МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЙНЕЗАВИСИМОЙ РЕАКТИВНОСТИ АРТЕРИЙ ПУТЕМ ОЦЕНКИ ИЗМЕНЕНИЙ СКОРОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ПУЛЬСОВОЙ ВОЛНЫ В ХОДЕ ПРОБЫ С НИТРОГЛИЦЕРИНОМ Российский патент 2007 года по МПК A61B5/285 

Изобретение относится к медицине, касается использования диагностического функционального теста, основанного на определении скорости распространения пульсовой волны (СПВ) и изменении СПВ, развившихся на фоне пробы с нитроглицерином. Метод может быть использован в качестве функционального теста у больных с различной сердечно-сосудистой патологией для изучения вазорегулирующей функции эндотелия артерий до и в процессе лечения.

Известно, эндотелий сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку. В норме эндотелий синтезирует вещества, расслабляющие гладкомышечные клетоки сосудистой стенки, и в первую очередь - оксид азота (NO) и его производных (эндотелиальные факторы релаксации - ЭФР), а также простациклин и эндотелийзависимый фактор гиперполяризации (C.R.Jr. Esther, E.M.Marino, Т.Е.Howard et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice // J. Clin. Invest. - 1997. - V.99 - P.2375-85). Помимо этого ЭФР-NO не только вызывает местно дилатацию сосудистого русла, но и оказывает также антипролиферативное влияние на гладкую мускулатуру сосуда и моноциты, предотвращая тем самым патологическое ремоделирование сосудистой стенки, прогрессирование атеросклероза (T.F.Lusher, M.Barton Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. - 1997. - V.10 (suppi II) - P.II - 3-II-10). С другой стороны происходит синтез веществ с вазоконстрикторным действием - эндотелиальных факторов констрикции (ЭФК): сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2, а также эндотелина-1 и др. При длительном воздействии различных повреждающих факторов на сосудистый эндотелий происходит постепенное истощение его компенсаторной "дилатирующей" способности и в последующем даже на обычные стимулы эндотелиальные клетки начинают реагировать вазоконстрикцией и пролиферацией гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Следовательно, эндотелиальная дисфункция подразумевает наличие дисбаланса между факторами, обеспечивающими эти взаимодействия (А.А.Quyyumi. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease // Am. J. Med. - 1998. - V.105. - P.32S-39S).

Доказано, что в норме при изменении скорости кровотока изменяется диаметр крупных артерий: при увеличении кровотока артерии расширяются, а при снижении сужаются. Считается, что регуляция просвета артерий является локальной реакцией (Д.А.Затейщиков, Л.О.Минушкина, О.Ю.Кудряшова и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ИБС // Кардиология. - 2000. - №.6. - С.14-17).

Установлена связь возникновения и прогрессирования эндотелиальной дисфункции с возрастом. Прирост дилатации плечевой артерии в ответ на усиление кровотока в норме, у лиц в возрасте от 40 до 55 лет остается стабильным, а в последующем снижается на 0,21% в год. У больных с ИБС также выявляется снижение дилатации плечевой артерии, что объясняется нарушением липидного обмена, сердечной недостаточностью и возможной сопутствующей артериальной гипертонией. Ряд исследований показали, что нарушения эндотелиальной функции у больных с ИБС встречается в большинстве случаев, в том числе, и в молодом возрасте (до 45 лет), а у в ранние сроки инфаркта миокарда у пациентов даже чаще встречалась парадоксальная вазоконстрикция (В.А.Алмазов, О.А.Беркович, М.Ю.Ситникова и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология - 2001. - №.5. - С.26-29).

