 13.02.1988 относится к антибактериальной форме для перорального введения, среди прочего, тиамулина, на основе полиакрилата натрия, что приводит в результате к улучшенной абсорбции активного ингредиента. Форма для введения состоит из порошка, который также может быть запрессован в гранулы или таблетки и смешан с кормом для животных.
В европейском патенте ЕР-0707798 описывается способ приготовления кормов, которые содержат фармакологически активные вещества. Этот способ главным образом отличается тем, что фармакологически активные соединения прибавляются индивидуально или в смеси в подходящем галеновом препарате в виде геля, в виде распыляемого геля в уже приготовленный корм.
В заявке на европейский патент ЕР-0658313 описываются гранулы, состоящие из сердцевины и покрытия. Сердцевина состоит из органического, в частности растительного, или неорганического материала и имеет диаметр от 100 до 800 мк. Покрытие состоит из водорастворимых полимеров, включающих активный ингредиент, эти полимеры растворимы в водной среде и, в частности, в желудочном соке. Активный ингредиент включается в такое покрытие или прилипает к нему. При приготовлении сначала получают сердцевину. Поверхность сердцевины обрабатывают кислотой и затем ее опрыскивают водным раствором активного ингредиента. Целью является приготовление мелких гранул, которые могут быть без всяких трудностей примешаны в корм для животных. В противоположность настоящему изобретению гранулы, описанные в упомянутой ссылке, не обеспечивают в результате какую-либо существенную стабилизацию активного ингредиента и поэтому не подходят для обеспечения кормовыми гранулами для животных, включающими производное плевромутилина. Активный ингредиент также в отличие от настоящего изобретения высвобождается в желудке.
Недавно неожиданно было обнаружено, что производное плевромутилина может быть заключено в микрошарики с помощью известных по сути способов; такие микрошарики могут быть включены в сухой корм для животных и спрессованы в кормовые гранулы при повышенном давлении и повышенной температуре и затем высушены без неизбежной до настоящего времени потери активного вещества. Такая вновь приобретенная стабильность активного вещества в гранулах приводит в результате, кроме того, к чрезвычайно высокой стабильности при хранении готового корма. При комнатной температуре такие кормовые гранулы могут теперь храниться и оставаться стабильными в течение многих месяцев, следует отметить, что содержание активного ингредиента остается практически постоянным.
Активное вещество, заключенное в микрошарики, не только приводит в результате к упомянутому непредвиденному улучшению стабильности, но также совершенно независимо обладает еще тем преимуществом, что в отличие от чистого активного вещества микрошарики не подвержены образованию пыли, не образуют комков, являются чрезвычайно сыпучими и защищают активное вещество от нежелательных внешних воздействий. Например, как результат, при обработке избегается непреднамеренное вдыхание или контакт с кожей и глазами. Будучи заделанным в микрошарики, активное вещество, которое в любом случае не показано для применения людям, может подвергаться простым и безопасным манипуляциям без применения специальных защитных мер. Поскольку микрошарики действительно не прилипают к поверхностям аппаратов и не образуют комков или корок и не слипаются друг с другом любым другим способом, используемый аппарат, например, на фабриках для изготовления кормов, может быть очищен без малейших технических трудностей; часто вполне достаточно простое удаление с помощью вакуума.
Применение таких микрошариков приводит в результате и к другому преимуществу при использовании. Когда антибиотики вводятся перорально, у чувствительных больных людей наблюдается потеря аппетита, возрастающая в течение лечения. В зависимости от серьезности случая врач меняет одну форму введения на другую, например, на инъекции или суппозитории, для того, чтобы миновать желудок. У животных в отдельных случаях наблюдается тот же эффект. Потеря аппетита выражается в отказе принимать достаточное количество корма. Также корм хуже трансформируется в ходе обмена, и не происходит желаемого повышения массы. Так как такие животные потребляют меньше корма, пероральная терапия также подвергается риску. Переход на суппозитории не является заменой в случае животных, и инъекции имеют ранее описанные недостатки, устранение которых является целью настоящего изобретения. Когда микрошарики согласно изобретению применяются перорально, не наблюдается упомянутая сверхчувствительность и связанный с этим отказ от приема пищи, что, как предполагают, связано с тем обстоятельством, что матрица микрошариков кислотоустойчива.
