Данное изобретение относится к новым производным природного алкалоида носкапина или (S,R)-6,7-диметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-4-метокси-6-метил-1,3-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-1(3Н)-изобензофуранона, обладающим физиологической активностью. Более конкретно настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов» или активных лекарственных субстанций, блокирующих межпротеиновые взаимодействия (protein-protein interactions) или вызывающих программируемую клеточную смерть (апоптоз), а также к способу синтеза таких производных, к фокусированным библиотекам, содержащим данные вещества, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций, а также к способу лечения онкологических заболеваний.
Носкапин (другое название - наркотин) является опийным алкалоидом, его содержание в маке Papaver somniferum L.Papaveraceae достигает 11%, однако носкапин совершенно не обладает наркотическими свойствами. Носкапин разрешен к применению в качестве противокашлевого средства, включен в United States Pharmacopeia (USP) (на рынке с 1963 года), входит в качестве активной субстанции в следующие препараты: Capval, Lyobex, Narcotussin, Tusscapine.
Однако наибольший интерес вызывает недавно обнаруженные уникальные противораковые свойства носкапина [Ye К., Ке Y., Keshava N., Shanks J., Kapp J., Tekmal R., Petros J., Joshi H. Opium alkaloid noscapine is an antitumor agent that arrests metaphase and induces apoptosis in dividing cells. Proc. Natl. Acad, Sci. USA 1998, 95:1601-1606].
Благодаря необычному механизму взаимодействия носкапина с тубулином (белком, формирующим цитоскелет) [Zhou J, et.al. Brominated Derivatives of Noscapine Are Potent Microtubule-interfering Agents That Perturb Mitosis and Inhibit Cell Proliferation. Mol Pharmacol. 2003, 63:799-807] он оказывается эффектиным в случае резистентных форм опухолей, возникающих при лечении другими «антитубулиновыми» препаратами, такими распространенными, например, как таксол или винкристин [Zhou, J. et al. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells undergo c-Jun NH2-tenninal kinase-mediated apoptosis in response to noscapine. J Biol Chem. 2002, 277(42):39777]. Весьма привлекательным является и низкая токсичность носкапина, особенно при сравнении с другими противоопухолевыми веществами [Lang R., et.al. The alkaloid noscapine is a low toxicity agent with significant antitumor effect in melanoma. 62nd Annu Meet Soc Invest Dermatol (May 9-12, Washington DC) 2001, Abst 568]. Уникальные свойства носкапина, включающие его специфическое воздействие на микротубулярную динамику, аррест клеточного цикла [Anderson J.T., Ting A.E., Boozer S., Brunder K.R., Crumrine C., Danzig J., Dent Т., Faga L., Harrington J., Hodnick W., Murphy S., Pawlowski G., Perry R., Raber A., Rundlett S.E., Stricker-Krongrad A., Wang J., Bennani Y.L. Identification of novel and improved antimitotic agents derived from noscapine. J Med Chem. 2005; 48(23):7096-8], индукцию опосредованного c-Jun NH2-терминальной киназой апоптоза, ингибирование опухолевого роста, способность преодолевать гемато-энцефалический барьер [Landen J.W., Hau V., Wang M., Davis Т., Ciliax В., Wainer B.H., Van Meir E.G., Glass J.D., Joshi H.C., Archer D.R. Noscapine crosses the blood-brain barrier and inhibits glioblastoma growth. Clin Cancer Res. 2004, 10(15):5187-201], ингибирование действия «фактора индуцированного гипоксией HIF-1», играющего существенную роль в опухолевом росте [Newcomb E.W., Lukyanov Y., Schnee Т., Alt M.A., Lan L., Zagzag D. Noscapine inhibits hypoxia-mediated HIF-1 alpha expression andangiogenesis in vitro: a novel function for an old drug. Int J Oncol. 2006 May; 28(5):1121-30.], а также его исключительно низкая токсичность создают большой потенциал поиска высокоэффективных противораковых препаратов нового поколения в ряду производных носкапина [Joshi H.C., Zhou J. Noscapine and analogues as potential chemotherapeutic agents. Drug News Perspeci. 2000, 13(9):543-6]. В этой связи актуальными являются дизайн новых соединений такого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также разработка способов их получения и применения.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее производные носкапина, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.
Необходимо отметить, что описано большое число производных носкапина, однако за редким исключением они представляют собой продукты деструкции одного или двух гетероциклических колец (например, [Jacobson A. 1-(3-Phenylpropyl)-2-methyl-6,7-methylene-dioxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, a Pharmacologically Active Narcotine Derivative. J Med Chem. 1965:697-698]). В тех редких случаях, когда в модифицированной молекуле сохраняется би-гетероциклическая структура носкапина, обеспечивающая его физиологическую активность и содержащая связанные изохинолиновый и бензофурановый циклы, модификацию ведут через N- (или О-) деметилирование носкапина (например, (тио)карбамоильные аналоги N-деметилированного носкапина [Aggarwala S., et al. A Convenient Synthesis of Aryl-Substituted N-Carbamoyl/N-Thiocarbamoyl Narcotine and Related Compounds. Helv Chim Acta. 2002, 85:2458-2462], а также: [Joshi H., et.al. US 6376516 B1 04.23.2002; US 6673814 B2 01.06.2004]). Известны единичные примеры производных носкапина А, содержащих заместитель в 5-положении изохинолинового кольца (таблица 1).
До настоящего времени практически не были известны производные носкапина, содержащие в 5-положении арильный, гетарильный, сульфамоильный, аминометильный и другие заместители.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:
«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.
