Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, к созданию новых комбинаторных и фокусированных библиотек, способам их получения и применения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам, комбинаторной и фокусированной библиотекам на их основе, а также способам их получения и применения.
Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиновый фрагмент. Достаточно сослаться на базу «EnsembleR» фирмы Prous Science (www.prous.com), содержащую описание более 130000 биологически активных соединений, среди которых более 150 веществ, представляют собой различные замещенные 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, обладающие широким спектром активности, главным образом связанной с пептидомиметическими свойствами этой гетероциклической системы. Особенно ярко эти свойства проявляются у 1-оксо-3-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамидов, в ряду которых найдены потенциальные противоопухолевые агенты, способные вызывать апоптоз как посредством активации каспаз (соединение A [Pararajasingham, К., Gangloff, A.R., Litvak, J., Sperandio, D. (Celera Genomics) 3,4-Dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis. WO 2004004727 January 15, 2004]), так и блокируя взаимодействие проапоптических полипептидов tBid и Bcl-xL (соединение В [Kataoka, К., Shimizu, H., Nishitoba, Т., Takahashi, M. Compounds having Bcl-2 inhibitory activity and screening method of the compounds. JP 2003313168 November 6, 2003]). Среди соединений этого класса найдены также эффективные антагонисты пептидэргического нейротензинового GPCR-рецептора NT-2, являющиеся потенциальными анальгетиками (соединение С [Meier, H., Wirtz, S.-N., Griebenow, N., Kalthof, В., Spreyer, P. (Bayer AG) Tetrahydroisochinolines, their production and the use there of as analgesics. US 2005049240 March 3, 2005]), и антагонисты HDM2, обладающие антиканцерогенными свойствами [L.Weber, РСТ/ЕР2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006].
Следует отметить, что до настоящего времени были известны лишь несколько представителей азагетероциклов, включающих фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, а именно: 2-(4-хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота [L.Weber, PCT/EP2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397. Koleva M. Et. Al. Godishnic na Sofiiskiya Universitet "Sv. Kliment Okhridsky", Khimicheski Fakultet, 1998, 90, 211-219; Stanoeva E. et al. Yzvestiya po Khimiya, 1981, 14(1), 63-67; Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(пропил или фенил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397], 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновая кислота [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356].
Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, актуальным является разработка новых 1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, комбинаторных и фокусированных библиотек, включающих эти соединения, способов их получения и применения.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, которым свойственна физиологическая активность, комбинаторную библиотеку, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которой определено в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.
«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил. анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.
«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.
Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано;
гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил.
Предпочтительными алкенильными группами являются:
этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.
«Алкенилокси» означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.
«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-О-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NC(=S)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Алкилоксиалкил» означает алкил-О-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Алкокси» означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
«Алкоксикарбонил» означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси-карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Аминогруппа», означает G1G2N-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G1 и G2, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Аминокислота» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты и могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.
«Аннелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома.
«Аннелированный арилгетероциклоалкенил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.
«Аннелированный арилгетероциклоалкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиокол и т.п.
«Аннелированный арилциклоалкенил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.
«Аннелированный арилциклоалкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.
«Аннелированные гетероарилалциклоалкенил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.
«Аннелированные гетероарилциклоалкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бенимидазолил и т.п.
«Аннелированные гетероарилгетероцикленил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.
«Аннелированные гетероарилгетероциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-нирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.
«Аралкенил» означает арил-алкенилгруппу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенилгруппой.
«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.
«Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO2-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкилтио» означает аралкил-S-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкокси» означает аралкил-О-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.
«Аралкоксиалкил» означает аралкил-О-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.
«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-О-С(=О)-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Арилкарбамоил» означает арил-NHC(-О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилокси» означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.
«Арилоксикарбонил» означает арил-О-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.
«Арилсульфинил» означает арил-SO-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилсульфонил» означает арил-SO2-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилтио» означает арил-S-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
«Ароиламино» означает ароил-NH-группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Ароил» означает арил-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.
«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.
«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Ацил» означает Н-С(=О)- или алкил-С(=О)-, циклоалкил-С(=О)-, гетероциклил-С(=О)-, гетероциклилалкил-С(=О)-, арил-С(=О)-, арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=О)-, гетероарилалкил-С(О)-группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Ациламино» означает ацил-NH-группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксо-этилкарбамоил)-бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2-ил)-бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)-тиофен-3-карбоновая кислота.
«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значения которых даны в данном разделе.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.
«Гетероаннелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гетероаралкенил» означает гетероарил-алкенилгруппу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.
«Гетероаралкил» означает гетероарил-алкилгруппу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.
«Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероаралкилоксигрупп являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.
«Гетероароил» означает гетероарил-С(=О)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.
«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определены в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.
«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.
«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидроксиалкил» означает НО-алкил-группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбоксильный», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.
«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определены в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.
«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.
«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбомаильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей карбамоильных» определено в данном разделе.
«Заместитель карбоксильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбоксильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-алкил, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G1G2N-, G1G2N-алкил-, G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, где G1 и G2 представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G1G2N-, в котором один из G1 и G2 может быть ацил или ароил, а значение другого из G1 и G2 определено выше, или «заместителями циклической системы» являются G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, в котором G1 и G2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G1G2N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «заместитель циклической системы» может иметь значение метилен (СН2=), оксо (O=) или тиоксо (S=).
«Заместитель электрофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С1-С7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др.
«Защищенный первичный или вторичный амин» означает группу формулы G1G2N-, в котором один из G1 и G2 представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G1 и G2 представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарил циклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая С1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С7-С12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2- С12 алкоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются С1-С7 алкил, C2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, C1-C7 алкокси, С7-C12 аралкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями С1-С7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН2)m-О-(С1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Карбамоил» означает G1G2NC(=O)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Карбамоилазагетероцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «заместителя циклической системы», по крайней мере, одну карбамоильную группу. Значение «азагетероцикл», «заместитель циклической системы» и «карбамоильная группа» определены в данном разделе.
«Карбокси» означает НОС(=О)- (карбоксильную) группу.
«Карбоксиалкил» означает НОС(=О)-алкилгруппу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Карбоцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «насыщенными», например, как циклогексан, или «частично насыщенными», например, как тетралин.
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Метиленовый радикал» означает -СН2-группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определены в данном разделе.
«Неароматический цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.
«Ненатуральная аминокислота» означает аминокислоту не нуклеиновой природы (codon). Примерами ненатуральных аминокислот могут служить D-изомеры натуральных α-аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диалкил-α-аминокислоты, 1-амино-циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-алкил-β-аланины, 2-циклоалкил-β-аланины, 2-арил-β-аланины, 2-гетероарил-β-аланины, 2-гетероциклил-β-аланины и (1-амино-циклоалкил)-уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
«Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
«Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированной цикл, значения которых определены в данном разделе.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
«1,3-Пропиленовый радикал» озачает -СН2-СН2-СН2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Сульфамоильная группа» означает G1G2NSO2-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G1 и G2, значения которых определены в данном разделе.
«Сульфонил» означает G3-SO2-группу, в которой G3 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».
«Тиокарбамоил» означает G1G2NC(=S)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей тиокарбамоильных» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или G1G2N, значение которых определено в данном разделе.
«Циклоалкилкарбонил» означает циклоалкил-С(=О)-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклоалкокси» означает циклоалкил-О-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.
«1,2-Этиленовый радикал» означает -СН2-СН2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1H-индол-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, способ их получения и применения.
Поставленная цель достигается 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами общей формулы 1:
где: R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из группы водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, за исключением 3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-(4-хлорбензил)-изохинолин-4-карбоновой кислоты, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты.
Согласно изобретению более предпочтительными 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами являются цис-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.1 или транс-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.2:
где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Поставленная цель достигается также 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами общей формулы 2:
где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.
Согласно изобретению более предпочтительными 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами являются цис-4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.1 и транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2:
где: R1, R2, R3,R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 получают взаимодействием индол-3-илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя по схеме 1.
где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2, 2.1 или 2.2 получают из 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 или 1.2, превращением последних в соответствующие производные общей формулы 5(а,b,с), например, под действием хлористого тионила в хлорангидриды или под действием карбодиимидазола в имидазолиды, и последующим взаимодействием этих производных 5(а,b,с) с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя.
где: R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;
R8 представляет собой С1 или 1-имидазолил.
Объектом данного изобретения является также комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2.
Объектом данного изобретения является также фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, один 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин общей формулы 2.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки и испытаний их биологической активности. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализов. Представленные примеры, иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1, 1.2 и их комбинаторной библиотеки.