Исследования биодоступности показывают, что микрошарики проходят через желудок в интактном состоянии и высвобождают активный ингредиент только в щелочной среде кишечника. Когда проводятся сравнительные исследования по кормлению на поросятах с применением а) кормовых гранул, которые включают свободный гидрохлорид валнемулина или коммерчески доступный 
и б) кормовых гранул, приготовленных согласно примеру 2, которые включают гидрохлорид валнемулина, заключенный в микрошарики, с взятием проб крови исследуемых животных ежечасно и с измерением концентрации валнемулина, присутствующего в плазме крови, обнаруживают, что в случае а) концентрация активного ингредиента быстро повышается до достижения ее максимального значения через 2-3 часа. Через 8-10 часов кривая опять падает и приближается к нулю. В случае б), с микрошариками, повышение концентрации активного ингредиента начинается после задержки примерно в 1-2 часа, достигается максимальная величина после примерно 3-4 часов и после примерно 10-12 часов наблюдается падение до нуля. Следовательно, хотя в случае б) наблюдается небольшая задержка в установлении эффективных значений уровней в крови, это не оказывает неблагоприятного эффекта на терапию. Этот новый способ делает пригодной форму введения, которая является мягкой для желудка и которая делает пероральную терапию даже более эффективной.
Если желательно, с помощью добавок, как, например, бикарбонат натрия, микрошарики по изобретению могут быть сделаны так, чтобы активный ингредиент растворялся и высвобождался уже в кислой среде желудка. Во многих случаях, однако, это нежелательно.
В контексте настоящего изобретения подразумевается, что микрошарики (или "микросферы") являются микроскопически малыми, большей частью сферическими полимерными матричными частицами, имеющими средний размер примерно от 1 до 5000 мкм, обычно от 50 до 3000 мкм. В них заделывается производное плевромутилина. Они представляют соответственно чрезвычайно маленькие сферы, включающие компактную полимерную матрицу, в которой в высокой степени диспергирован активный ингредиент в твердой или жидкой форме просто без покрытия. Это может быть описано как специальный случай инкапсулирования.
Способ, применяемый в настоящем изобретении для получения микрошариков, по сути известен, также как и материалы, используемые для включения в капсулу, и применяемые производные плевромутилина. Однако микрошарики, приготовленные в первый раз таким образом, и кормовые гранулы, включающие такие микрошарики, и их пероральное применение для борьбы с инфекционными заболеваниями у животных являются новыми, только что открытыми.
Микрошарики могут быть приготовлены аналогично способам, описанным в упомянутых ниже ссылках:
Shigeru Goto и др., Journal of Microencapsulation, 1986, том 3, №4, 293-305;
Shigeru Goto и др., Journal of Microencapsulation, 1986, том 3, №4, 305-316 или патент US 3714065 (соответствует DE 2105039).
Настоящее изобретение в меньшей степени сфокусировано на аспектах приготовления микрошариков или перорального применения плевромутилинов, чем на обеспечении новыми кормовыми гранулами, которые включают производные плевромутилина, стабилизированные в виде микрошариков, и которые в результате не претерпевают значительной потери активного ингредиента ни во время приготовления, ни при хранении. Изобретение заключается в обеспечении стабилизации активного вещества в кормовых гранулах. Настоящее изобретение предназначается для оказания помощи практику в решении существующих технических проблем и для обеспечения его средствами, с помощью которых он может хранить кормовые гранулы, включающие плевромутилины, в течение относительно длительных периодов времени и вводить их домашним животным и продуктивному скоту без больших затрат, имея в виду кадры, время и материально-техническое обеспечение. Окончательный анализ показывает, что это не только экономит время и деньги, но также вполне существенно повышает безопасность и надежность при практическом применении.
