СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЯ, КОМПОЗИЦИЯ ВОДНОГО ГЕЛЯ И СПОСОБ ИЗМЕНЕНИЯ ЕГО ФИЗИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК Российский патент 2007 года по МПК C08L67/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение описывает применение биополимеров, далее биоразрушаемых полимеров, и способ получения гелей или кремов, которые могут использоваться в косметике, косметологии, косметических, фармацевтических и пищевых продуктах. Для получения геля или крема биополимеры связывают с амфифильными химическими веществами.

СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Полигидроксиалканоаты (ПГА) представляют собой природные полиэфиры, вырабатываемые различными микроорганизмами, например, бактериями и водорослями. Тот факт, что сырьем для этих биоразрушаемых термопластичных материалов служат возобновляемые источники, переработка которых может осуществляться с помощью обычного оборудования, делает указанные вещества привлекательными для использования в производстве пластмасс. Потенциальный мировой рынок для биоразрушаемых полимеров огромен в связи с чрезвычайно широкой возможностью их применения в самых разных областях. Так, биоразрушаемые полимеры могут использоваться для производства пленок, листовых материалов, волокон, пеноматериалов, формованных изделий и другой продукции

ПГА, вырабатываемые микроорганизмами, существуют в виде гранул, аккумулируемых бактериями в клетках как источник энергии при неблагоприятных условиях роста, например, при недостатке питательных веществ. Количество аккумулируемого биополимера в организме бактерий увеличивается при дефиците азота. Этот дефицит, как правило, выражается в увеличении соотношения C/N в культуральной среде, где С - источник углерода, а N - источник азота. В связи с этим чрезвычайно важным представляется выбор стратегии питания микроорганизмов, которая оказывает непосредственное влияние на количество продуцируемого биополимера. Источник пищи также является важным фактором и определяет природу вырабатываемого биополимера. Так, используя разные источники питания микроорганизмов, в результате ферментации можно получать различные гомо- или сополимеры. Наиболее известными представителями семейства биополимеров ПГА являются поли-3-гидроксибутират (ПГБ) и его сополимер поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат (ПГБВ).

ПГА характеризуются целым рядом других интересных свойств. Так, совместимость с биологическими тканями и способность к биологическому саморазрушению делают возможным применение ПГА в производстве пищевых и косметических продуктов и изделий биомедицинского назначения. Самой лучшей иллюстрацией к сказанному может служить постоянно увеличивающееся в последние годы число публикаций и патентов, посвященных рассматриваемым биополимерам. Yalpani сообщает об использовании полигидроксиалканоатов в качестве заменителя жира в пище (патент США N 5229158). Marchessault et at. описывают применение ПГА для захвата или заделки в капсулу гидрофильных или липофильных лекарств (патент США N 6146665). В этом случае ПГА синтезируют in vitro путем полимеризации кофермента А гидроксиалканоата мономера. Опубликованы данные и о других возможностях контролируемого применения ПГА, получаемого с помощью бактерий.

В настоящее время известно о возможности использования ПГА в системах доставки лекарственных средств в организме. Благодаря совместимости с биологическими тканями и способности к биологическому саморазрушению ПГА нашли применение также в производстве протезов, используемых при ортопедических операциях. В этом случае ПГА часто усиливают за счет гидроксиапатита (Biomaterials, 1991, 12: 841-847; Biomaterials, 1992, 13: 491-496; Polymer Testing, 2000, 19: 485-492). Кроме того, ПГА применяются для изготовления многих других видов протезов, например, искусственных сердечных клапанов, сосудистых трансплантатов, тканевых имплантатов. Сообщается о косметической композиции, содержащей производные гидроксиалканоата (Browser et al., публикация международного патента N. WO 95/05153). Авторы указанного патента вводили в композицию олигомеры (состоящие из 1-5 мономерных звеньев) производных 2-гидроксиалканоата.

Рассматриваемые биополимеры чрезвычайно плохо растворимы. Они абсолютно нерастворимы в воде и обычных органических растворителях, которые, по-видимому, являются слабыми растворителями для них, за исключением некоторых галогенсодержащих растворителей, например, хлороформа, дихлорметана и 1,2-дихлорэтана. Обычно ПГБ выделяют путем добавления растворителя, не растворяющего ПГА, к раствору биополимера в галогенсодержащем растворителе (патент США N 4562245), однако при крупномасштабном производстве этот метод является экономически неэффективным. В связи с этим основным камнем преткновения при выделении и очистке указанного биополимера, получаемого методами биотехнологии, является высокая стоимость этих процессов. Решить эту проблему пытались многие. Существует также множество патентов на эту тему. Так, известны методы, предусматривающие применение с этой целью растворителя, слабо растворяющего ПГА, при повышенных температурах (публикация международного патента № WO 98/46783), растворителей, не содержащих галогена (публикация международного патента N WO 98/46782), а также растворителей, практически не растворяющих ПГА (публикация международного патента N WO 97/07229). В процессе использования органических растворителей при повышенных температурах обнаружилось, что при остывании полученных растворов при комнатной температуре ПГА образуют гели. В литературе описываются и другие примеры образования физического геля. Fabri et al. изучали разбавленный раствор ПГБ в N,N-диметилформамиде и N-метил-2-пирролидоне (Thermochimica Acta, 1998, 321: 3-16), a Turchetto и Cesaro использовали диметилформамид (Thermochemica Acta, 1995, 269/270: 307-317). Более низкая растворимость полимеров типа ПГА в органических растворителях была использована Dunn и English при разработке способа высвобождения лекарственных средств (публикация международного патента N WO 01/35929). Авторы использовали плавающий компонент, содержащий полимер и биоактивное вещество, который вводится в человеческий организм с помощью шприца и иглы. При введении в организм растворитель рассеивается, а полимер образует твердую матрицу, на которой задерживается биоактивное вещество и откуда затем высвобождается.