«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анелированные арилциклоалкил, анелированные гетероарилциклоалкил, анелированные арилциклоалкенил, анелированные гетероарилциклоалкенил, анелированные арилгетероциклил, анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, анелированные гетероарилгетероцикленил.
«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.
Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,
гетроаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбнилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогекеилбутенил.
«Алкенилокси» означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.
«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкил группу, в которой алкил и алекнил определены в данном разделе.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, в которой алкильные группы. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Алкилоксиалкил» означает алкил-O-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Алкилокснкарбоиил» означает алкил-О-С(=О) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-пропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкил группа определена в данном разделе.
«Алкокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилокскарбонил.
«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-O-С(=O)-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Амино группа», означает Rk aRk+1 a - группу, замещенную или незамещенную «заместителем амино группы», Rk a и Rk+1 a, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Анелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или поли-циклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «анелирован», имеют как минимум два общих атома.
«Анелированный арилгетероциклоалкенил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.
«Анелированный арилгетероциклоалкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе, Анелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиокол и т.п.
«Аннелированный арилциклоалкенил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин. инден и т.п.
«Анелированный арилциклоалкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Анелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.
«Аннелированные гетероарилалциклоалкенил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.
«Аннелированные гетероарилалциклоалкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бенимидазолил и т.п.
«Аннелированные гетероарилгетероцикленил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п. «Аннелированные гетероарилгетероциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п. «Аралкенил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой. «Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил. «Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкилтио» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкокси» означает аралкил-O- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.
«Аралкоксиалкил» означает аралкил-O-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-O-алкильной группы является бензилоксиэтил.
«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-O-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-O-С(=O)-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Арилкарбамоил» означает арил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилокси» означает арил-O- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси. «Арилоксикарбонил» означает арил-O-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.
«Арилсульфинил» означает арил-SO- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилсульфонил» означает арил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилтио» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
«Ароиламино» означает ароил-NH- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Ароил» означает арил-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.
«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, анелированный циклоалкениларил, анелированный циклоалкнларил, анелированный гетероциклиларил, анелированный гетероциклениларил, гетероарил, анелированный циклоалкилгетероарил, анелированный циклоалкенилгетероарил, анелированный гетероцикленилгетероарил и анелированный гетероциклилгетероарил.
«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2)π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Ацил» означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетерциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)-, или гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетерциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Ациламино» означает ацил-NH- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее две реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифенкциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксо-этилкарбамоил)-бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2-ил)-бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)-тиофен-3-карбоновая кислота.
«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.
«Гетероаннелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гетероаралкенил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкинильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гетероаралкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-O- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п. «Гетероароил» означает гетероарил-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др.
«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO2-NH-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, включая арил и гетероарил, значение которых в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.
«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.
«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот кислород сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-O-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидроксиалкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«Заместитель» означает химический радикал который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.
«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси. арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбокси метил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.
«Заместитель амино группы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей амино группы» определено в данном разделе.
«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-алкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбомаильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей карбамоильных» определено в данном разделе.
«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентам, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+1 aN-, Rk aN=, Rk aRk+1 aN-алкил-, Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a представляют собой независимо друг от друга «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk aRk+1 aN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+1 a определено выше, или «заместителей циклической системы» являются Rk aRk+1 aNC(=O)-или Rk aRk+1 aNSO2-, в котором Rk a и Rk+1 a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
«Заместитель электрофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«Замещенная аминогруппа» означает Rk aRk+1 aN-группу, в которой Rk a и Rk+1 a представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
«Замещенный карбоксил» означает C(O)OR-группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Замещенная меркапто группа» означает SR, S(O)R или S(O2)R-группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместител, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «Защитные группы» описаны в книге: Protective groups in organic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
«Защищенный первичный или вторичный амин» означает группу формулы Rk aRk+1 aN-, в котором Rk a представляет собой защитную группу PG, a Rk+1 a представляет собой водород «заместитель амино группы», значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный, арилцилоалкенил, аннелированный, арилциклоалкил, аннелированный, арилгетероцикленил, аннелированный, арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, анелированный, гетероарилциклоалкенил, анелированный, гетероарилциклоалкил, анелированный, гетероарилгетероцикленил, анелированный, гетераарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Имино группа», означает Rk aN= группу, замещенную или незамещенную «заместителем амино группы», Rk 3, значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино (PhCHzN=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).
«Инертный заместитель» (или «немешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая C1-C7 алкил, C1-C7 алкенил, C1-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7-C12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7-С12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил. С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил. С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2-С12 акоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-C7 алкил, C1-C7 алкенил, C1-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, С7-С12 аралкил, C7-C12 алкарил, С3-C10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1-C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН2)m-O-(С1-C7алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Карбамоил» означает C(=O)N Rk aRk+1 a - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» Rk a и Rk+1 a, включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Карбамоилазагетероцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «заместителя циклической системы», по крайней мере, одину карбамоильную группу, значение «азагетероцикл», «заместтель циклической системы» и «карбамоильная группа» определены в данном разделе.
«Карбоксил» означает НОС(=O)- (карбоксильную) группу.
«Карбоксиалкил» означает НОС(=O)-алкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Карбоцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «насыщенными», например, как циклогексан, или «частично насыщенными», например, как тетралин.
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Метиленовый радикал» озачает -СН2- группу, которая содержит один пли два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
«Неароматический цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенного цикла - циклогексен или пиперидеин.