Микрошарики преимущественно приготавливают в двухфазной системе, состоящей из первой, органической или водноорганической, фазы и второй, масляной фазы. Органическая или водноорганическая фаза состоит из раствора или дисперсии полимерных компонентов, подходящих для образования микрошариков, растворителя и производного плевромутилина, которое должно быть туда заключено. Масляная фаза представляет дисперсию моно-, ди- или тристеарата алюминия, стеарата натрия, стеарата кальция или стеарата магния в подходящем масле, наиболее полезно в жидком парафине или силиконовом масле. Другие, например, неионные, эмульгаторы или диспергирующие вещества, как, например, сложный моноэфир ангидросорбита и олеиновой кислоты 
также, однако, могут быть использованы. Предпочтительно, когда объем масляной фазы превышает объем органической фазы в несколько раз. Две фазы тщательно смешиваются друг с другом при интенсивном перемешивании или даже гомогенизируются при высоком давлении или с помощью стационарного смесителя. В ходе процесса образуются микроскопически малые полимерные частицы. Микрошарики включают активный ингредиент в высокодиспергированном виде и не растворяются в реакционной смеси, так что они могут быть отделены путем декантации или фильтрации, промыты и высушены.
Перемешивание двух фаз также важно для образования микрошариков. Обычно применяется аппарат для перемешивания, снабженный пропеллерной мешалкой, относительная скорость вращения составляет, как минимум, от 100 об/мин до примерно 1500 об/мин, при этом обеспечивается интенсивное перемешивание двух фаз и быстрое образование микрошариков. Конечно, также может быть использован стационарный смеситель.
Обстоятельно приготовление микрошариков осуществляется с применением следующих стадий:
(а) получение раствора полимера, подходящего для образования матрицы для микрошариков, полимер выбирается из группы, состоящей из шеллака и полимера на основе целлюлозы, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, малеинового ангидрида, поливинилпирролидона или поливинилового спирта, путем растворения шеллака или полимера в органическом растворителе с низким сродством к парафиновому маслу или силиконовому маслу и диэлектрической постоянной примерно от 10 до 40 с прибавлением воды, если требуется;
(б) введение производного плевромутилина в раствор шеллака или полимера при перемешивании, таким образом образуется первая органическая фаза, которая не смешивается с парафиновым маслом или силиконовым маслом;
(в) введение первой фазы при интенсивном перемешивании, например, используя стационарный смеситель или гомогенизатор высокого давления, во вторую, масляную фазу, состоящую из парафинового масла или силиконового масла, и продолжение перемешивания полученной в результате смеси до тех пор, когда при выпаривании или удалении растворителя образуются микрошарики, включающие производное плевромутилина;
(г) выделение и, если нужно, промывка и сушка микрошариков.
Шеллак достаточно известен в фармацевтической промышленности для приготовления покрытий с нейтральным вкусом для таблеток в сахарной оболочке.
Подходящими исходными веществами для полимеров на основе целлюлозы являются, например, фталат ацетата целлюлозы или простой N,N-ди-н-бутилгидроксипропиловый эфир ацетата целлюлозы.
Исходными веществами, которые могут быть применены для полимеров на основе акриловой кислоты или метакриловой кислоты, являются, например, сополимер метакрилата/метакриловой кислоты, сополимер 2-метил-5-винилпиридина/метакрилата/метакриловой кислоты, сополимер метилметакрилата/метакриловой кислоты, сополимер метилметакрилата/малеинового ангидрида.