Одной из составляющих процесса очистки и выделения полимера является диспергирование ПГА в воду путем добавки поверхностно-активного вещества (публикация патента N WO 97/21762), но это не приводит к образованию геля или крема.

В патенте США N 5229158 описывается использование ПГА в виде латексного раствора с размером частиц от 0,1 до 10 м, что сходно с тем, что предлагаем мы. Однако основные агрегирующие добавки, используемые авторами, совершенно другие, например, пектин, лецитин и ксантановая смола. В патенте нет никаких данных относительно физических характеристик конечного продукта и показателей его стабильности. ПГА применяется в качестве заместителя жира потому, что имеет аналогичную жиру текстуру.

Кроме того, использование органических растворителей в описываемых примерах и изобретениях ограничивает диапазон используемых концентраций ПГА. Действительно, органические растворители позволяют получить растворы ПГА концентрацией не более 5% (масса/объем).

О стабилизации дисперсии ПГА в воде сообщается в публикации международного патента N WO 97/21762. Авторы использовали амфифильные химические вещества, повышающие растворимость ПГА в воде и способствующие его диспергированию, в целях очистки биополимера в процессе его выделения/очистки. В качестве диспергирующих агентов применяются, например, диоктилсульфосукцинат, додецилсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, лаурилсаркозинат натрия или додецилдифенилоксид дисульфонат натрия.

В настоящее время описаны различные биоразрушаемые сополимеры, в том числе алифатические полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, поли-альфа-аминокислоты, полифосфаген и полиалкилцианакрилат. Из алифатических полиэфиров полилактид (ПЛА), полигликолид (ПГлА) и полилактидгликолид (ПЛГлА) признаны Управлением США по санитарному контролю за медикаментами и пищевыми продуктами (FDA) сополимерами, нетоксичными для человеческого организма. Указанные сополимеры используются в системах доставки лекарственных веществ и устройствах биомедицинского назначения.

Основываясь на описываемых выше патентах и публикациях, вполне адекватно отражающих современное положение дел в области биополимеров, можно сделать вывод о том, что многое еще предстоит сделать для совершенствования процесса производства гелей и кремов ввиду отсутствия методов, позволяющих получить гели и кремы, в частности, на основе ПГА, пригодные к использованию в косметических или фармацевтических целях. В таком процессе должны использоваться биосовместимые и саморазрушаемые материалы.

Кроме того, необходим новый способ получения новых биосовместимых гелей и кремов на основе биополимеров.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предложение способа получения или моделирования физических характеристик водного геля на основе биоразрушаемого полимера, связанного со связующим, представляющим собой амфифильные молекулы или молекулу, имеющую в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен, например, но необязательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один гидрофобный домен, при этом сам способ включает следующие этапы:

a) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы по меньшей мере одного биоразрушаемого полимера из числа следующих: полигидроксиалканоат (ПГА), поликапролактон (ПКЛ), адипиновая кислота, аминокапроновая кислота, полибутиленсукцинат, полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА) и полилактидгликолид (ПЛГлА), или производного перечисленных биоразрушаемых полимеров;

b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним связующим в течение времени и при условиях, обеспечивающих образование раствора, содержащего растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера связаны со связующим; и

c) нагрев в интервале температур между примерно 27 и 80°С раствора, полученного на этапе b), в котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в описании этапа а) или связующее, используемое на этапе b), содержится в определенной концентрации; при этом нагрев на этапе с) осуществляется в течение времени, достаточного для получения геля с желаемыми физическими характеристиками.

В качестве связующего могут быть использованы амфифильные молекулы или молекула, имеющая в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен, например, но необязательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один гидрофобный домен, например, жирную кислоту или ее производное.

Предлагаемая гелевая композиция может быть в виде вязкой жидкости или твердого геля.