«Ненатуральная аминокислота» означает аминокислоту не нуклеиновой природы. Примером ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α-аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диалкил-α-аминокислоты, 1-амино-циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-алкил-β-аланины, 2-циклоалкил-β-аланины, 2-арил-β-аланины, 2-гетероарил-β-аланины, 2-гетероциклил-β-аланины и (1-амино-циклоалкил)-уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
«Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значения которых определены в данном разделе.
«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
«Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
«1,3-Пропиленовый радикал» озачает -СН2-СН2-СН2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность. «Сульфамоильная группа» означает Rk aRk+1 aNSO2- группу, замещенную или незамещенную «заместителем амино группы» Rk a и Rk+1 a, значения которых определены в данном разделе.
«Сульфонил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».
«Тиокарбамоил» означает Rk aRk+1 aNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместители амино группы» Rk a и Rk+1 a, значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть анелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+1 aN, значение которых определено в данном разделе.
«Циклоалкилкарбонил» означает циклоалкил-С(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклоалкокси» означает циклоалкил-O- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимьгх и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения представляет собой активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означают относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.
«1,2-Этиленовый радикал» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, способ их получения и применения.)
Поставленная цель достигается замещенными носкапинами общей формулы 1 или их рацематами, или их оптическими изомерами, или их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами.
где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила; R2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из возможно замещенного алкила, возможно, замещенного арила, возможно, замещенного и возможно, конденсированного гетероарила, содержащего, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, возможно, замещенного сульфамоила, исключая соединения, в которых R1=Н, СН3, 3-хлорфениламинокарбонил, R2=Br; R1=СН3, R2=Cl, NO2, СН2OH, СН3С(О), СО2СН3, CH2NHC(O)CH2Cl, 2-пиперидин-1-илацетал-аминометил, 2-морфолин-4-илацетил-аминометил, ацилоксиметил.
Согласно изобретению более предпочтительными соединениями являются производные (R,S)-носкапина общей формулы 1.1:
где: Ar предтавляет собой арил или гетероарил.
Согласно изобретению более предпочтительными соединениями являются также производные (R,S)-носкапина общей формулы 1.2:
где: R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой одинаковые или разные заместители амино группы, выбранные из водорода, алкила, арила, или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, замыкают через R3 и R4 азагетероцикл.
Согласно изобретению более предпочтительными соединениями являются также производные (R,S)-носкапина общей формулы 1.3:
где: R3 и R4 имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1.2.
Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются: 3-(9-йодо-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1), 3-(4-метокси-6-метил-9-хлорметил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(2), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегид 1(3), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрил кислота 1(4), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[l,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбоновая кислота 1(5), 3-(9-метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(6) и 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорид 1(7):
Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1.1 являются: 3-(9-фенил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(1), 3-(9-п-толил-4-метокси-6-метил-5;6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (2), 3-[9-(4-метоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран1-он 1.1(3), 3-[9-(4-хлорфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (4), 3-[9-(4-трифторметилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетра-гидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(5), 3-[9-(4-диметиламинофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетра-гидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(6), 3-[9-(4-нитрофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(7), 3-[9-(4-этоксикарбонилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(8),
3-[9-(4-фторфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(9), 3-[9-м-толил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(10), 3-[9-(3-метоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-G]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(11), 3-[9-(3-хлорфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(12), 3-[9-(3-фторфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(13), 3-[9-(3-нитрофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(14), 3-[9-(3-трифторметилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изо-бензофуран-1-он 1.1 (15), 3-[9-(3,4-диметилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(16),
3-[9-(3-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(17), 3-[9-(4-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(18), 3-[9-(2-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(19), 3-[9-(2-тиенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (20), 3-[9-(3-тиенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(21), 3-[9-(2-фурил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(22). 3-[9-(5-индолил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-G]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(23), 3-[9-(5-пиримидинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(24),
3-[9-(2-бензофуранил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (25), 3-[9-(3-диметиламинофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(26), 3-[9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(27), 3-[9-(3-карбоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(28), 3-[9-(4-карбоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(29), 3-[9-(3-карбамоилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-он 1.1(30), 3-[9-(4-изохинолинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (31), 3-[9-(4-пиридинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(32),
3-[9-(1-трет.-бутилоксикарбонилиндол-2-ил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(33), 3-[9-(1-трет.-бутилоксикарбонил-5-метоксииндол-2-ил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(34), 3-[9-(3-гидроксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-он 1.1(35), 3-[9-(4-гидроксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(36), 3-[9-(4-метансульфонилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(37), 3-[9-(3-тиенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(38), 3-[9-(5-индазолил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-он 1.1(39), 1-{4-[5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-изохинолин-9-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина 1.1(40) или 1-{3-[5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-изохинолин-9-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина 1.1 (41).
Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1,2 являются: 3-(9-бензиламинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(1), 3-(9-диэтиламинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(2), 3-(9-N-пирролидинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(3), 3-(9-N-пиперидинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(4), 3-(9-N-морфолинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензо-фуран-1-он 1,2(5), 3-(9-N-пиперазинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(6), 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1,2(7).
Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1,3 являются: 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфониламид 1,3(1), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(пирролидин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3H-изобензофуран-1-он 1,3(2), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(пиперидин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-нл]-3Н-изобензофуран-1-он 1,3(3), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(морфолин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-он 1.3(4), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(пиперазин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-он 1.3(5), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил диэтиламид 1,3(6), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил ди(2-гидроксиэтил)амид 1.3(7).
Целью данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 1, или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/ или гидратов.
Согласно данному изобретению разработаны способы получения производных (R,S)-носкапина, позволяющие сохранять оптическую активность, присущую исходному алкалоиду.