Подходящими исходными веществами для полимеров на основе малеинового ангидрида являются, например, сополимер винилметилового эфира/малеинового ангидрида или сополимер стирола/малеинового ангидрида. В контексте настоящего изобретения особое предпочтение отдается полимерам на основе акриловой кислоты или метакриловой кислоты в качестве оболочки для микрошариков. Наиболее выгодно применение коммерчески доступных продуктов для их приготовления. Такими продуктами являются продукты полимеризации акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты с низким содержанием четвертичных аммониевых групп. Очень подходят имеющиеся в продаже продукты, как, например, 
Е, L или S от фирмы Röhm, Дармштадт, Германия. 
Е является катионным полимером диметиламиноэтилового эфира метакриловой кислоты и сложного эфира нейтральной метакриловой кислоты. L и S являются анионными сополимерами метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Подходящим исходным веществом для полимеров на основе поливинилпирролидона является, например, поливинилпирролидон.
Подходящим исходным веществом для полимеров на основе поливинилового спирта является, например, сам поливиниловый спирт.
Масляная фаза применяется в относительно больших количествах, так что отношение объема органической фазы к объему масляной фазы находится примерно в пределах от 1:20 до 5:10.
Обычно операция проводится при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре, можно сказать в пределах температур примерно от 20 до 45°С. Комнатная температура, однако, вполне достаточна.
Подходящими органическими растворителями для первой, органической, фазы являются, например, растворители, которые смешиваются по возможности очень мало с масляной фазой и которые легко испаряются. Очень подходят такие растворители, диалектрическая постоянная которых составляет от 10 до 40. Ряд таких растворителей представлен в виде примера в следующей таблице.
Могут быть использованы чистые растворители или смеси таких растворителей, например, смесь ацетон-этанол (1:1). Очень хорошие результаты достигаются при прибавлении небольшого количества воды, примерно от 1 до 5 частей воды по объему к 10-50 частям по объему органического растворителя. Предпочтение отдается смесям ацетон-вода (примерно 30:1).
Полезным оказалось прибавление ко второй, масляной, фазе перед ее применением моно-, ди- или предпочтительно тристеарата алюминия, стеарата натрия, стеарата кальция, стеарата магния или других, например, неионных эмульгаторов или диспергирующих средств, как, например, сложный моноэфир ангидросорбита и олеиновой кислоты 
при интенсивном перемешивании, таким образом образуется гомогенная дисперсия. Такое прибавление стимулирует особенно быстрое образование микрошариков очень однородного размера. В результате образованные микрошарики предохранены от слипания друг с другом при приготовлении. Когда первая фаза, включающая полимер и производное плевромутилина, состоит из смеси ацетон-вода и обе фазы объединяют при перемешивании при 800-1000 об/мин, тогда получают микрошарики однородного размера от 50 до 1000 мкм. Плевромутилин и стеарат полезно использовать при массовом соотношении от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно около 1:1.
Микрошарики могут быть промыты, например, диэтиловым эфиром, петролейным эфиром или н-гексаном, метилциклопентаном или предпочтительно циклогексаном. Растворитель наиболее легко удаляется при комнатной температуре в вакууме. Само собой разумеется, что когда растворитель удаляют таким образом, остатки располагаются настолько низко, насколько это возможно.
Микрошарики, полученные описанным выше способом, имеют относительно твердую полимерную оболочку. Для достижения большей пластичности к органической фазе может быть добавлено примерно от 3 до 10% в пересчете на массу полимера пластификатора. Подходящими пластификаторами являются триацетин, ацетилированные моноглицериды, глицерин, полиэтиленгликоль, например, ПЭГ 400 или ПЭГ 600, фталаты, как, например, диэтилфталат или дибутилфталат, цитраты, как, например, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат или ацетилтрибутилцитрат, и растительные масла, как, например, касторовое масло, рапсовое масло или подсолнечное масло. Предпочтительно прибавление примерно от 4 до 10% триэтилцитрата. Обычно, однако, прибавление пластификаторов не обязательно желательно, так как было обнаружено, что чем выше относительное содержание пластификатора, тем ниже устойчивость при хранении готовых кормовых гранул. Хотя прибавление пластификаторов соответственно имеет тенденцию действовать против желаемого улучшения стабильности, это не означает, однако, что невозможно добавлять пластификатор, особенно в относительно малых количествах. Пластификаторы понижают температуру стеклования. Активный ингредиент, согласно известному опыту, более не защищен во время приготовления кормовых гранул, если температура стеклования ниже, чем примерно 100-150°С.
