КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ЭТИЛЛИНОЛЕАТА И ТРИЭТИЛЦИТРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕБОРЕИ И УГРЕЙ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/23 A61K31/225 A61P17/08 A61P17/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение относится к новому продукту для фармацевтического и/или косметического применения при лечении угрей, розовых угрей и себореи.

Известный уровень техники

Очень большое количество людей страдает из-за угрей, которые имеют патологическую кожную картину, характеризующуюся морфологическим и функциональным изменением органа волосяной фолликулы кожи, с признаками белых угрей (закрытый комедон), черных угрей (открытый комедон), папул и более серьезных форм, пустул, узелков, кист и рубцов.

Угри поражают около 80% населения в возрасте между 12 и 30 годами и могут продолжать сохраняться, прежде всего у женщин, даже в более позднем возрасте.

Этиопатогенез угрей находится в тесной взаимосвязи с:

- повышением продуцирования кожного сала (себорея),

- аномальной кератинизацией каналов волосяных фолликул кожи,

- бактериальной колонизацией.

Себорея является следствием обостренной реакции сальных желез на воздействие андрогенных гормонов, а более точно на действие дигидротестостерона, связанное с уменьшением тестостерона, вызываемое ферментом 5-α редуктазой.

Аномальная кератинизация канала волосяного фолликула кожи является непосредственной причиной образования кератиновой пробки, причиной образования микрокомедона и позднее угревых повреждений. Благодаря увеличению продуцирования кожного сала, и еще до образования микрокомедона, наблюдается аномальный рост кожных сапрофитовых бактерий, таких как Propionilbacterium Acnes. Последние, благодаря высвобождению литических ферментов (протеаз и липаз), способны разрушать белковую структуру сальных желез и гидролизовать триглицериды, обычно содержащиеся в кожном сале (которое, кроме того, образуется в больших количествах благодаря действию дигидротестостерона), высвобождая жирные кислоты и глицерин. Жирные кислоты, высвобождающиеся таким образом, характеризуются своим комедогенным действием и поэтому окисляются, образуя химические соединения, способствующие воспалительным процессам.

Терапия, применяемая вплоть до настоящего времени при фармацевтическом лечении угрей или косметической обработке себореи, основывается, главным образом, на действии кератолитических веществ и/или антибиотиков, или других активных веществ, например ретиноидов.

Среди этих веществ можно упомянуть, например, салициловую кислоту, виннокаменную кислоту, гликолевую кислоту, резорцин, фенол и другие, все из которых способны выполнять действие, направленное на клиническое улучшение угревой картины, посредством механизма кератолитического типа.

Среди антибиотиков, используемых вплоть до настоящего времени, для удерживания под контролем увеличение содержания Propionilbacterium Acnes заслуживают упоминания клиндамицин, миноциклин, эритромицин, метронидазол и т.д.

Другими активными веществами, используемыми при лечении угрей, являются транс-ретиноевые кислоты, которые, как установлено, являются эффективными, но характеризуются тем, что обладают высокой токсичностью, фитотоксичностью и тератогенными свойствами.

Цель и краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового продукта, который характеризуется высокой эффективностью с превосходной толерантностью к коже, в частности, при лечении себореи, угрей и розовых угрей.

Указанная цель достигается согласно настоящему изобретению композицией, которая характеризуется тем, что содержит в качестве активного ингредиента смесь, включающую этиловый эфир линолевой кислоты (этиллинолеат) и триэтиловый эфир лимонной кислоты (триэтилцитрат).

Эта композиция характеризуется тем, что она способна, среди прочих свойств, ингибировать активность специфических ферментов, таких как, например, 5-альфа редуктаза, липаза и эстераза, давая возможность контролировать себорею и в целом развитие картины поражения угрями и розовыми угрями.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению этиллинолеат и триэтилцитрат могут содержаться в композиции, каждый в весовых количествах от 0,1 до 99,9%, предпочтительно в равных количествах от 1,00 до 40% каждый в расчете на итоговый вес композиции.

Кроме того, композиция на основе этиллинолеата и триэтилцитрата может также содержать различные активные ингредиенты, которые для простоты описания будут определяться как синергисты.