Согласно данному изобретению разработан способ получения 3-(9-йод-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(1) заключающийся в действии ICl на (R,S)-носкапин NSC в среде уксусной кислоты по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработан способ получения 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(2), заключающийся в действии хлористого тионила на 3-(9-гидроксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он A-04 по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(3) заключающийся в действии гексаметилентетрамина 2 на 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-она 1(2) в среде органического растворителя по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрил 1(4), заключающийся в действии цианида меди(1) на 3-(9-брометокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он А01 или 9-йод-4-мегокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1) в среде апротонного растворителя по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбоновая кислоты 1(5) гидролизом 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[l,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрила 1(4) по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработан способ получения 3-(9-метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензофуран-1-он 1(6) взаимодействием 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензофуран-1-она 1(2) с метанолом в присутствии основания по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорида 1(7) заключающийся в действии хлорсульфоновой кислоты на (R,S)-носкапин NSC по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработан способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.1 заключается во взаимодействии 3-(9-бромо-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он А-01 или его йодистого аналога 1(1) в присутствии паладиевого катализатора с арил- или гетероарил- борными производными общей формулы 3 по следующей схеме:
где Ar имеет значения, указанные выше при определении формулы 1.1. В качестве борных (гет)арилирующих агентов используют (гет)арилборные кислоты 3(Z=H), алкиловые эфиры этих кислот 3(Z= алкил C1-C4), или циклические эфиры этих кислот, например,
.
Кросс-сочетания проводят в полярном апротонном растворителе (диметилформамиде, N-метилпирролидоне, диметоксиэтане или аналогичном), в присутствии 1-5 эквивалентов неорганического основания (карбонаты, фториды, бикарбонаты или полностью замещенные фосфаты щелочных и щелочноземельных металлов, например карбонат цезия, фторид калия, а также фосфат серебра) и 5-25 мол.% катализатора, в качестве которого используют хлорид или ацетат палладия, а также их комплексы с фосфорорганическими лигандами, такими как трифенилфосфин. Реакцию проводят при нагревании при температуре 100-170°С, в условиях микроволнового облучения или без него.
Наиболее предпочтительным является стереоспецифический способ синтеза производных носкапина общей формулы 1.1, отличающийся тем, что кросс-сочетание А-01 и (гет)арилборных кислот проводят в полярных апротонных растворителях (например, диметоксиэтане) в присутствии 3-4 эквивалентов карбоната цезия и 10-20 мол. % комплекса хлористого палладия с трифенилфосфином при 130-150°С под действием микроволнового облучения.
Согласно данному изобретению разработан способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.2 заключается во взаимодействии 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(2) с аминами R3R1NH общей формулы 4 в среде органического растворителя по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработанный способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.2 заключается в восстановительном аминировании 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(3) аминами общей формулы 4 в среде органического растворителя по следующей схеме:
Согласно данному изобретению разработанный способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.3 заключается во взаимодействии 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорида 1(7) с аминами общей формулы 4 по следующей схеме:
Кроме того, соединения общей формулы 1 настоящего изобретения могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота.
Согласно данному изобретению соединения общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты могут использоваться в качестве активного ингредиента для лечения и профилактики гриппа и острых вирусных респираторных заболеваний, кроме того, в данном изобретении также предложен способ лечения и профилактики указанных заболеваний, включающий введение заболевшим или подверженным данным заболеваниям пациентам химических соединений по настоящему изобретению в эффективных терапевтических дозах.
Целью настоящего изобретения являются новая комбинаторная библиотека для определения соединений-лидеров.
Поставленная цель достигается комбинаторной библиотекой для определения соединений-лидеров, состоящей из соединений общей формулы 1.
Целью настоящего изобретения являются новая фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой для определения соединений-лидеров, содержащей, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1.
Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерной активностью.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, содержащая в качестве активного ингредиента соединения общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/ или гидратами, а также фармацевтически приемлемой эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми экспициентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Соединения общей формулы 1 по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими активными ингредиентами при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композиций, по настоящему изобретению представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы. В местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике.
Кроме того, клиническая дозировка соединения общей формулы 1, или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента. При этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10˜500 мг, предпочтительно - 50˜300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг соединения общей формулы 1, предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).
Целью настоящего изобретения являются способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с опухолевым ростом, в частности различных видов злокачественных опухолей человека.
Поставленная цель достигается путем введения теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции, содержащая в качестве активного ингредиента соединения общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, а также фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Целью настоящего изобретения являются антимитотические соединения и вещества для экспериментального (in vivo, in vitro) исследования процессов, останавливающих деление клеток, используемых в качестве «фармакологических инструментов».
Поставленная цель достигается применением соединений общей формулы 1 в качестве антимитотических соединений и веществ для экспериментального (in vivo, in vitro) исследования процессов останавливающих деление клеток в качестве «фармакологических инструментов».
Ниже приводятся конкретными примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают его объема.