Кормовые гранулы обычно производятся на комбикормовых фабриках. Измельченные злаки обычно используются в качестве основы. К этой основе прибавляют другие компоненты, как, например, масло и растительные и животные белки. Все компоненты тщательно перемешиваются друг с другом в аппарате для измельчения или смешивания, опрыскиваются водой или обрабатываются паром и выдавливаются при повышенной температуре, то есть прессуются через круглое сопло с диаметром примерно от 2 до 15 мм. Во время этого процесса прессования увлажненный материал уплотняется и выходит из сопла в виде относительно твердого стержня, который при использовании приспособления для разрезания на выходе из сопла разрезают на куски желаемой длины, например, длиной примерно от 5 до 25 мм. Полученные в результате еще теплые гранулы сушат на воздухе при транспортировании оттуда или их пропускают на ленточном транспортере через нагревательную камеру и сушат при температуре примерно от 80 до 120°С. Готовые гранулы являются стержнеобразными или цилиндрическими, они имеют относительно гладкую поверхность и являются легкосыпучими, не крошатся или не образуют пыли. Обычно они имеют плотность примерно 1,2 г/см3.
Обычно методика приготовления стабилизированных кормовых гранул согласно изобретению является точно такой же, что и для приготовления обычных кормовых гранул без добавленного лекарственного средства. Однако перед процессом прессования микрошарики и органические измельченные и гомогенизированные компоненты корма тщательно смешиваются друг с другом, увлажняются примерно 5-10% по массе воды или пара и прессуются в кормовые гранулы при повышенных температурах примерно от 60 до 80°С, предпочтительно от 65 до 75°С. Хорошая гомогенизация лучше всего достигается тогда, когда микрошарики сначала тщательно смешивают вместе с относительно малой порцией остатка кормовых компонентов, в результате чего получается так называемый премикс с относительно высоким содержанием микрошариков. Часть такого премикса затем смешивают с другим кормовым материалом для образования дополнительной парциальной смеси, и эта парциальная смесь на последней стадии разбавляется до конечной концентрации дополнительным кормовым материалом. Такое разбавление приводит в результате к особенно равномерному распределению закапсулированного активного ингредиента в гранулах.
Гранулам дают охладиться до комнатной температуры, и затем упаковывают в бумажные мешки или другие подходящие контейнеры для хранения или для транспортировки конечному потребителю. Нет необходимости в каких-либо специальных мерах предосторожности, так как гранулы чрезвычайно устойчивы при хранении и включают активный ингредиент в защитном покрытии, которое защищает активный ингредиент от воздействий окружающей среды. Нисколько активного ингредиента не выходит наружу из таких способных храниться гранул.
Измерение количества активного ингредиента до и после прессования в гранулы неожиданно показывает, что гранулирование при использовании микрошариков не приводит в результате к какой-либо измеримой потере активного ингредиента.
Примеры осуществления
Пример 1: Приготовление микрошариков с гидрохлоридом валнемулина, покрытых метакрилатной смолой
L 100* является коммерческим продуктом фирмы Röhm. Он состоит из компонентов - бутилового эфира метакриловой кислоты, сополимера (2-диметил-аминоэтил)метакрилата и метилметакрилата.
Стадия 1: Эвдрагит диспергируют в 100 мл ацетона при комнатной температуре в стеклянном химическом стакане при перемешивании (800 об./мин /5 минут / магнитная мешалка). Перемешивание дисперсии продолжают в таких же условиях и прибавляют воду. Через 10 минут полимер полностью растворялся. Продолжая перемешивание, прибавляют порциями активное вещество, в данном примере валнемулин. Еще через 10 минут получают прозрачный раствор.