В изученной литературе нам встретились данные о разработанных тестах для оценки эндотелиальной функции, основанные на ультразвуковых методах или изменении скорости пульсовой волны (СПВ) с использованием различных фармакологических (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин и др.) или физического (изменение кровотока) стимулов, а также лабораторных (определение уровня NO и его метаболитов в плазме крови, моче или в выдыхаемом воздухе, продуцируемых эндотелиальных медиаторов в плазме крови, десквамированных эндотелиоцитов в крови, соотношение компонентов гемостаза). При помощи ультразвукового аппарата визуализировался участок плечевой артерии, диаметр которой определялся в диастолу. Эндотелийзависимая дилатация артерии вызывается реактивной гиперемией, возникающей в ответ на прекращение кровотока, наложенной манжеткой, проксимальнее места измерения. Диаметр и скорость кровотока оценивался до и после пережатия артерии. Нормальной реакцией плечевой артерии на реактивную гиперемию является ее расширение более 10%. Меньшая степень эндотелийзависимой вазадилатации или парадоксальная вазоконстрикция считаются патологической реакцией и может указывать на наличие эндотелиальной дисфункции (Д.А.Затейщиков, Л.О.Минушкина, О.Ю.Кудряшова и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ИБС // Кардиология - 2000. - №.6. - С.14-17). При изучении эндотелийнезависимой вазодилатации под действием внутриартериальной инфузии опосредованных эндотелием сосудорасширяющих средств (ацетилхолин, аденозин) у здоровых людей приводило к увеличению растяжимости мышечной проводящей артерии, т.е. наблюдалось снижение СПВ, а у больных ХСН данная реакция была менее выражена по продолжительности снижения СПВ (р<0,01). Кровоток как при реактивной гиперемии, так и после сублингвального приема глицеринтринитрата одинаково усиливался у больных с ХСН и у здоровых, в то время как диаметр артерии увеличивался только у лиц без признаков сердечно-сосудистой патологии (M.W.Ramsey, J.Goodfellow, C.J.H.Jones et all. Endothelial control of arterial distensibility is impaired in chronic heart failure // Circulation - 1995. V.92. - P.3212-9). У больных артериальной гипертензией I-II степенью по данным ультразвука высокого разрешения также выявлялось нарушение эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на реактивную гиперемию, в то время как эндотелийнезависимая вазодилатация при проведении пробы с нитроглицерином существенно не отличалась от показателя контрольной группы (Б.И.Гельцер, С.В.Савченко, В.Н.Котельников и др. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией // Кардиология - 2004. - №.4. - С.24-28).

Предложенные методы оценки эндотелиальной функции артерий имеют безусловное преимущества, но не могут быть использованы для рутинного применения для большого количества исследований, так как требуют дорогостоящего оборудования и, как правило, инвазивного введения эндотелийрасширяющих веществ, высококвалифицированных специалистов и достаточно длительного времени проведения самой процедуры. Большинство авторов отметили, что увеличение диаметра артерии в ответ на усиление кровотока осуществляется за счет снижения тонуса артериальной стенки. Можно предположить, что при определении СПВ также будут наблюдаться изменения при проведении пробы, а именно ее снижение в ответ на прием нитроглицерина, являющегося поставщиком экзогенного ЭФР-NO.

Целью настоящего изобретения является разработка способа оценки эндотелийнезависимой реактивности плечевой артерии путем изучения изменений СПВ после сублингвального приема нитроглицерина.

Для достижения поставленной цели использовался стандартный метод оценки СПВ, для чего производилась одновременная регистрация сфигмограмм с сонной, бедренной и лучевой артерий. Приемники (датчики) пульса устанавливаются: на сонной артерии - на уровне верхнего края щитовидного хряща (лучше пальпировать пульсацию на участке шеи в месте, где трахея и кивательная мышца соприкасаются), на бедренной артерии - в месте выхода ее из-под пупартовой связки (лучше несколько ниже связки, для лучшей регистрации сигнала), на лучевой артерии - в месте пальпации пульса. Правильность наложения датчиков пульса производят под визуальным контролем монитора.

Если одновременная запись всех трех пульсовых кривых по техническим причинам невозможна, то одномоментно записывают сначала пульс сонной и бедренной артерий, а затем сонной и лучевой артерий. Для расчета скорости распространения пульсовой волны нужно знать длину отрезка артерии между приемниками пульса. Условно, при изучении СПВ, каротидно-радиальный участок соответствует мышечному типу артерий и измеряется следующим образом: сумма расстояний от места постановки датчика на сонной артерии до головки плечевой кости и от головки плечевой кости до места наилучшей регистрации пульса на лучевой артерии. Длина артерии эластического типа определялась суммой расстояний от яремной вырезки грудины до пупка и до места регистрации пульса на a. femoralis.

При ручной обработке сфигмограммы необходимо определение еще одного показателя - времени запаздывания пульса на дистальном отрезке артерии по отношению к центральному пульсу, которое определяется обычно по расстоянию между началами подъема кривых центрального и периферического пульса или по расстоянию между местами изгиба на восходящей части сфигмограмм.

Зная длину участка исследуемой артерии (D) и время запаздывания (t), можно рассчитать СПВ для данного сосуда (D/t, м/с). В автоматических системах, типа компьютерной приставки Colson (Complior), определение временного показателя осуществляется соответствующей программой. Измерения повторяют и рассчитывают среднее время задержки не менее чем за 10 сердечных циклов. При проведении исследования с помощью данного прибора необходимо учитывать, что результаты можно считать объективными при коэффициенте репрезентативности не менее 0,890 и коэффициенте повторяемости 0,935 соответственно (Asmar R., Benetos A., Topouchian J. et all. Assessment of Arterial Distensibility by Automatic Pulse Wave Velocity Measurement (Validation and Clinical Application Studies) // Hypertension - 1995 - V.26 - P.485-490).