Пример 1. 2-(9-Бром-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он A-01. К раствору 1.03 г (2.5 ммоль) NSC в 10 мл АсОН добавляют 0.61 г (2.5 ммоль) раствора HBr в АсОН, после чего прикапывают раствор 0.8 г (5 ммоль) брома в 2 мл АсОН (после добавления HBr возможно образование осадка бромгидрата NSC, который по ходу бромирования растворяется). Через 15 мин перемешивания реакционную смесь выливают на 60 мл охлажденного до °С насыщенного раствора аммиака. Выпавший бесцветный осадок отфильтровывают, промывают тщательно водой, сушат, получают 63% A-01. NMR-1Н (CDCl3, TMS): d 7.03 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.30 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), с 6.02 (2H, 2'-H), d 5.49 (J=4,8 Hz, 1H, 3-H), d 4.33 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.09 (3Н, ОСН3), s 3.98 (3Н, ОСН3), s 3.88 (3Н, ОСН3), m 2.6-2.8 (2H, 7'-H), s 2.51 (3Н, 6'-СН3), m 2.42-2.50 (1H, 8'-H). m 1.92-2.01 (1H, 8'-H); NMR-13C (CDCl3, TMS): 168.03, 152.36, 147.83, 146.58, 141.32. 140.02, 134.22, 130.38, 119.69, 119.05, 118.42, 117.53, 101.10, 95.61, 81.32, 62.32, 60.97. 59.46, 56.85, 48.46, 45.23, 25.96.
Пример 2. 3-(9-Йод-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1). Раствор 206 mg (0.5 mmol) NSC в 4 мл АсОН) смешивают с 100 mg (0.6 mmol) ICl и перемешивают 3 ч при 50°С (контроль реакции с помощью LC-MS). Реакционную массу нейтрализуют аммиаком при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывыют, промывают водой и сушат. Получают 246 мг (71%) 1(1). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ 7.02 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.48 (d, 1H, 1H, 7=4.0 Hz), 4.32 (d, 1H, 7=4.0 Hz), 4.10 (s, 3Н), 3.99 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.51 (s, 3Н), 2.42-2.62 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ 168.01, 152.35, 149.89, 147.85, 141.35. 140.95, 133.08, 133.03, 119.74, 119.39, 118.37, 117.54, 100.28, 81.34, 69.32, 62.33, 61.12. 59.48, 56.87, 49.13, 45.25, 30.97.
Пример 3. 3-(9-Хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинодин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он гидрохлорид 1(2). К раствору 1.11 г (2.5 ммоль) 5-HOCH2-NSC А-04 в 10 мл дихлорметана прикапывают раствор 0.45 г (0.27 мл, 3.75 ммоль) SOCl2 в 3 мл дихлорметана, поддерживая температуру реакционной смеси в интервале 0-3°С. Смесь перемешивают при этой температуре 20 мин, после чего дают ей нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 2,5 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе при температуре не выше 20 С, остаток растворяют в ацетоне и переосаждают эфиром, выдерживают несколько часов в холодильнике, отфильтровывают твердое гигроскопичное вещество, которое используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки. Получают 1.18 г (95%) 1(2). NMR-1H (CDCl3, TMS): d 7.65 (Jo=8.3 Hz, 1H, 5-H), d 7.30 (Jo=8.3 Hz, 1H, 4-H), br.s (1H, 3-H), d 5.95 (J=1.5 Hz, 1H, 2'-H), d. 5.89 (J=1.5 Hz, 1H, 2'-H), br.s. 5.22 (1H, 5'-H), d 4.64 (J=11.0 Hz, 1H, 9-CH2-Cl), d 4.49 (J=11.0 Hz, 1H, 9-CH2-Cl), m 4.10-4.21 (1H, 7'-H), s 3.98 (3Н, ОСН3), s 3.91 (3Н, ОСН3), m 3.44-3.53 (1H, 7'-H), s 3.26 (3Н, ОСН3), m 3.10-3.30 (2H, 8'-H), br.s 2.88 (3Н, 6'-СН2); NMR-13C (CDCl3, TMS): 166.52, 152.79, 149.48, 147.69, 14.27, 139.20, 133.29. 125.92, 119.57, 118.90, 117.12, 110.63, 107.63, 101.72, 78.61, 62.21, 62.17, 58.47, 56.99, 44.76, 39.89, 36.69, 18.19.
Пример 4. 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегид 1(3).
Смешивают раствор 200 мг (0.4 ммоль) хлоргидрата 1(2) в 2 мл воды с 0.6 мл 1N NaOH. Полученную эмульсию экстрагируют хлороформом, экстракт сушат безводным Na2SO4, концентрируют до 2 мл и кипятят с 70 мг (0,5 ммоль) гексаметилентетрамина. Реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и растворяют в 3 мл воды. Полученный раствор кипятят 2 ч, охлаждают и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат безводным Na2SO4, концентрируют и смешивают со смесью i-PrOH-эфир. Осадок отделяют, сушат и получают 1(3) в виде хлоргидрата, NMR-1Н (400 MHz, CDCl3): 10.21 (1H, s); 7.75 (1H, d, J=7.6 Hz); 7.29 (1H, d, J=7.6 Hz); 6.58 (1H, br.m), 6.04 (1H, s), 6.00 (1H, s), 5.29 (1H, br, M), 4.01-4.12 (1H, m), 3.99 (3Н, s), 3.91 (3Н, s); 3.67-3.75 (1H, m); 3.42-3.52 (1H, m); 3.31-3.40 (1H, m); 3.35 (3Н, s); 2.91 (3Н, s); 2.91 (3Н, s); 1.84 (br.s); Хлоргидрат 1(3) растворяют в воде, нейтрализуют водным аммиаком, осадок отфильтровывают сушат и получают 102 мг (46%) 1(3), 1Н NMR (400 Hz, CDCl3): 10.26 (1H, s); 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz); 6.51 (1H, d, J=8.4 Hz); 6.08 (2H, s); 5.43 (1H, d, 5.1 Hz), 4.29 (1H, d, J=5.1 Hz); 4.10 (3Н, s); 4.08 (3Н, s); 3.89 (3Н, s); 3.13-3.19 (1H, m); 2.82-2.87 (1H, m); 2.51 (3Н, s); 2.39-2.50 (2H, m), 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 187.2: 168.0; 153.3; 152.4; 147.9; 145.1; 141.7; 133.5; 133.3; 119.5; 118.6; 118.1; 117.4; 111.4; 102.1; 81.2; 62.3; 61.0; 59.6; 56.8; 47.8; 45.1; 23.4.