Стадия 2: В реакторе емкостью 2 л, снабженном трехлопастной пропеллерной мешалкой (1000 об/мин), диспергируют моностеарат алюминия в низкокипящем вазелиновом масле при комнатной температуре. Через 10 минут дисперсия становится гомогенной.
Стадия 3: Раствор, полученный на стадии 1, прибавляют к дисперсии, полученной на стадии 2, при комнатной температуре, продолжая в то же время перемешивание (1000 об/мин). Образуется эмульсия, которую далее перемешивают при 800 об/мин в течение 24 часов при комнатной температуре. (Альтернативно, эмульсия может также быть нагрета сначала до 40°С в течение 1 часа при давлении (200 мбар), и давление и температуру поддерживают еще 2 часа). В обоих случаях образуются микрошарики (микросферы), можно сказать микрокапсулы, состоящие из метакрилатной смолы, в которую заключено активное вещество.
Стадия 4: После выключения мешалки микрошарики опускаются на дно реактора, а всплывшие наверх парафин и моностеарат алюминия декантируют по возможности полностью. Микрошарики несколько раз промывают циклогексаном (три раза / воронка Бюхнера / тканевый фильтр) и избыток циклогексана удаляют в вакууме.
Пример 2: Приготовление кормовых гранул для выкармливания свиней (корм для поросят).
Прибавляют 80 г активного вещества (валнемулин) к 3920 г обычного измельченного и гомогенизированного сухого корма для поросят и тщательно перемешивают, используя спиральный смеситель. Таким образом получают 4000 г премикса. Прибавляют 4000 г премикса к дополнительным 36 кг обычного измельченного и гомогенизированного сухого корма для поросят в спиральный смеситель емкостью 100 л и также тщательно перемешивают. Полученные в результате 40 кг парциальной смеси затем примешивают к дополнительным 360 кг обычного измельченного и гомогенизированного сухого корма для поросят, переносят в экструдер и прессуют при 68-72°С и давлении 10-100 кбар в имеющие форму стержня гранулы с кормом длиной примерно 10 мм и шириной 6 мм. В процессе прессования используют пар (2 бара, 136°С). Время нахождения в нагреваемом участке экструдера составляет примерно 75 секунд. Готовые гранулы помещают в мешки по 25 кг в каждый.
Пример 3: Изучение стабильности кормовых смесей, включающих или свободный активный ингредиент, коммерчески доступный активный ингредиент с покрытием, или активный ингредиент, заключенный в микрошарики.
Согласно описывающему приготовление гранул примеру 2 приготавливают три типа кормовых гранул А, В и С для поросят, применяя различно предварительно обработанный активный ингредиент, но количества активного ингредиента одинаковы. Гранулы типа А включают коммерчески доступный 
50% (активный ингредиент валнемулин), в которых активный ингредиент имеет покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). Гранулы типа В включают чистый активный ингредиент валнемулин в виде гидрохлорида и гранулы типа С включают микрошарики, приготовленные в соответствии с примером 1, включающие заключенный в них гидрохлорид валнемулина.
Для определения стабильности готовят три типа кормовых гранул согласно примеру 2 и первые образцы, по 50 г каждый, берутся непосредственно после приготовления. Берется 9 образцов типа А, берется 9 образцов типа В и для типа С готовят три различные партии кормовых гранул, которые немного отличаются друг от друга составом корма. Также отбирают 9 образцов от каждой из этих партий. Все такие образцы сразу исследуют и аналитически определяют содержание интактного валнемулина в каждом образце. Оставшиеся кормовые гранулы делят на две равные части и переносят в две климатические камеры для текущих продолжительных исследований. В камере (I) поддерживается температура 25°С и относительная влажность 60%, что имитирует обычное хранение при комнатной температуре. В камере (II) поддерживается повышенная температура в 40°С и повышенная относительная влажность в 75%, имитирующие продолжительное время хранения.