К раствору 0,49 моль индол-3-илметиленамина 3 в 1 л ацетонитрила прибавляют при перемешивании 0,49 моль гомофталевого ангидрида 4 при температуре не выше 50°С. Полученный раствор перемешивают 1 час, охлаждают до 10-15°С, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают с выходом 55-75% 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновую кислоту общей формулы 1, представляющую собой смесь цис-изомера 1.1 и транс-изомера 1.2, которую разделяют на отдельные изомеры перекристаллизацией или превращают в транс-изомер кипячением в уксусной кислоте, в том числе: 1-оксо-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1 (1), LCMS m/z 441 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.27-12.21 br.s. (1Н); [10.98 s., (A), 10.90 br.s., (В)], (1Н); [8.10 d (J=7.3 Hz), (A), 8.00 br.s., (В)], (1Н); 7.70-6.60 m (11H); 5.99 s (2H); [5.50 s (В), 5.33 d (J=5.8 Hz), (A)], (1H); [5.30 d (J=15.4 Hz) (B), 5.21 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H); [4.60 d (J=5.8 Hz), (A), 4.15 s (В)], (1Н); [3.80 d (J=15.4 Hz), (B), 3.72 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H) {A:В˜80:20}; цис-1-оксо-2-метил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(1), выход 56%, т.пл. 221-223°С, LCMS m/z 321(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.03-11.86 br.s. (1H); [10.70 s (A*)(* Здесь и далее (А) отмечен сигнал цис-изомера.), 10.60 s (В**)(** Здесь и далее (В) отмечен сигнал транс-изомера)], (1Н); [8.07 d (J=7.3 Hz), (А), 7.99 br.s., (В)] (1Н); 7.67 d (J=7.3 Hz), (1H), 7.56-7.32 m (3Н); [7.28 d (J=7.3 Hz) (A), 7.14 br.s.(B)] (1H); 7.02 t (J=7.3 Hz) (1H); 6.96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.62 s (1H); [5.52 s (B), 5.42 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H), [4.58d (J=5,5 Hz) (A), 4.04 s (В)], (1Н); [3.15 s (B), 3.01 s (А)], (3Н) {А:В˜93:7}; цис-1-оксо-6,7-диметокси-2-метил-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(2), LCMS m/z 395(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.84-12.10 br.s. (1H); 7.60-7.47 m (2H); 7.25 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.20 s (1H); 7,10 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.02 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.58 s (1H); [5.46 s (B), 5,37 d (J=5.5 Hz), (A)], (1H); 4.49 d (J=5.5 Hz), (A), (1H); 3.91 s (3H); 3,83 s (3H); 3.67 s (3H); 2.96 s (3Н). {А:В˜97:3}; цис-1-оксо-2-(4-диметиламинобензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(3), LCMS m/z 440 (M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.67-12.05 br.s. (1H); 10.67 s (1H); 8.16 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54-740 m (2H); 7.37 d (J=7.3 Hz) (1H); 7.28 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.13 d (J=7.8 Hz), (2H); 7.02 t (J=7.3 Hz), (1H); 6,96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.67 d (J=7.8 Hz), (2H); 6.56 s (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.32 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.40 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.49 d (J=14.7 Hz), (1H); 2.97 s (6H). {A:В˜100:0}; цис-1-оксо-2-циклопентил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(4), LCMS m/z 375(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.84 br.s. (1H); 10.79 s. (1H); 8.07 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.56-7.40 m (3H); 7.28 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.2 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.2 Hz), (1H); 6,44 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.49 d (J=5,1 Hz), (1H); 4.71 сикстет (J=8.3 Hz)m (1H); 4.67 d (J=5.1 Hz), (1H); 1.90-1.25 m (8H). {A:В=100:0}; цис-1-оксо-2-циклопропил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(5), LCMS m/z 347 (M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.76 br.s. (1H); 10.85 s (1H); 8.04 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.70 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.62-7.50 m., (2Н); 7.46 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.30 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.45 d (J=2.3 Hz), (1H); [5.55 s (B), 5.45 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H); [4.72 d (J=5.5 Hz) (A), 4.21 s (B)], (1H); 2.49 m (1H); 0.98-0.56 m (4H). {A:В˜95:5}; цис-1-оксо-2-(2-метоксибензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 427(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.74 br.s. (1H); 10.94 s (1H); [8.08 d (J=7.3 Hz), (А), 8.04 br.s.