Другой целью настоящего изобретения является предложение водного геля, содержащего по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из числа следующих: полигидроксиалканоат (ПГА), поликапролактон (ПКЛ), адипиновая кислота, аминокапроновая кислота, полибутиленсукцинат, полилактид (ПЛА), полилактидгликолид (ПЛГлА) и полигликозид (ПГлА), или производного перечисленных биополимеров или их смесь, и по меньшей мере одно связующее.

В качестве связующего могут быть использованы амфифильная молекула или молекула, имеющая в своем составе по меньшей мере один гидрофильный домен, например, но необязательно, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и по меньшей мере один гидрофобный домен, например, жирную кислоту или ее производное.

В описании настоящего изобретения используются следующие термины.

Термин "амфифильный" используется для обозначения химических соединений, молекула которых содержит гидрофильный домен и по меньшей мере один гидрофобный терминальный домен.

Термин "биоразрушаемый полимер" используется для обозначения полимеров, получаемых из природных возобновляемых источников и синтез которых осуществляется естественным путем, например, растениями или микроорганизмами.

Термин "полимер" используется для обозначения макромолекул, синтезируемых химическим путем или являющихся продуктом нефтехимии, причем даже если один из компонентов таких макромолекул (мономер, прекурсор (предшественник) и т.д.) получают из природных возобновляемых источников. В этом смысле ПЛА, ПГлА, ПЛГлА и ПКЛ признаются полимерами.

Термин "связующее" используется для обозначения амфифильного химического соединения, обладающего способностью связывать гидрофильные гранулы ПГА, оставаясь при этом растворимым в водной фазе. В качестве примера можно привести связующее, молекула которого состоит из двух гидрофобных доменов, разделенных гидрофильным доменом.

Термин "крем" используется для обозначения раствора, обладающего повышенной вязкостью, что, однако, не предполагает обязательного образования пространственной сетки в результате запутанности полимерной цепи.

Термин "гель" используется для обозначения структуры с пространственной сеткой, набухающей в растворителе. При использовании воды в качестве растворителя вместо термина "гель" может быть использован термин "гидрогель". При этом, если пространственная сетка образуется за счет запутанности полимерной цепи, говорят о физическом геле, если за счет образования ковалентных связей - о химическом геле.

Термины "гранула" и "частица" используются для обозначения сегментов биополимера сфероидной формы размером от 0,1 до 10 мкм, предпочтительно от 0,2 до 5 мкм.

Термин "латекс" используется для обозначения суспензии гранул и/или частиц ПГА. Латекс в том смысле, какой придается этому понятию в тексте настоящей заявки, может содержась воду в качестве разбавителя или растворителя. Гранулы ПГА могут находиться в составе латекса в своем естественном состоянии либо после повторного суспендирования в воду. Под естественным состоянием ПГА подразумевают гранулу ПГА, которая образуется в результате ферментации в присутствии бактерий и никогда не подвергалась осаждению из раствора, вследствие чего степень ее кристаллизации остается близкой или чуть выше аналогичного показателя в организме бактерий, т.е. очень низкой. По цвету и текстуре латекс может напоминать молоко, однако его вязкость остается близкой к аналогичному показателю для воды.

Термин "твердость" используется для обозначения усилия, требующегося для того, чтобы вызвать деформацию тела. Показатель твердости измеряется большей частью в Ньютонах. Сила в один Ньютон эквивалентна силе, необходимой для того, чтобы вызвать ускорение, равное одному метру в секунду, тела массой один килограмм.

Термин "когезия" используется для характеристики устойчивости внутренних связей, препятствующих разрушению сплошной структуры геля или крема. "Когезию" можно также определить как результат действия молекулярных сил, связывающих между собой частицы тела или вещества.

Термин "вязкость" используется для обозначения скорости потока на единицу силы (измеряется в миллипаскалях, умноженных на секунду (мПа·с), или сентипуазах (сП)). Вязкость - это свойство жидкости сопротивляться силе, заставляющей ее течь. Один Паскаль эквивалентен давлению или напряжению, создаваемому силой в один Ньютон на площади в один квадратный метр.

Консистенция - это свойство геля или крема, воспринимаемое при соприкосновении. Для выражения консистенции может также использоваться термин "густота". Более широкое определение может использоваться, когда речь идет о консистенции как о свойстве смеси кремо- или гелеобразующих веществ или как о характеристике восприятия при соприкосновении с полутвердыми или жидкими телами. Таким образом, консистенцию можно выразить через сенсорные параметры, такие как восприятие при соприкосновении и густота. Консистенцию можно оценить эмпирически, используя для этой цели технические средства типа консистометра Адамса или консистометра Боствика. При применении консистометра Боствика консистенция количественно выражается в сантиметрах/30 секунд.

Термин "упругость" используется для обозначения скорости, с которой происходит восстановление до первоначального состояния деформированного геля или крема при снятии силы. Единицами измерения упругости являются миллиметры или проценты. Упругость - это свойство тела изменять длину, объем или форму под действием приложенной силы и восстанавливать свою первоначальную форму при снятии этой силы.