При проведении пробы с сублингвальным приемом нитроглицерина определяют СПВ на каротидно-радиальном участке, а именно оценивают эндотелийнезависимую вазодилатацию артерий мышечного типа. Предварительно определяют СПВ в покое по стандартной методике. Как и при оценке эндотелийнезависимой вазодилатации под ультразвуковым контролем, исследуемый принимал сублингвально нитроглицерин 0,5 мг. Через 2 и 5 минут после приема препарата определяли СПВ на участке a.carotis-a.radialis, разницу между полученными показателями указывали в процентах к исходным.

В исследование были включены пациенты (n=12) с ишемической болезнью сердца, у которых диагноз был подтвержден анамнестическими данными (наличие постинфарктного кардиосклероза) или результатами коронарной ангиографии (выявленные гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий). Контрольную группу составили практические здоровые люди (n=10) без признаков сердечно-сосудистой патологи.

В обеих группах определение СПВ проводили в одинаковых условиях, все пациенты были мужчины, возраст пациентов был сравним. В работу не включались пациенты с сопутствующей артериальной гипертонией, сахарным диабетом, ожирением либо другой патологией, способной повлиять на результаты теста. При сравнении полученных результатов (Табл.1) оказалось, что в группе с ИБС исходно СПВ для артерий эластического типа (Сэ) была недостоверно выше (9,63±0,26 м/с), чем в группе сравнения (8,77±0,33 м/с), превышение составило 9,8%. СПВ для артерий мышечного типа (См) была сопоставима в группах. См в контрольной группе было в среднем 9,27±0,51 м/с, у больных ИБС - 9,49±0,36 м/с. Отношение См/Сэ было достоверно больше у здоровых людей (1,1±0,02) нежели в группе ИБС - 0,98±0,04 (р<0,05), что согласно литературным данным может являться одним из признаков атеросклеротического процесса в исследуемом сосуде (П.Н.Фофанов Упруговязкие свойства стенок артериальных сосудов, сосудистый тонус // Л. - 1977).

Таблица 1Исходные данные скорости распространении пульсовой волныПоказателиКонтроль (n=10)Больные ИБС (n=12)Возраст, лет48,22±2,5749,81±2,84Сэ, м/с8,73±0,359,63±0,26См, м/с9,77±0,489,49±0,36См/Сэ1,1±0,020,98±0,04*Примечания: Сэ - скорость распространения пульсовой волны для артерий эластического типа; См - скорость распространения пульсовой волны для артерий мышечного типа; ^* - р<0,05 при сравнении с контрольной группой.Таблица 2Изменения скорости распространения пульсовой волны при проведении пробы с нитроглицерином в норме и при ИБСПоказателиКонтроль (n=10)Больные ИБС (n=12)См исходно, м/с9,27±0,51
(7,23-12,0)9,49±0,36
(8,28-12,68)См через 2 минуты после приема Ni, м/с7,71±0,51
(6,0-10,47)7,57±0,32
(6,5-9,98)Снижения См через 2 минуты после приема Ni, %22,19±2,83
(11,02-36,99)20,37±1,5
(14,39-28,84)См через 5 минуты после приема Ni, м/с7,81±0,39
(6,2-9,55)8,0±0,3
(6,58-10,67)Снижения См через 5 минуты после приема Ni, %20,63±2,43
(10,57-36,85)15,57±2,48
(6,3-31)Примечания: С_м - скорость распространения пульсовой волны для артерий мышечного типа; Ni - нитроглицерин; в скобках указаны минимальные и максимальные значения.

После сублингвального приема нитроглицерина в дозе 500 мкг у всех исследуемых наблюдалось уменьшение СПВ на участке a.carotis-a.radialis, однако различия были недостоверны (Табл.2). Снижение См через 2 минуты после приема препарата было практически одинаковым в обеих группах. Так в норме оно составило в среднем 22,19±2,83%, в группе ИБС - 20,37±1,5%. В контрольной группе через 5 минут после прима нитроглицерина См в процентном отношении почти не изменилась по сравнению с 2 минутами (-7,03%), в то время как у больных этот показатель уменьшился в большей степени, но незначимо (-23,56%).

Примеры конкретного применения.