(B)], (1Н); 7.69 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.56 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.49 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.38-7.16 m (4H); 7.12-6.82 m (4H); [6.66 s (B), 6.61 d (J=2.4 Hz), (A)], (1H); [5.57 s (B), 5.46 d (J=5.7 Hz), (A)], (1H); [5.11 d (J=15.8 Hz) (B), 5.02 d (J=15.8 Hz)], (1H); [4.68 d (J=5.7 Hz), (A), 4.16 s (В)], (1H); [4.07 d (J=15.8 Hz). (B), 3.98 d (J=15.8 Hz), (A)], (1H); [3.75 s (A), 3.70 s (В)], (3Н). {A:В ˜ 95:5}; цис-1-оксо-2-(3-этоксипропил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 393(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.73 br.s. (1H); 10.90 s., (1H); 8.03 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.60-7.38 m (3H); 7.30 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.23 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.55 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.48 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.72 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.87 m (1H); 3.51-3.30 m (3H); 2.98 m (1H); 1.89 b- 1.63 m (2H); 1.10 t (J=7.1 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; цис-1-оксо-2-(3-этоксифенетил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(7), LCMS m/z 441(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.55 br.s. (1H); 10.89 s., (1H); 8.05 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54 t (J=7.3mHz), (1H); 7.47 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.41 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.31 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.16 t (J=7.7 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.79-6.59 m (4H); 5.34 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.46 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.11-3.97 m (1H); 3.68 s (3H); 3.21-3.07 m (1H); 2.92-2.62 m (2H). {A:В=100:0}; транс-1-оксо-2-(3-пиридилметил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(1), LCMS m/z 412(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.44-12.48 br.s. (1H); 8.50 s (1H); 8.46 d (J=4.7 Hz), (1H); 8.03 m (1H); 7.69 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.50-7.25 m (5H); 7.25-7.11 m (2H); 7.06 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.59 s (1H); 5.58 s (1H); 5.32 d (J=15.1 Hz), (1H); 4.22 s (1H); 4.07 d (J=15.1 Hz); 3.61 s (3H). {A:В ˜ 0:100}; транс-1-оксо-2-(2-диэтиламиноэтил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(2), LCMS m/z 406(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 14.20-11.00 br.s. (1H); 10.86 s (1H); 7.89 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.44 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.39-7.21 m (3H); 7.18 d (J=7.3 Hz); 7.07 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.66 d (J=2.1 Hz), (1H); 5.52 s (1H); 4.59-4.43 m (1H); 3.81 s (1H); 3.33 m (2H); 3.16-2.97 m (5H); 1.16 t (J=7.3 Hz), (6H). {A:В=0:100}; транс-1-оксо-2-{3-(метил-бутил-амино)пропил}-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(3), LCMS m/z 434(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.80 s (1H); 7.91 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.50 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.40-7.22 m (3H); 7.18-6.92 m (3H); 6.58 s (1H); 5.64 s (1H); 4.18-4.02 m (1H); 3.98 s (1H); 2.95-2.80 m (1H); 2.78-2.54 m (4H); 2.39 s (3H); 1.90 m (2H); 1.46 квинтет (J=7.2 Hz), (2H); 1.25 сикстет J=7.2 Hz), (2H); 0.84 t (J=7.2 Hz), (3H). {А:В=0:100} и другие кислоты общей формулы 1, некоторые 1(1-19) из которых представлены в таблице 1 в виде комбинаторной библиотеки 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 и 1.2.
Пример 2. Общий способ получения 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2 и их комбинаторной библиотеки.