Термин "адгезия" используется для обозначения усилия, требующегося для преодоления сил притяжения между поверхностью предмета и поверхностью другого материала, контактирующего с этим предметом. Адгезия - это результат действия молекулярных сил притяжения, заставляющих сцепляться между собой различные тела при их взаимном соприкосновении. Единицей измерения адгезии является Ньютон.

Чертеже отражает изменение вязкости (Па·с) со временем (с) при постоянной деформации и температуре для гелей и кремов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения биосовместимых гелей и кремов путем связывания биополимеров из числа следующих: полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид (ПЛГлА) и поликапролактон (ПКП), со связующим, предпочтительно имеющим амфифильную природу, в водной среде.

Заявителем обнаружено, что в результате связывания некоторых типов биополимеров со специфическими связующими типа амфифильных соединений в образующейся суспензии становится возможным, в зависимости от технологических условий приготовления смеси указанных компонентов, растворение биополимера в воде и образование гелей и кремов различной плотности, устойчивости и/или вязкости.

В одном варианте исполнения настоящего изобретения к латексному раствору биополимера добавляют по меньшей мере одно связующее. Получаемый в результате продукт является гелем или кремом с более высоким показателем вязкости, чем вязкость исходного латексного раствора или раствора связующего в воде. При этом отмечается увеличение времени оседания гранул ПГА практически на неопределенную величину, так как полученный продукт отличается чрезвычайной устойчивостью и остается стабильным с течением времени и при изменении температуры.

ПГА идеально подходят для изготовления пластиковых изделий одноразового и/или краткосрочного пользования, поскольку такие изделия будут полностью разрушаться в компосте или метаболизироваться в биологической среде.

Согласно другому варианту исполнения настоящего изобретения гели и кремы, полученные предлагаемым в изобретении способом, могут содержать один биополимер или смесь разных биополимеров в форме моно- или блок-сополимеров. Упомянутые сополимеры могут быть комбинациями полипропиленоксида, ПГА, ПЛА, ПЛГлА и ПКЛ.

Настоящее изобретение применимо для производства крема или/и геля из любых биополимеров семейства ПГА, получаемых с помощью растений или бактерий либо естественным путем, либо методами генной инженерии, а также из химически синтезированных полимеров ПГА.

В еще одном варианте исполнения изобретения используемые биополимеры ПГА представляют собой полиэфиры, состоящие из мономерных звеньев следующей формулы:

где n - целое число от 1 до 9, R₁ - предпочтительно водородная, алкильная или алкенильная группа. Предпочтительная длина боковых алкильных и алкенильных цепей составляет от одного до двадцати атомов углерода. Биополимеры ПГА могут быть гомополимерами, состоящими из одних и тех же повторяющихся мономерных звеньев, и/или сополимерами, содержащими не менее двух разных повторяющихся звеньев.

По своей структуре сополимеры могут быть статистическими, блоксополимерами, чередующимися или привитыми сополимерами. Молекулярная масса биополимеров ПГА варьирует в диапазоне от 1000 до 2000000 г/моль, предпочтительно от 10000 до 1500000 г/моль и даже от 5000 до 1000000 г/моль. Ориентация мономеров может быть «голова к голове», «голова к хвосту» или «хвост к хвосту».

ПГА, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, могут включать поли-3-гидроксибутират, поли-3-гидроксиоктаноат, поли-4-гидроксибутират, поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат, поли-3-гидроксибутират-со-4-гидроксибутират и поли-3-гидроксибутират-со-3-гидроксиоктаноат.

Перечисленные выше сополимеры ПГА могут состоять из мономера 3-гидроксибутирата на 40-100%, предпочтительно на 60-95%.

Согласно настоящему изобретению концентрация ПГА в латексном растворе составляет от 0,01 до 50% включительно, предпочтительно от 1 до 45% и даже от 5 до 40%. Величины концентрации выражены в процентном отношении массы к объему. Латекс может быть получен из нативного биополимера или путем растворения сухого порошка. Во втором случае высокая степень кристалличности биополимера может оказать влияние на текстуру конечного крема и/или геля. Проблему можно решить путем приготовления суспензии аморфного полимера способом, описываемым в публикации международного патента WO 99/64498, инкорпорируемого в настоящий документ путем отсылки.

Согласно настоящему изобретению добавление связующего к латексным растворам биополимеров ведет к образованию кремов и/или гелей, что сопровождается увеличением вязкости или устойчивости растворов и повышением их стабильности. Указанные изменения свойств раствора можно объяснить амфифильной природой связующего, молекула которого содержит несколько доменов - от 2 до 10, но обычно 3 - с противоположными свойствами: гидрофобных и гидрофильных.