Пример 5. Общий способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрила 1(4).
Смесь 0.2 ммоль 3-(9-бром-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он А-01 или 3-(9-иод-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1), 36 мг (0.4 ммоль) CuCN и 2 мл диметилформамида перемешивают 24 ч при 130°С в инертной атмосфере. Реакционную массу охлаждают до 4°С и прибавляют при перемешивании 15 мл аммиака и 15 мл хлороформа. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют, полученный раствор перемешивают 15 мин с активированным углем, фильтруют и концентрируют. Осадок отфильтровывают и перекристализовываит из изопропанола. Получают 1(4), 1Н NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H, 5-H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.06 (d, 1H, J=1.1 Hz), 6.05 (d, 1H, J=1.1 Hz), 5.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H). 4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 168.0; 152.7; 152.3; 148.2; 144.5; 141.5; 133.9; 133.7; 119.6; 118.9; 118.8; 117.5; 114.0; 102.4; 87.3; 81.0; 62.5; 61.0; 59.8; 57.0; 47.7; 45.1; 24.6.
Пример 6. 3-(9-Метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(5).
К суспензии 100 мг (0.2 ммоль) 1(2) в 3 мл МеОН добавляют 0.5 мл диизопропилэтиламина, смесь кипятят до полного расворения исходного гидрохлорида, охлаждают, обрабатывают водой, выпавшее масло экстрагируют EtOAc, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают растворитель, остаток очищают флэш-хроматографией (гексан - EtOAc от 40 до 60%), получают 69 мг (75%) 1(5) в виде маслоподобного медленно кристаллизующегося вещества. 1Н NMR (CDCl3, TMS): d 6.94 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.14 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), с 5.96 (2H, 2'-H), d 5.53 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.39 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.39 (2H, 9-CH2-O), s 4.09 (3H, ОСН3), s 4.02 (3H, ОСН3), s 3.85 (3H, ОСН3), s 3.34 (2H, ОСН3), m 2.56-2.72 (2H, 7'-H), s 2.53 (3H, 6'-СН3), m 2.33-2.40 (1H, 8'-H), m 1.84-1.96 (1H, 8'-H); 13С NMR (CDCl3, TMS): 168.16, 152.23. 147.98, 147.72, 141.33, 140.38, 133.23, 132.27, 120.08, 118.24, 117.77, 117.57, 110.38, 100.87, 81.82, 65.03, 62.31, 61.07, 59.40, 57.78, 56.83, 49.50, 46.06, 23.58.
Пример 7. Общий способ получения 3-(9-арил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-онов общей формулы 1.1.
Смесь 246 мг (0.5 моль) А-01, 0.6 ммоль арилбороновой кислоты 2, 70 мг (0.1 ммоль) PdCl2(PPh3)2, 652 мг (2 ммоль) Cs2(СО3)2 в 5 мл дегазированного DME нагревают в микроволновой печи при 140°С 30 мин, реакционную смесь фильтруют через селит, промывают осадок на фильтре DME, объединенный фильтрат упаривают досуха, остаток несколько раз обрабатывают 2N HCl, всякий раз доводя до легкого кипения при перемешивании и декантируя водный слой со смолистого остатка. К объединенному водному раствору добавляют активированный уголь, доводят до кипения, фильтруют горячим через селит, фильтрат охлаждают и обрабатывают избытком водного раствора NH3. Выпавший осадок, после выдерживания смеси в холодильнике в течение 2-3 часов, отфильтровывают, промывают большим количеством воды, получают 160 мг бесцветный продукт 1.1. При необходимости вещество может быть дополнительно очищено флэш-хроматографией (гексан-градиент этилацетата от 60 до 80%), в том числе: 3-(9-фенил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран 1.1(1), NMR-1H (CDCl3, TMS): m 7.38-7.44 (2H, Ar-H), m 7.31-7.36 (1H, Ar-H), m 7.23-7.26 (2H, Ar-H), d 7.02 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.13 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 5.98 (.1=1.5 Hz, 2'-H), d 5.92 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.55 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.51 (J-4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.11 (3Н, ОСН3), s 4.10 (3Н, ОСН3), s 3.90 (3Н, ОСН3), m 2.57-2.61 (1H, 7'-H), s 2.56 (3Н, 6'-СН3), m 2.14-2.25 (2H, 7'Н, 8'-Н), m 1.62-1.731 (1H, 8'-Н), NMR-13C (CDCl3, TMS): 168.10, 152.34, 147.74, 146.06, 141.04, 139.71. 134.23, 133.81, 130.90, 130.02, 128.26, 127.478, 120.60, 117.95, 117.88, 116.57, 100.88, 82.05, 62.33, 61.19, 59.58, 56.97, 50.97, 46.85, 27.14; 3-[9-(4-метоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(3), 1H NMR (400 MHz, CoCl3, TMS): 