К раствору 300 ммоль кислоты 1, 1.1 или 1.2 в 200 мл ДМСО прибавляют небольшими порциями 48,6 г (305 ммоль) 1,1′-карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивают 1 ч при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 500 мл ДМСО. Полученный раствор помещают по 5 мл в реакторы комбинаторного синтезатора. В каждую пробирку прибавляют по 310 ммоль соответствующего амина 6, растворенного в 3 мл ДМСО. Реакционные массы перемешивают 2-3 ч при 70-80°С, затем охлаждают до 20°С и разбавляют 15 мл воды. Осадки отфильтровывают, промывают 10% водным аммиаком (3×10 мл) и водой (3×10 мл) и перекристаллизовывают из смеси бензола с гексаном или из ацетонитрила. Получают с выходом 70-80% 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2, в том числе: цис-2-метил-4-{4-(4-хлорфенил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, 2.1(1), LCMS m/z 514 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8,06 m., (1Н); 7.64 d (J=7.8 Hz) (1Н); 7.39 m (2Н); 7.27-7.02 m (5Н); 7.00 m (1Н); 6.98 s (1Н); 6.67 d (J=8.7 Hz), (2Н); 5.21 d (J=7.8 Hz), (1Н); 4.91 d (J=7.8 Hz), (1H); 3.98-1.72 br.s., (8H); 3.67 s (3H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(2-пиридил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(2), LCMS m/z 480 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, 5): 8.12-7.97 m (2H); 7.48 d (J=8.2 Hz), (1Н); 7.40 m (3H); 7.19 m (2H); 7.09 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.99 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.88 s (1H); 6.54 m (2H); 5.32 d (J=5.5 Hz), (1H); 4.88 d (J=5.5 Hz), (1H); 3.71 s (3H); 3.74-2.78 br.s. (8H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(3-хлорфенил)-пиперазин-карбонил} 1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(3), LCMS m/z 514 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.06 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68-7.33 m (3H); 7.27-6.86 m (6H); 6.79-6.57 m (3H); [5.33 d (J=5.5 Hz), (I изомер), 5.21 d (J=7.8 Hz), (II изомер)], (1Н); [4.92 d (J=7.8 Hz), (II изомер), 4.88 d (J=5.5. Hz), (I изомер)], (1H); 4.01-2.18 br.s. (8H); [3.70 s (I изомер), 3.67 s (II изомер)], (3Н); [2.94 s (I изомер), 2.82 s (II изомер)], (3Н). {I:II=70:30}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{тетрагидро-2-фурилметил-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(4), LCMS m/z 418(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.05 m (1H); 7.61 m (1H); 7.39 m (2H); [7.24-6.97 m & 6.65 m], (5H); [6.63 s (I изомнр), 6.55 s (II изомер)], (1Н); [5.48 s.(II изомер), 5.39 d (J=2.7 Hz), (I изомер)], (1Н); [4.07 d (J=2.7 Hz), (I изомер), 4.01 s (II изомер)], (1H); 3.86-3.71 m (1H); [3.67 s (I изомер), 3.65 s (II изомер)], (3Н); 3.61-3.50 m (2H); 3.33-3.15 m (2H); [3.10 s (II изомер), 3.06 s (I изомер)], (3Н); 1.87-1.66 m (3Н); 1.44-1.28 m (1H). {I:II=40:60}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-этилоксикарбонил-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(5), LCMS m/z 475 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.04 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.51-7.33 m (3Н); 7.28 d (J=7.8 Hz); 7.18 d (J=6.9 Hz); 7.12 t (J=7.3 Hz); 6.99 t (J=7.3 Hz); 6.89 s (1H); 5.29 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.86 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.02 qw (J=7.3 Hz), (2H); 3.75 s (3H); 3.45-2.52 br.s., (8H); 2.92 s (3H); 1.21 t (J=7.0 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; транс-2-метил-4-(2,4-диметоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(1), LCMS m/z 470(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.35 s (1H); 8.07 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.90 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.51-7.39 m (2H); 7.35 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.28 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.14 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.67 s (1H); 6.46 d (J=2.3 Hz), (1H); 6.40 dd (J=2.3, 8.7 Hz), (1H); 5.54 d (J=1.4 Hz), (1H); 4.31 d (J=1.4 Hz), (1H); 3.74 s (3H); 3.71 s (3H); 3.66 s (3H); 3.10 s (3Н). {А:В ˜ 0:100}; транс-2-метил-4-(4-метил-2-пиридиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(2), LCMS m/z 425(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.45 s (1H); 8.08 d (J=5.0 Hz), (1H); 8.02 br.s. (1H); 7.97 s (1H); 7.62 d (J=7.3 Hz); 7.37 br.s.(1H); 7.25 d (J=7.3 Hz); 7.13 t (J=7.3 Hz); 7.04 t (J=7.3 Hz); 6.82 d (J=5.0 Hz), (1H); 6.70 s (1H); 5.31 s (1H); 4.50 s (1H); 3.67 s (3H); 3.10 s (3H); 2.33 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(4-фторанилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(3), LCMS m/z 428(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.05 s (1H); 8.02 m (1H); 7.68-7.53 m (3H); 7.44-7.21 m (4H); 7.14 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.97 t (J=8.7 Hz), (2H); 6.71 s (1H); 5.30 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.25 d (J=2.3 Hz), (1H); 3.76 s (3H); 3.09 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(3-метоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(4), LCMS m/z 440(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.15 s (1H); 8.00 m (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.45-7.23 m (5H); 7.19-6.98 m (4H); 6.75 s (1H); 6.57 d (J=7.8 Hz), (1H); 5.31 d (J=1.8 Hz), (1H); 4.29 d (J=1.8 Hz), (1H); 3.73 