Молекула связующего может состоять из трех частей, с двумя концевыми гидрофобными доменами, разделенными гидрофильным доменом. Полагают, что концевой гидрофобный домен молекулы связующего легче связывается, например, с гидрофобными гранулами ПГА, а его гидрофильная часть остается в водной фазе, создавая, таким образом, мостик между гранулами и делая возможным взаимодействие с молекулами воды. Таким образом образуется физический гель, который является обратимым и обладает более слабыми механическими свойствами, чем химический гель. Аналогичная картина наблюдается и для амфифильных связующих, молекула которых состоит из двух частей. Но в этом случае гидрофобная часть молекулы ассоциируется с биополимером в водной суспензии, а гидрофильные цепи взаимодействуют друг с другом в водной фазе. Получаемый в результате гель или крем менее устойчив к напряжениям и деформациям.

Гидрофобная часть молекулы может быть представлена, например, алифатическими цепями общей формулы C_nH_2n+2 с числом атомов углерода от C₁ до C₄₀, которые могут быть линейными и/или разветвленными; ненасыщенными алкильными цепями с числом атомов углерода от C₂ до С₄₀, с одной и более ненасыщенными связями, тоже линейными или разветвленными; а также цепями, имеющими в своем составе один или более ароматических фрагментов. В случае молекулы связующего, состоящей из трех блоков, с двумя концевыми гидрофобными доменами, только один из них должен быть достаточно длинным для ассоциации с молекулой ПГА, а другой может быть короче.

В гидрофобной части могут содержаться один и более гетероатомов (азота, кислорода, серы, хлора, фтора и др.), причем как по отдельности, так и в комбинации. Так, полипропиленгликоль является гидрофобным соединением с атомом кислорода в главной полимерной цепи и алкильной (метильной) группой в боковой цепи.

Гидрофобная часть может быть представлена, например, насыщенными жирными кислотами с алкильной цепью от С₁₀ до C₃₀, предпочтительно от C₁₄ до C₂₄. В качестве примеров можно привести лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, стеариновую, арахиновую, бегеновую, лигноцериновую кислоты. Гидрофобная часть может быть также представлена ненасыщенными жирными кислотами с одной и более ненасыщенными связями, с алкильной цепью от C₁₀ до C₃₀, предпочтительно от C₁₄ до C₂₄. В качестве примеров можно привести пальмитолеиновую, олеиновую, линолевую, α-линоленовую, γ-линоленовую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и нервоновую кислоты. Молекула связующего может на концах иметь одну или две жирных кислоты или их производные.

Структурно молекула связующего может состоять из двух или трех блоков и содержать соответственно один или два (одинаковых или различающихся по своему химическому составу) гидрофобных домена, описываемых выше.

Гидрофильный домен может быть представлен, например, неионными химическими соединениями типа полиалкиленоксидов, главным образом полиэтиленоксидом, гликозидом или полиглицерином или аминоксидом. Гидрофильный домен может содержать ионные соединения - карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат, фосфанат или ион аммония. Гидрофильная часть молекулы связующего может включать несколько соединений из поименованных выше. Наиболее пригодными в качестве гидрофильного домена являются полиэтиленгликоль и его производные следующей формулы

где n - целое число от 1 до 2500, предпочтительно от 7 до 500.

Гидрофильная часть молекулы может быть представлена гидрофильным полимером, способным смешиваться с ПГА, например, поливиниловым спиртом, поливинилацетатом, полиэпихлоргидрином, полибутилакрилатом, полиметилметакрилатом, полиэтилметакрилатом и полисахаридами.

Количество и природа связующего, требующиеся для получения геля, тесно связаны с концентрацией ПГА в латексном растворе. При сильном разбавлении латексного раствора связующее должно быть в виде крупной молекулы, например, олигомера, при этом важное значение будет иметь его концентрация. Кроме того, соотношение между гидрофобными и гидрофильными доменами должно обеспечивать хорошее взаимодействие между связующим и гранулами ПГА. Другими словами, в случае латексного раствора низкой концентрации длина гидрофобного домена должна быть достаточной для стимулирования взаимодействия с гранулами ПГА. Наоборот, в случае высококонцентрированных латексных растворов длина гидрофобной части может быть не очень большой, но серединная гидрофильная часть молекулы связующего должна быть достаточно протяженной для того, чтобы обеспечить когезию (сцепление) с водной средой. Говоря коротко, для образования геля в разбавленном растворе латекса требуется связующее с протяженной молекулой с более высоким отношением длины гидрофобной части к длине гидрофильной части, тогда как в случае концентрированных латексных растворов следует использовать связующее с менее протяженной молекулой и меньшим отношением длины гидрофобной части к длине гидрофильной части.

В одном варианте исполнения изобретения для получения крема используют связующее с небольшой длиной молекулы и низким отношением длины гидрофобной части к длине гидрофильной части используется в сочетании с низкоконцентрированным раствором латекса. С тем же результатом может быть использован концентрированный раствор латекса в сочетании с длинным связующим с высоким отношением длины гидрофобной части к длине гидрофильной части.