Синергисты можно выбирать из уксусной кислоты, молочной кислоты, салициловой кислоты, виннокаменной кислоты, гликолевой кислоты, клиндамицина, эритромицина, метронидазола, амоксициллина, триклозана, каприлоилглицина, азелаиновой кислоты, гидроксида цинка, хлористого цинка, трансретиноевой кислоты, резорцинола, гиалуроновой кислоты, гентамицина, меклоциклина, фенола, аскорбиновой кислоты, токоферола, липоевой кислоты, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, хлоргексидина, иргазана, адапалена, фосфолипидов, в целом во всех декстроротарных, леворотарных формах, рацемических смесях, цисформах, трансформах и соответствующих солях, эфирах и амидах и рецептировать вместе с конкретными добавками и наполнителями для наружного применения.

Эти синергисты могут присутствовать в композиции индивидуально или в виде смеси из двух или большего количества соединений, вместе с этиллинолеатом и триэтилцитратом.

Эти синергисты можно объединять в различных весовых количествах от 0,001 до 70%, предпочтительно от 0,5 до 15% в расчете на итоговую композицию, где количества этиллинолеата и триэтилцитрата составляют для каждого от 0,5 до 90,5 вес.%.

Клиническая эффективность и безопасность применения является результатом первоначального механизма действия, заключающегося в том, что и этиллинолеат, и триэтилцитрат, которые сами по себе выступают в качестве инертных веществ, превращаются в активные соединения при контакте с кожей. Это превращение из инертного вещества в активное соединение является результатом гидролиза, который протекает за счет специфических ферментов кожи или бактерий (липаз и эстераз), способных высвобождать этиловый спирт и соответственно линоленовую кислоту, диэтилцитрат, затем моноэтилцитрат и, наконец, лимонную кислоту.

Механизм действия композиции изобретения может быть описан более подробно следующим образом.

Этиллинолеат и триэтилцитрат синергически способны уменьшать себорею и гиперкератинизацию каналов волосяных фолликул кожи; это действие достигается путем высвобождения соответствующих форм кислот при гидролизе эфиров за счет действия липазных бактерий.

В настоящем изобретении было доказано, что гидролиз этиллинолеата и триэтилцитрата, происходящий за счет липазных бактерий, является предпочтительно гидролизом триглицеридов (липидного компонента себореи), осуществляемого теми же самыми липазными бактериями, тем самым устраняя состояние раздражения, обусловленное высвобождением жирных кислот, которое имеет место при гидролизе триглицеридов.

Что касается гиперкератинизации каналов волосяных фолликул кожи, то объединенное действие этиллинолеата и триэтилцитрата является новаторским в том, что первый предотвращает гиперкератинизацию, а последний излечивает ее, выступая в качестве кератолитического агента. Это объединенное действие обеспечивает более высокую эффективность по сравнению с действием двух компонентов, используемых индивидуально.

Что касается себореи, то объединенное действие этиллинолеата и триэтилцитрата является новаторским в том, что снижаются концентрации кожного сала, достигаемые за счет ингибирования фермента 5-альфа редуктазы, фермента, который, как установлено выше, вызывает восстановление тестостерона до дигидротестостерона, чье действие способно увеличивать продуцирование кожного сала. Как только этиллинолеат гидролизуется в линолевую кислоту, она становится способной ингибировать активность 5-альфа редуктазы за счет прямого механизма, тогда как триэтилцитрат, как только гидролизуется в лимонную кислоту, действует косвенным образом, создавая среду, при которой активность вышеупомянутого фермента затрудняется.

Другими словами, липазные бактерии признают смесь этиллинолеата и триэтилцитрата в качестве предпочтительного субстрата в большей степени, чем триглицериды кожного сала и, таким образом, не создают помех для структур этих триглицеридов, что снижает соответственно воспалительную патологию себореи и угрей.

Результаты изобретения согласно испытаниям, выполненным на образцах.

На основании настоящего изобретения, проводили испытания, чтобы экспериментально оценить действие двух продуктов, лосьона и крема, для лечения угрей посредством клинического испытания, используя устройство для измерения кожного сала.

Цель

Указанное испытание способно оценить, оказывают ли испытываемые продукты действенную помощь при лечении угрей и способны ли они уменьшить покраснение, обусловленное присутствием очагов угрей.