s (3H); 3.66 s (3H); 3.13 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(5), LCMS m/z 468(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 9.69 s (1H); 8.03 m (1H); 7.63 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.41-7.32 m (2Н); 7.29 m (1H); 7,24 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.18 d (J=2.3 Hz), (1H); 7.13 t (J=7.8 Hz)m (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.95 dd (J=2.3 Hz), (1H); 4.23 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.19 m (4H); 3.68 s (3H); 3.09 s (3H). {A:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2-бутиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(6), LCMS m/z 490(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.03 m (1H); 7.59 d (J=7.3 Hz), (1Н); 7.37 m (2H); 7.26-6.79 m (5H); [6.69 s (I изомер), 6.64 s (II изомер)], (1Н); [5.31 d (J=2.3 Hz), (I изомер), 5.28 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1Н); [3.99 d (J=2.3 Hz), (1изомер), 4.03 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1H); 3.71 m (1H); [3,67 s (I изомер), 3.66 s (II изомер)], (3H); [3.07 s (I изомер), 3.05 s (II изомер)], (3H); 1.45-1.22 m (2H); [1.03 d (J=6.9 Hz), (I изомер), 1.01 d (J=6.9 Hz), (II изомер)], (3Н); [0.77 t (J=7.3 Hz), (I изомер), 0.74 t (J=7.3 Hz), (II изомер)], (3Н). {I:II=50:50}, {A:В=0:100}.
Пример 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 1 и 2, представленные в таблицах 1 и 2, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно, выдерживался в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.
Добавляли 100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась, как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывали физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора антифосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты, кроме киназы, 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражались в процентах от максимальной активности и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:
Величины ингибирования ABL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблятся в интервале (30-100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 2. Некоторые конкретные примеры величин ингибирования ABL-киназы представлены в таблице 3.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ НОСКАПИНА (ВАРИАНТЫ), КОМБИНАТОРНАЯ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЯ | 2006 |
|
RU2304584C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ (R)-3-(4-МЕТИЛКАРБАМОИЛ-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-ТЕТРАГИДРО-ФУРАН-3-ЕНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2520134C1 |
| ЛИГАНДЫ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2006 |
|
RU2329044C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2006 |
|
RU2303597C1 |
| АННЕЛИРОВАННЫЕ КАРБАМОИЛАЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ | 2005 |
|
RU2281947C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2384581C2 |
| ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2391343C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А2А РЕЦЕПТОРОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2534804C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-{ [4-(3,3-ДИОКСИДО-1,3-БЕНЗОКСАТИОЛ-6-ИЛ)АРИЛОКСИ]МЕТИЛ} ПИПЕРИДИНЫ КАК АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ GPR119, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2576037C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИСПИРОИНДОЛИНОНОВ | 2018 |
|
RU2682678C1 |
Изобретение относится к новым 1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам и их цис- и транс-изомерам, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы, способам их получения, а также комбинаторной и фокусированной библиотекам для выявления соединений-лидеров. 1-Оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины соответствуют общим формулам 1 и 2:
где: R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл. Способ получения соединений 1 заключается во взаимодействии соответствующих индол-3-илметиленаминов и гомофталевых ангидридов в среде органического растворителя. Способ получения соединений формулы 2 заключается в обработке соединений 1 тионилхлоридом или 1,1′-карбонилдиимидазолом, с получением соответствующих производных, и взаимодействии последних с аминами с соответствующими аминами в среде органического растворителя. 6 н. и 2 з. п. ф-лы, 3 табл.
где R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, исключая 2-(4- хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-метил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-пропил-4-изохинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-оксо-2-бензил-4-изохинолинкарбоновую кислоту.
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение:
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют возможно замещенный азагетероцикл.
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
где R1, R2, R3, R4 имеют вышеуказанное значение.
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;
R8 представляют собой С1 или 1-имидазолил.
| KOLEVA MILENA et al | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Godishnic na Sofiiskiya Universitet "Sv | |||
| Kliment Okhridsky", Khimicheski Facultet, 1998, 90, 211-219 | |||
| STANOEVA E | |||
| et al | |||
| "Some isoquinoline, indole et yohymban derivatives from CH-acid anhydrides and imines" Yzvestiya po | |||