В соответствии с настоящим изобретением концентрация связующего (добавляемого к латексному раствору) в конечной композиции составляет от 0,01 до 75%, предпочтительно от 1 до 30% и даже от 2 до 20%. Величины концентрации выражены в процентном отношении массы к объему. К латексному раствору может быть добавлено одно связующее или смесь 2-10 и более связующих в одной и той же или разных концентрациях. Характер связующих также может быть разным. Так, одно связующее может иметь короткую молекулу, другое - длинную. В связующих, чьи молекулы состоят из трех блоков, отношение длины гидрофобной части к длине гидрофильной может быть одним и тем же или разным. Одно или несколько связующих, состоящих из двух блоков, могут добавляться в сочетании с одним или несколькими связующими из трех блоков.

Еще одним вариантом исполнения настоящего изобретения является использование кремов и гелей, описанных выше, для доставки химических веществ и/или клеток в пищевых, косметических, космецевтических и фармацевтических продуктах, предназначенных для использования человеком или животными. Действительно, все компоненты - биополимер и связующее, используемые для получения рассматриваемых гелей и кремов, биосовместимы и саморазрушаются в биологической среде.

В одном варианте исполнения настоящего изобретения один из этапов предлагаемого способа состоит в модулировании (изменении) по меньшей мере одной реологической характеристики геля или крема с целью придания этому гелю или крему желаемой твердости, упругости, когезии, клейкости, консистенции, вязкости и предела текучести.

В соответствии с другим вариантом исполнения настоящего изобретения предлагается способ, в котором используется количественный и описательный подход для адаптирования текстуры геля или крема в зависимости от его применения, например, в пищевых, косметических, космецевтических или фармацевтических продуктах. Предлагается описание структурных характеристик кремов и гелей, которое является неотъемлемой частью их применения в пищевых, косметических, космецевтических, космоцевтических или фармацевтических продуктах. В литературе отсутствуют данные, количественно описывающие структурные характеристики гелей или кремов с точки зрения их значения для безопасности пищевых, косметических, космецевтических или фармацевтических продуктов, в состав которых входят указанные кремы и гели. В этом смысле перспективным представляется определение реологических параметров гелей и кремов, которое позволит сделать их применение более целевым и оптимальным.

Реология занимается исследованием деформаций и текучести гелевых и кремовых композиций. Для описания этих композиций и их структурных характеристик используется специальная терминология. Гели и кремы значительно различаются по своему составу и структурным характеристикам. Жидкости могут быть вязкими и густыми, например, как меласса, и жидкими, как вода. Структура твердых тел также может быть различной. Твердые тела могут быть клейкими. В реологических исследованиях используются специальные приборы, например, вискозиметры и текстурометры, позволяющие количественно определить структурные характеристики.

Реология жидкостей

Вязкость отражает трение внутри жидкости или ее сопротивление текучести. Эту структурную характеристику можно оценить путем элементарных испытаний, в ходе которых определяются количественные показатели текучести жидкостей. Для определения вязкости используются капиллярный вискозиметр, вискозиметр Куэтта или Серла, вискозиметр с параллельными дисками или плоскоконический вискозиметр. Исаак Ньютон первым открыл закон идеальных жидкостей, описывающий их течение следующим образом

где η - вязкость (Па·с), σ - напряжение сдвига (Па), γ - скорость сдвига (с^-1).

С тех пор жидкости разделяют, в основном, на ньютоновские и неньютоновские. Течение идеальных жидкостей описывается линейной зависимостью напряжения сдвига (σ), выраженного в Паскалях, от скорости сдвига (γ), выраженной в с^-1. Для ньютоновской жидкости характерен постоянный наклон кривой, который и есть показатель вязкости (η). Характеристики текучести ньютоновской жидкости зависят только от температуры и состава геля или крема. Показатели текучести ньютоновских гелевых и кремовых композиций не зависят от скорости сдвига и напряжения сдвига.

На текучесть неньютоновских жидкостей влияют температура, состав геля или крема и скорость сдвига. В этом случае вязкость оценивают с помощью показателя кажущейся вязкости (η_а), являющегося специфичным для конкретной скорости сдвига, при которой проводятся испытания. Неньютоновские гелевые или кремовые композиции далее делятся на жидкости со стационарным и нестационарным течением. В отличие от жидкостей со стационарным течением, для жидкостей с нестационарным течением характерным является изменение показателя кажущейся вязкости в зависимости от продолжительности приложения напряжения сдвига. Жидкости со стационарным течением, в свою очередь, могут быть псевдопластичными (т.е. разжижающимися при сдвиге, вязкость которых со временем снижается при изменении скорости сдвига) или дилатантными (т.е. сгущающимися при сдвиге, вязкость которых со временем возрастает), что встречается редко. Разжижение жидкостей при сдвиге объясняется переориентацией, растяжением, деформированием или дезагрегацией молекул испытываемого материала вслед за сдвигом. Поэтому после сдвига может наблюдаться значительное снижение вязкости жидкости.