7.17 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.00 (d, 1=8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.11 (d, 1H, J=8.1 Hz,), 5.98 (d, 1H, J=1.1 Hz), 5.91 (d, 1H, J=1.1 Hz), 5.55 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.49 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.11 (s, 3Н), 4.03 (s. 3Н), 3.90 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3Н), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 1H); 3-[9-(3-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(17), NMR-1H (CDCl3, TMS): dd 8.58 (J=4.8 Hz, J=1.5 Hz, 1H, Py-H), d 8.50 (J=1.5 Hz, 1H, Py-H), m 7.60-7.64 (1H, Py-H), m 7.33-7.38 (1H, Py-H), d 7.03 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.18 (J=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.00 (J=1.5 Hz, 2'-H). d 5.93 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.54 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.50 (J-4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.11 (6H, ОСН3), s 3.91 (3Н, ОСН3), m 2.59-2.65 (1H, 7'-H), s 2.56 (3Н, 6'-СН3), m 2.16-2.24 (2H, 7'Н, 8'-H), m 1.69-1.77 (1H, 8'-H), NMR-13C (CDCl3, TMS): 167.99, 152.44, 150.86, 148.49, 147.81, 146.51, 140.93, 140.35, 137.41, 133.83, 130.84, 130.29, 123.17, 120.53, 118.34, 117.83, 117.67, 112.66, 101.03, 81.92, 62.33, 61.17, 59.58, 56.95, 50.75, 46.47, 26.98; 3-[9-(4-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(18): NMR-1H (CDCl3, TMS): d 8.64 (J=5.9 Hz, 2H, Py-H), d 7.19 (J=5.9 Hz, 2H, Py-H), d 7.03 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.20 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.01 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.94 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.53 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.48 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.12 (3Н, ОСН3), s 4.10 (3Н, ОСН3), s 3.91 (3Н, ОСН3), m 2.61-2.69 (1H, 7'-H), s 2.56 (3Н, 6'-СН3), m 2.16-2.28 (2Н, 7'Н, 8'-Н), m 1.72-1.83 (1H, 8'-Н); NMR-13С (CDCl3, TMS): 167.96, 152.44, 149.75, 147.87, 146.20, 142.47, 141.03, 140.60. 133.84, 130.44, 124.99, 120.50, 118.48, 117.89, 117.68, 113.61, 101.09, 81.84, 62.35, 61.17. 59.58, 56.99, 50.62, 46.64, 26.97; 3-[9-(5-пиримидинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(24), 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 9.17 (s, 1H), 8.68 (s, 2Н), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J=1.1 Hz), 5.96 (d, J=1.1 Hz), 5.52 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 6H), 3.91 (s, 3Н), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3Н), 2.17-2.27 (m, 2Н), 1.77-1.85 (m, 1H); 4-(5R)-5-[(18)-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-4-метокси-6-метил-5,б,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-илбензолкарбоксамид 1.1(25), 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.86 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.35 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H). 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.59 (br.s, 1H). 5.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 5.93 (d, 1H, J=1.5 Hz), 5.75 (br.s, 1H), 5.54 (d, 1H, J=4.0 Hz, 1H), 4.50 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.11 (s, 3Н), 4.09 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3Н), 2.17-2.25 (m, 2Н), 1.70-1.78 (m, 1H) и другие 3-(9-арил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1, комбинаторная библиотека которых представленна в таблице 2.
Пример 7. Общий способ получения 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-б, 7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.2.
К раствору 1 мл амина в 3 мл МеОН добавляют 100 мг (0.2 ммоль) 1(2), смесь доводят до кипения, охлаждают, обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают растворитель, остаток очищают флэш-хроматографией (20%гексана в EtOAc - чистый EtOAc), получают 1.2, в том числе: 3-(9-М-морфолинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.2(5), NMR-1H (CoCl3, TMS): d 6.90 (Jo=8.1 Hz, 1H, 5-H), d 6.11 (Jo=8.1 Hz, 1H, 4-H), d 5.94 (J=1.5 Hz, 1H. 2'-H), d 5.92 (J=1.5 Hz, 1H, 2'-H), d 5.54 (J=4.4 Hz, 1H, 3-H), d 4.40 (J=4.4 Hz, 1H, 5'-H). s 4.10 (3Н, ОСН3), s 4.01 (3Н, ОСН3), s 3.86 (3Н, ОСН3), m 3.65-3.69 (4H, СН2-O-СН2), d 3.42 (J=12.5 Hz, 1H, 9'-CH), d 3.37 (J=12.5 Hz, 1H, 9'-CH), m 2.64-2.72 (2H, 7'-H), s 2,54 (3Н, 6'-СН3), m 2.40-2.46 (4H, CH2-N-CH2), m 2.31-2.39 (1H, 8'-H), m 1.88-1.98 (1H, 8'-H); NMR-13C (CDCl3, TMS): 168.11, 152.20, 148.10, 147.792, 141.47, 139.698, 132.99, 132.594, 120.17, 118.05, 117.67, 117.52, 110.23, 100.61, 81.88, 67.19, 62.32, 61.08, 59.38, 56.85, 53.26, 52.99, 49.90, 46.27, 24.16 и другие 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-оны 1.2, комбинаторная библиотека которых представлена в таблице 3.
Пример 8. Общий способ получения 6,7-Диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(сульфамоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-онов 1.3.