Испытуемый субъект

Пять добровольцев женского пола в возрасте от 15 до 28 лет с сальной кожей и страдающие от угрей.

Приготовление образцов

Образцы должны применяться на основании характеристик их использования, то есть такими, какие они есть.

Способ применения образцов

Образцы должны накладываться равномерно на конкретные участки лица в соответствии с указаниями, приведенными в инструкции, которая вручается добровольцу.

Лосьон наносится на правую часть лица; крем наносится на левую часть лица.

Проведение испытания

После того, как были найдены добровольцы для испытаний, проводили следующие инструментальные оценки:

- измерения количества основного кожного сала с использованием надежного устройства для измерения количества кожного сала в соответствии с рекомендациями EEC (SKIN LAB®);

- основной гидратации с использованием надежного устройства в соответствии с рекомендациями EEC (SKIN LAB®);

- основной TEWL с использованием надежного устройства в соответствии с рекомендациями EEC (Tewameter®) - только на левой стороне лица;

- получение микрофотографий с использованием видеокамеры с поляризованным светом - VIDEOCAP - с 20-кратным увеличением и, если возможно, с 200-кратным увеличением. Микроизображения необходимы для визуализации по глубине небольших физических дефектов, обусловленных угрями, и для фиксации любых улучшений в процессе обработки при испытании;

- получение макрофотографий с использованием Mini DV. Фотографии являются полезными при определении общей исходной ситуации и для документального подтверждения любых макроскопических улучшений в процессе использования продуктов.

Кроме того, добровольцев снабжали картой, на которой регистрировались ежедневные наблюдения относительно соответствия продуктов косметической природе и их характеристик.

Каждому добровольцу давали карту, описывающую, как должны применяться различные продукты, которые подвергаются испытанию. Для облегчения задачи первое применение осуществляли согласно вышеизложенного.

Последующие контрольные испытания проводили после семи суток (t7), четырнадцати суток (t14), двадцати одного дня (t21) и двадцати восьми дней (t28) обработки лосьоном и кремом.

После вышеприведенных экспериментов оценивали различие между величинами измерения количества кожного сала, кератина и TEWL, зафиксированными до и после применения продуктов с использованием видеокамеры с поляризованным светом и Mini DV, изменения фурункулов и угревых пустул.

Величины измерения количеств кожного сала, кератина и TEWL регистрировали, обрабатывали и представляли графически вместе с результатами в следующих таблицах.

Примеры композиций

Здесь представляются некоторые примеры композиций согласно настоящему изобретению.

Препарат 01 - олеолита (oleolita)

№ описаниевес./вес.%01 Этиллинолеат20,0002 Триэтилцитрат80,00

Способ приготовления: добавление 01 в 02 при перемешивании

Препарат 02 - спиртовый раствор

№ описаниевес./вес.%01 Этиллинолеат20,0002 Триэтилцитрат20,0003 Салициловая кислота2,0004 Этиловый эфир кислоты58,00

Способ приготовления: растворение 03 в 04; добавление к полученному раствору смеси 01+02

Препарат 03 - эмульсия

№ описаниевес./вес.%

Фаза А

01 Этиллинолеат5,0002 Триэтилцитрат5,0003 Пальмитат аскорбиновой кислоты1,5004 Ppg-15стеарат10,0005 Каприлоил глицин4,0006 Стеарат - 23,0007 Стеарат-212,00

Фаза В

08 Консервантыпо требованию09 Глицерин3,0010 Водапо требованию

Способ приготовления: Фаза А, смешивание 01+02+03+04+05+06+07 и нагревание до 75°С; Фаза В, смешивание 08+09+10 и нагревание премикса до 75°С, затем добавление при перемешивании Фазы В в Фазу А. Охлаждение до комнатной температуры при постоянном перемешивании.

Препарат 04 - спиртовый раствор

№ описаниевес./вес.%01 Этиллинолеат20,0002 Триэтилцитрат20,0003 Эритромицин10,0004 Этиловый эфир кислоты50,00

Способ приготовления: растворение 03 в 04; смешивание в растворе 01+02

Препарат 05 - спиртовый раствор

№ описаниевес./вес.%01 Трансретиноевая кислота0,02502 Этиллинолеат5,0003 Триэтилцитрат20,0004 Этиловый эфир кислотыпо требованию

Способ приготовления: растворение 01+02+03 в 04

Препарат 06 - спиртовый раствор

№ описаниевес./вес.%01 Клиндамицин1,0002 Этиллинолеат5,0003 Триэтилцитрат20,0004 Этиловый эфир кислотыпо требованию

Способ приготовления: смешивание 02+03+04 и затем растворение 01 в полученной смеси.