Жидкости с нестационарным течением делятся на тиксотропные и проявляющие эффект реопексии. При поддержании постоянной скорости сдвига в течение некоторого времени вязкость тиксотропных жидкостей снижается.

У жидкостей, проявляющих эффект реопексии, при поддержании постоянной скорости сдвига вязкость со временем повышается.

Частным вариантом исполнения настоящего изобретения является способ, позволяющий изменить один или более физических характеристик геля и/или крема из числа, описываемых выше, т.е. вязкости, консистенции, устойчивости или твердости, предела текучести, упругости, когезии или адгезии. Так, например, консистенция может изменяться в диапазоне от 1 до 50 см за 30 с, вязкость - от 50 до 10000 мПА, предел текучести - от примерно 1 до 500, упругость - от 1 до 90%, твердость - от 0,1 до 100 Ньютонов, когезия - от 0,01 до 25, адгезия - от 0,01 до 100 Ньютонов.

При осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, возможно регулирование или изменение одной или нескольких физических характеристик продукта путем использования различных комбинаций биополимеров и связующих.

Суть настоящего изобретения может стать более понятной через приводимые ниже примеры, которые даны в целях иллюстрации изобретения и ни в коем случае не ограничивают область его применения.

ПРИМЕР 1

Получение крема на основе ПГА с использованием ПЭГ 900

Концентрация ПГА в латексном растворе после ферментации, экстрагирования и очистки составляет 20% (масса/объем). В качестве связующего использован полиэтиленгликоль дистеарат - ПЭГ-дистеарат - с молекулярной массой 930 г/моль, т.е. полиэтиленгликолевая часть молекулы включает 9 мономерных звеньев этиленгликоля.

0,8 г ПЭГ-дистеарата добавляют к 20 мл латексного раствора и нагревают до 40°С в течение 1 ч при умеренном перемешивании в герметично закрытой емкости для предотвращения испарения воды. Полученный раствор является гомогенным и отличается более высокой вязкостью по сравнению с исходным латексным раствором. Более того, вязкость раствора, полученного в результате растворения ПЭГ-дистеарата в воде, концентрации 4% (масса/объем) ниже, чем вязкость полученного геля.

Крем сохраняет свою вязкость и не расслаивается со временем и при изменении температуры. При хранении в герметичной емкости при комнатной температуре гель сохранял свои свойства спустя 4 недели. То же наблюдали и при хранении геля в герметичной емкости в холодильнике при 4°С.

ПРИМЕР II

Получение крема на основе ПГА с использованием ПЭГ 6000

Аналогичный продукт получен с использованием ПЭГ-дистеарата с молекулярной массой ПЭГ-части молекулы связующего около 6000 г/моль вместо 396 г/моль, что соответствует 130-140 мономерным звеньям этиленгликоля. Гидрофобные концы молекулы связующего в данном случае оставались такими же, как и в предыдущем примере, изменена лишь протяженность срединной гидрофильной части.

0,8 г ПЭГ-дистеарата добавляют к 20 мл латексного раствора и нагревают до 40°С в течение 1 ч при умеренном перемешивании в герметично закрытой емкости для предотвращения испарения воды. Полученный раствор является гомогенным и отличается более высокой вязкостью по сравнению с исходным латексным раствором или таким же раствором ПЭГ-дистеарата в воде. В то же время он менее вязкий, чем полученный в предыдущем примере, где используется связующее с более коротким ПЭГ-доменом. Его стабильность аналогична и не зависит от времени и температуры.

ПРИМЕР III

Латекс ПГА и сополимер жирной кислоты и ПЭГ

В данном примере крем получают с использованием связующего, представляющего собой сополимер ПЭГ с жирной кислотой. Концевая гидрофобная часть молекулы связующего представлена олеиновой кислотой - ненасыщенной жирной кислотой, длина цепи которой равна длине молекулы стеариновой кислоты. Гидрофильная часть также несколько короче, чем в первом примере, а молекулярная масса ПЭГ-домена составляет 860 г/моль, что соответствует примерно 5 мономерным звеньям этиленгликоля.

3,57 мл ПЭГ-моноолеата добавляют к 20 мл латексного раствора и нагревают до 40°С в течение 1 ч при умеренном перемешивании в герметичной емкости для предотвращения испарения воды. Концентрация ПГА в латексе составляет 30%. Полученный раствор имеет кремообразную структуру, т.е. гомогенный и более вязкий, чем исходные растворы. Крем сохраняет относительную стабильность со временем, как и в предыдущих примерах, но не столь стабилен при изменении температуры. Кроме того, он отличается меньшей вязкостью по сравнению с продуктами, полученными в предыдущих примерах.

ПРИМЕР IV

Латекс ПГА и сополимер ППО-ПЕО-ППО

В данном примере гель получен с использованием другого связующего, представляющего собой трехблочный сополимер полипропиленгликоля и ПЭГ. Такие сополимеры носят название полоксамеров.