С интервалами в один месяц отбираются 3 образца по 50 г каждый из каждой камеры и от каждого типа и каждой партии кормовых гранул и определяют содержание интактного валнемулина.
Средние значения и связанные с ними стандартные отклонения приводятся в таблицах 1 и 2 ниже для различных климатических условий.
25°С/относительная влажность 60%
Данные в [% валнемулина/(стандартное отклонение)] 50%, ГПМЦ
40°С/относительная влажность 75%
Данные в [% валнемулина/(стандартное отклонение)] 50%, ГПМЦ
Таблицы ясно показывают, что валнемулин, присутствующий в кормовых гранулах типа А, В и С, имеет разную стабильность. Чистый валнемулин (тип В) явно разлагается быстрее всего и претерпевает потерю примерно в 21% уже во время гранулирования. Через два месяца при нормальной комнатной температуре содержание валнемулина для типа В падает до величины менее 50% и в случае повышенной температуры в 40°С падает даже до величины менее 20%. В случае валнемулина с покрытием из ГПМЦ для типа А разложение валнемулина действительно несколько меньше, но все-таки значительное. Потерей активного ингредиента примерно в 1% при гранулировании можно пренебречь, но хранение при 25°С в течение 2 месяцев приводит в результате к значительной потере примерно в 30%, а при 40°С потеря составляет даже около 76%. И напротив, для кормовых гранул типа С, в которых активный ингредиент заключен в микрошарики, наблюдается значительно меньшая потеря активного ингредиента. Через 2 месяца при 25°С потеря составляет только около 1%, а при повышенной температуре в 40°С только около 11%. Даже через 6 месяцев почти 80% активного ингредиента еще присутствует в случае типа С, в то время как в двух других случаях содержание активного ингредиента падает ниже 10%.
Эта существенная стабильность активного ингредиента в кормовых гранулах никак не могла быть прогнозирована, в частности, поскольку включение микрошариков в неспрессованный корм не приводит к какой-либо стабильности. В неспрессованном корме незащищенный валнемулин и валнемулин в микрошариках ведут себя полностью одинаково, что в результате приводит к одинаковым потерям.
Внимание: во время подачи данной заявки данное исследование еще не было завершено; дополнительные данные будут получены в ближайшие месяцы.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ АЛКИЛАМИНОПИРАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ ПЕСТИЦИДОВ | 2003 |
|
RU2336272C2 |
| СОЛИ ВАЛНЕМУЛИНА И ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ | 2006 |
|
RU2401256C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ АЛКИЛАМИНОПИРАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ ПЕСТИЦИДОВ | 2003 |
|
RU2308452C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАМИНА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ ДЛЯ ЖИВОТНЫХ | 2018 |
|
RU2785037C1 |
| 2-S-БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ CRTH2 | 2008 |
|
RU2491279C2 |
| ПРИВЛЕКАТЕЛЬНАЯ ЭЛАСТИЧНАЯ ЖЕВАТЕЛЬНАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2004 |
|
RU2356534C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПЛЕУРОМУТИЛИНА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2000 |
|
RU2264812C2 |
| ФУНГИЦИД НА ОСНОВЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-ПИРИМИДИНИЛ-АМИНОПРОИЗВОДНЫХ | 2008 |
|
RU2471793C2 |
| СЛОЖНОЭФИРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ) | 2006 |
|
RU2485936C2 |
| ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВУЮ КИСЛОТУ | 2010 |
|
RU2527328C2 |
Изобретение относится к микрошарикам, содержащим производное плевромутилина, и способу их получения, а также к кормовым гранулам для животных, содержащих микрошарики, и способу их получения. Микрошарики имеют средний размер от 1 до 5000 мкм и представляют собой полимерные матричные частицы, где полимер выбран из шеллака, полимера на основе целлюлозы, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, малеинового ангидрида, поливинилрирролидона или поливинилового спирта и в которые сильно диспергировано в твердой или жидкой форме производное плевромутилина формулы I или его физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные аммониевые соли:
где R1 означает винил, между 1 и 2 углеродными атомами имеется простая связь, a Ra и Rb означают каждый независимо друг от друга водород или галоген и Т представляет собой -CH2-S-(CH2)K-N(R5)(R6), где к означает целое число от 2 до 5; a R5 и R6 означают каждый независимо друг от друга C1-С6-алкил, или Т представляет собой -СН2-S-С(CH3)2-СН2-NH-С(O)-СН(NH2)-СН(CH3)2. Способ приготовления микрошариков включает получение раствора полимера, выбранного из шеллака, полимера на основе целлюлозы, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, малеинового ангидрида, поливинилрирролидона или поливинилового спирта, путем растворения шеллака или полимера в органическом растворителе, обладающем низким сродством к парафиновому маслу или силиконовому маслу и с диэлектрической постоянной от 10 до 40, с добавлением воды. Далее в полученный раствор вводят при перемешивании производное плевромутилина и получают первую органическую фазу, которая не смешивается с парафиновым маслом или силиконовым маслом. Первую органическую фазу вводят при интенсивном перемешивании во вторую фазу, состоящую из парафинового масла или силиконового масла, и продолжают перемешивание полученной в результате смеси до тех пор, пока образуются микрошарики при выпаривании или удалении растворителя. Микрошарики выделяют, промывают и сушат. Кормовые гранулы для животных включают эффективное количество вышеуказанных микрошариков, измельченный сухой корм на растительной или животной основе с или без добавок, такими как белки, витамины и минералы. Способ приготовления кормовых гранул включает тщательное смешивание микрошариков с органическими, измельченными и гомогенизированными компонентами корма. Далее в смесь добавляют воду или пар в количестве от 5 до 10% по массе, прессуют в стержни при повышенных температурах от 60 до 80°С и разделяют эти стержни на кормовые гранулы. Изобретение позволяет обеспечить стабилизацию плевромутилина, который остается неповрежденным при приготовлении гранул и сохраняется в течение достаточно длительного периода хранения. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
где R1 означает винил, между 1 и 2 углеродными атомами имеется простая связь, a Ra и Rb означают каждый независимо друг от друга водород или галоген, и Т представляет собой -CH2-S-(CH2)k-N(R5)(R6), где k означает целое число от 2 до 5; a R5 и R6 означают каждый независимо друг от друга C1-С6алкил или Т представляет собой -СН2-S-С(CH3)2-СН2-NH-С(O)-СН(NH2)-СН(CH3)2.
(а) получение раствора полимера, выбранного из шеллака, полимера на основе целлюлозы, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, малеинового ангидрида, поливинилпирролидона или поливинилового спирта, путем растворения шеллака или полимера в органическом растворителе, обладающим низким сродством к парафиновому маслу или силиконовому маслу и с диэлектрической постоянной от 10 до 40, с добавлением воды;
(б) введение при перемешивании производного плевромутилина, определенного в п.1, в раствор, полученный на стадии (а), образование при этом первой органической фазы, которая не смешивается с парафиновым маслом или силиконовым маслом;
(в) введение фазы, полученной на стадии (б), при интенсивном перемешивании во вторую фазу, состоящую из парафинового масла или силиконового масла, и продолжение перемешивания полученной в результате смеси до тех пор, пока образуются микрошарики, включающие производное плевромутилина, при выпаривании или удалении растворителя;
(г) выделение, промывка и сушка микрошариков.
| Погружная насосная установка | 1976 |
|
SU658313A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
| КОМПЛЕКС ПРОИЗВОДНОГО ПЛЕВРОМУТИЛИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ | 1992 |
|
RU2099324C1 |