Пример 1. Оценка эндотелийнезависимой дилатации артерии в норме.

В качестве примера приводим результаты наблюдений 2 практически здоровых людей без признаков сердечно-сосудистой патологии - ВА и MS, 45 и 53 лет соответственно. В обоих случаях регистрировали СПВ в покое и через 2 и 5 минут после сублингвального приема нитроглицерина (Табл.3).

Таблица 3Показатели скорости пульсовой волны у пациентов в норме до и после приема нитроглицерина через 2 и 5 минутПоказателиВозраст, летСэ, м/сСм, м/сСм через 2 мин, м/сСнижения См через 2 мин, %См через 5 мин, м/сСнижения См через 5 мин, %CN457,267,666,021,676.219,1MS538,349,247,2821,217,5320,15

Как видно из таблицы 3, уменьшение См после приема нитроглицерина за счет снижения сосудистого тонуса было практически одинаковым на протяжении всего исследования (ко 2 минуте СПВ снижение было на 21,67% и 21,21%, а к 5 минуте - на 19,1% и 20,15% соответственно), что говорит о сохранной эндотелийнезависимой вазодилатации.

Пример 2. Оценка эндотелийнезависимой дилатации артерии при ИБС.

Оценивались показатели СПВ у больных с ИБС. Рассмотрим полученные результаты на примере 2 больных соответствующего возраста как в предыдущем наблюдении. Больные КТ и RK 47 и 57 лет соответственно, оба имели подтвержденный диагноз ИБС (в анамнезе наличие инфаркта миокарда 4- и 2-летней давности), стенокардия напряжения ФК II, сердечная недостаточность II ФК по NYHA, без признаков артериальной гипертонии. Результаты исследования приведены в таблице 4.

Таблица 4Показатели скорости пульсовой волны у пациентов ИБС до и на фоне проведения пробы с нитроглицериномПоказателиВозраст, летСэ, м/сСм, м/сСм через 2 мин, м/сСнижения См через 2 мин, %См через 5 мин, м/сСнижения См через 5 мин, %КА459,38,786,5825,058,028,6MS549,098,286,521,57,766,3

У больных ИБС снижение СПВ после приема препарата сохранялось, но было меньшим по продолжительности, так через 2 минуты этот показатель был меньше на 25,05% и 21,5% соответственно, а через 5 минут - на 8,6% и 6,3% соответственно, что указывает на сохраненную растяжимость артерий под действием эндотелийнезависимого фактора (нитроглицерина).

Таким образом, по изменению скорости распространения пульсовой волны на фоне пробы с сублингвальным приемом нитроглицерина можно судить по состоянию эндотелийнезависимой способности артерии. Оценка СПВ достаточно информативна при проведении пробы на автоматическом компьютерном приборе типа Colson. У больных ИБС, как и в норме, в ответ на прием нитроглицерина будет отмечаться снижение скорости распространения пульсовой волны, но в меньшей степени по продолжительности (менее 5 минут). Более полную картину о состоянии вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия можно получить при совместном проведении пробы с реактивной гиперемией, оценивающей эндотелийзависимую вазодилатирующую реакцию и пробы с нитроглицерном.

Изобретение относится к медицине, касается использования диагностического теста для определения эндотелийнезависимой реактивности артерий путем оценки изменений скорости распространения пульсовой волны в ходе пробы с нитроглицерином. Для этого предварительно определяют СПВ в покое по стандартной методике. При проведении пробы определяют СПВ на каротидно-радиальном участке. Затем исследуемый принимает нитроглицерин в дозе 500 мкг сублингвально. Далее через 2 и 5 минут после приема нитроглицерина определяют СПВ. В норме на протяжении всего исследования процент снижения СПВ сохранялся практически одинаковым. У больных ИБС изменение СПВ было анологичным, но менее продолжительным по времени, а именно менее 5 минут. Заявленный способ позволяет провести функциональную пробу для оценки эндотелиальной функции артерий как рутинное исследование в клинической практике, не требующее дорогостоящего оборудования, инвазивного вмешательства и длительного времени. 4 табл.

Способ определения эндотелийнезависимой реактивности артерии мышечного типа путем оценки изменений скорости пульсовой волны (СПВ) на фоне пробы с нитроглицерином, отличающийся тем, что СПВ определяют на участке сонная артерия - лучевая артерия в покое и на 2 и 5 мин после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина, при этом у больных ИБС в ответ на прием нитроглицерина отмечают на 2 минуте снижение СПВ сравнимое с нормальными значениями, а продолжительность снижения СПВ составляет менее 5 мин.