4 мл полоксамера Р181 добавляли к латексному раствору, чтобы получить раствор объемом 20 мл. Концентрация ПГА в латексе составляла 40%. Через несколько минут наблюдали образование устойчивой гомогенной гелеобразной структуры. Нагреванием до 40°С получена более прочная и консистентная гелеобразная композиция. Кроме того, из геля вытеснялась вода, которая образовывала прозрачную отчетливую фазу.

ПРИМЕР V

Реологические измерения

На реометре AR 2000 (реометр Эдванса) испытаны пять растворов. Раствор А представляет собой латекс на основе сополимера (ПГБ-ГВ 95-5) с удельной концентрацией 20 мас.%. Растворы B₁ и В₂ приготовлены на основе полиэтиленгликоля дистеарата молекулярной массой соответственно 930 и 6000 и имеют концентрацию 4% (масса/объем). Растворы G₁ и G₂ приготовлены путем смешения латексного раствора с растворами В₁ или В₂ в соответствии с процедурой, описанной ранее в Примерах I и II.

Все испытания проводились при температуре 37°С и постоянном напряжении сдвига в 1 Па, за исключением образца B₁ (10 Па), так как по консистенции этот раствор значительно более твердый, чем остальные образцы. Из чертежа видно, что гели (G₁ и G₂) имеют значительно более высокие показатели вязкости, чем растворы, приготовленные на основе их составляющих (А+B₁ и А+В₂ соответственно). Повышенная вязкость образцов G₁ и G₂ является очевидным свидетельством взаимодействия их составляющих, которое является сутью изобретения и которое подробно описано выше.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описывается через конкретные примеры его исполнения, подразумевается, что оно может быть модифицировано, а настоящая заявка призвана учесть любые вариации, варианты применения или изменения настоящего изобретения в соответствии с принципами изобретения в целом и включая отступления от изложенного в настоящей заявке, вытекающие из общепризнанной или привычной практики, используемой в той области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, и применимые в отношении основных особенностей изобретения, излагаемых выше, и пунктов патентной формулы, прилагаемой ниже.

Изобретение относится к получению геля на основе биоразрушаемых полимеров. Описывается способ получения водных гелей на основе биоразрушаемого полимера, связанного со связующим, представляющим собой амфифильную молекулу или молекулу, имеющую в своем составе по меньшей мере один гидрофильный и по меньшей мере один гидрофобный домен, включающий следующие этапы: а) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы не менее одного биоразрушаемого полимера из числа следующих: полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид (ПЛГлА), поликапролактон (ПКЛ), или производного перечисленных биоразрушаемых полимеров; b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним связующим в течение времени и при условиях, обеспечивающих образование раствора, содержащего растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера связаны со связующим; и с) нагрев в интервале температур от 27 до 80°С раствора, полученного на этапе b), в котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в описании этапа а) или связующее, используемое на этапе b), содержится в определенной концентрации; при этом нагрев на этапе с) осуществляется в течение времени, достаточного для получения геля с желаемыми физическими характеристиками. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ получения водных гелей на основе биоразрушаемого полимера, связанного со связующим, представляющим собой амфифильную молекулу или молекулу, имеющую в своем составе по меньшей мере один гидрофильный и по меньшей мере один гидрофобный домен, включающий следующие этапы:

a) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы не менее одного биоразрушаемого полимера из числа следующих: полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид (ПЛГлА), поликапролактон (ПКЛ), или производного перечисленных биоразрушаемых полимеров;

b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним связующим в течение времени и при условиях, обеспечивающих образование раствора, содержащего растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера связаны со связующим; и

c) нагрев в интервале температур от 27 до 80°С раствора, полученного на этапе b), в котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в описании этапа а) или связующее, используемое на этапе b), содержится в определенной концентрации, при этом нагрев на этапе с) осуществляется в течение времени, достаточного для получения геля с желаемыми физическими характеристиками.

а) получение латексного раствора в виде водной суспензии, содержащей частицы не менее чем одного биоразрушаемого полимера из числа следующих: полигидроксиалканоат (ПГА), полилактид (ПЛА), полигликозид (ПГлА), полилактидгликолид (ПЛГлА), поликапролактон (ПКЛ), или производного перечисленных биоразрушаемых полимеров;

b) смешивание латекса, полученного на этапе а), с по меньшей мере одним связующим в течение времени и при условиях, обеспечивающих образование раствора, содержащего растворимый комплекс, в котором частицы биоразрушаемого полимера связаны со связующим; и

c) нагрев в интервале температур от 27 до 70°С раствора, полученного на этапе b), в котором по меньшей мере один биоразрушаемый полимер из поименованных в описании этапа а) или связующее, используемое на этапе b), содержится в определенной концентрации, при этом нагрев на этапе с) осуществляется в течение времени, достаточного для получения геля с желаемыми физическими характеристиками.