К охлажденной до 0°С хлорсульфоновой кислоте (1 мл) при перемешивании добавляют 103 мг (0.25 ммоль) NSC. Смесь перемешивают на холоде 0.5 ч, после чего переносят на лед. Твердое вещество отделяют центрифугированием, промывают ледяной водой с повторным центрифугированием. Полученный сульфохлорид 1(6) растворяют в диоксане и обрабатывают 0.5 ммоль амина. Раствор перемешивают 20 мин, обрабатывают водой, выпавшее твердое вещество отделяют центрифугированием, промывают водой, высушивают, перекристаллизовывают из пропанола-2. Получают 1.3, в том числе 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(морфолин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-он 1.3(5), NMR-1Н (CoCl3, TMS): d 7.07 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.40 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.07 (J=1.5 Hz, 2-H), d 6.06 (J-1.5 Hz, 2'-H), d 5.40 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.37 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.10 (3H, ОСН3), s 4.09 (3H, ОСН3), s 3.88 (3H, ОСН3), m 3.72-3.77 (4H, CH2-O-CH2), m 3.15-3.25 (5H, CH2-O-CH2, 7'-H), m 2.81-2.88 (1H, 7'-H), s 2.52 (3H, 6'-СН3), m 2.33-2.41 (1H, 8'-H), m 2.11-2.20 (1H, 8'-H), NMR-13C (CoCl3, TMS): 167.87, 152.50, 148.55, 147.86. 143.77, 141.07, 133.93, 132.41, 119.78, 119.69, 118.50, 117.52, 111.18, 101.77, 81.34, 66.44, 62.30, 61.21, 59.67, 56.81, 49.35, 45.86, 45. 93, 24.96 и другие 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(сульфамоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-оны 1.3, комбинаторная библиотека которых представлена в таблице 4.
Пример 9. Испытание противораковой активности соединений общей формулы 1. Фокусированная библиотека наскопинов общей формулы 1 была протестирована на способность подавлять рост клеток в четырех линиях опухолей: DLD-1 - колоректальной аденокарциномы; DU-145 - метастатического рака простаты; T-47D - метастатического рака груди и Jurkat - Т лейкемии. Для этого клеточные культуры выдерживались в стандартной питательной среде, содержащей заданные концентрации исследуемых соединений. Вещества вносили в среду в виде растворов в ДМСО. Профиль пролиферации опухолевых клеток измеряли с помощью красителя Alamar Blue, позволяющего фотометрически определять число живых клеток. Общий эффект ингибирования роста и гибели клеток рассчитывался как процентное соотношение сигнала Alamar Blue в экспериментальных образцах и сигналов Alamar Blue в контрольных опытах, в которых культуры опухолевых клеток обрабатывались только чистым ДМСО. В таблице 5, представлены результаты испытания противораковой активности для некоторых из испытанных соединений общей формулы 1, причем более сильное подавление роста клеток выражается большим числом.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 1-ОКСО-3-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА | 2006 |
|
RU2302417C1 |
| ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2391343C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2384581C2 |
| 1-СУЛЬФОНИЛ-1,3-ДИГИДРОИНДОЛ-2-ОНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2003 |
|
RU2259999C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО [3,2-c] ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2451686C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНОКСИУКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ, ИХ ЭФИРЫ И АМИДЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ 2,6-ДИОКСО-2,3,6,7-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПУРИН-8-ИЛОВЫЙ ФРАГМЕНТ, - АНТАГОНИСТЫ АДЕНОЗИНОВОГО A РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2477726C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2006 |
|
RU2303597C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ (R)-3-(4-МЕТИЛКАРБАМОИЛ-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-ТЕТРАГИДРО-ФУРАН-3-ЕНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2520134C1 |
| Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения | 2019 |
|
RU2717101C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2003 |
|
RU2251546C1 |
Изобретение относится к новым замещенным носкапина общей формулы 1 или его рацематам, оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим антиканцерогенной активностью, а также фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, и способам их получения, а также способу подавления пролиферации с их использованием. В формуле 1
R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила; R2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из, возможно, замещенного алкила, где заместители выбираются из, возможно, замещенной аминогруппы, или азагетероцикла, возможно, содержащего в качестве дополнительного гетероатома О, S или N, и присоединенного атомом азота к алкильной группе, возможно, замещенного арила, возможно, замещенного и, возможно, конденсированного гетероарила, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, возможно, замещенного сульфамоила. Кроме того, изобретение относится к 3-(9-йодо-4-метокси-6-метил-5,6.7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензофуран-1-ону, 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-ону, 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегиду(или -9-карбонитрилу, или -9-сульфонилхлориду, или -9-карбоновой кислоте) и 3-(9-метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензофуран-1-ону и способам их получения. Изобретение также относится к комбинаторной и фокусированной библиотекам. 15 н. и 5 з.п-тов ф-лы, 5 табл.
где R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила;
R2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из возможно замещенного алкила, где заместители выбираются из возможно замещенной аминогруппы, или азагетероцикла, возможно содержащего в качестве дополнительного гетероатома О, S или N, и присоединенного атомом азота к алкильной группе, возможно замещенного арила, возможно замещенного и возможно конденсированного гетероарила, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, возможно замещенного сульфамоила, исключая соединения, в которых R1=H, СН3, 3-хлорфениламинокарбонил, a R2=Br или R1=СН3, a R2=Cl, NO2, CH2OH, СН3С(О), CO2СН3, CH2NHC(O)CH2Cl, 2-пиперидин-1-илацетил-аминометил, 2-морфолин-4-илацетиламинометил, ацилоксиметил, 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-метил.
где Ar представляет собой арил или гетероарил.
где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой одинаковые или разные заместители аминогруппы, выбранные из водорода, алкила, арила, или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероцикл.
где R3 и R4 имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1.2.
или 3 восстановительным аминированием 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(3) соответствующим амином в среде органического растворителя.
| Топчак-трактор для канатной вспашки | 1923 |
|
SU2002A1 |
| ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР | 1922 |
|
SU2000A1 |
| US 3056791, 02.10.1962 | |||
| US 4970212, 13.11.1990 г. | |||
| Пуговица | 0 |
|
SU83A1 |
| RU 95121769 A1, 10.02.1998. | |||