Таким образом, было доказано, что действие этиллинолеата и триэтилцитрата, описанное при обработке угрей, сальной кожи и себореи, принимая во внимание конкретный биологический, фармакологический, физиологический и биохимический механизм действия, является гораздо более широким и направлено на лечение некоторых других типов патологий кожи, таких как, например, атопический дерматит, дерматитовая себорея, эксфолиативный дерматит, стазовый дерматит, нейродерматит, угри, розовые угри, гнездная алопеция, рубцовая алопеция, женская алопеция, анагенное выпадение волос, алопеция Гиппократа, псориаз, лишай, ихтиоз, ксеродермия, кератозная волосистость, декубитальная язва, трофическая язва, торпидные язвы, ангиома невус или васкулярный пучок, гемангиома, грануломная телеангиэктазия, кератозная себорея и пр.

Использование этиллинолеата и триэтилцитрата, объединенных также с подходящими синергистами, благодаря их конкретному механизму действия на кожу, является новаторским даже в отношении их косметического применения, такого как применение композиции против старения, предназначенной для улучшения эстетического состояния кожи и предотвращения признаков старения кожи; применение композиции против появления морщин; применение увлажнителя; применение средства для обработки гиперпигментации кожи; применение средства для косметического лечения себореи, имеющей тенденцию превращения в угри.

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает композиции для местного применения для лечения и улучшения эстетических состояний кожи, которая включает в качестве активного ингредиента смесь этиллинолеата и триэтилцитрата. Эта композиция является клинически эффективной и безопасной для применения за счет механизма действия, заключающегося в том, что этиллинолеат и триэтилцитрат, которые сами по себе являются инертными веществами, превращаются в активные соединения при контакте с кожей. Кроме того, это объединенное действие обеспечивает более высокую эффективность по сравнению с действием двух компонентов, используемых индивидуально. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Композиция для местного применения для лечения и улучшения эстетического состояния кожи, включающая в качестве активного ингредиента смесь этиллинолеата и триэтилцитрата.2. Композиция для местного применения по п.1, где этиллинолеат присутствует в количестве от 0,1 до 99 вес./вес.%, а триэтилцитрат в количестве от 99 до 0,1 вес./вес.%.3. Композиция для местного применения по пп.1 и 2, которая содержит дополнительно активные ингредиенты, используемые индивидуально или в виде смеси, такие как уксусная кислота, молочная кислота, салициловая кислота, винно-каменная кислота, гликолевая кислота, клиндамицин, миноциклин, эритромицин, метронидазол, амоксициллин, триклозан, каприлоилглицин, азелаиновая кислота, гидроксид цинка, хлористый цинк, транс-ретиноевая кислота витамина А, резорцинол, гиалуроновая кислота, гентамицин, меклоциклин, фенол, аскорбиновая кислота, токоферол, липоевая кислота, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, хлоргексидин, иргазан, адапален, фосфолипиды, в целом, во всех декстроротарных, леворотарных формах, рацемических смесях, цис-формах, транс-формах и соответствующих солях, эфирах и амидах и рецептируется вместе с конкретными добавками и наполнителями для наружного использования.4. Композиция для местного применения по п.3, где добавленные активные ингредиенты присутствуют в количестве от 0,001 до 90 вес./вес.%, предпочтительно в количестве от 0,5 до 15 вес./вес.%.5. Композиция для местного применения по пп.1 и 2, которую готовят в виде препаратов для наружного применения, таких как водные эмульсии в масле, масляные эмульсии в воде, монофазные растворы, двухфазные псевдорастворы, монофазные гели, двухфазные гели или субмицеллярные гели, безводные мази, порошкообразные разбрызгиватели, алкоголяты, спиртовые растворы, водно-спиртовые растворы.6. Применение композиции по любому из п.1 или 2 для лечения себореи, угрей и розовых угрей.7. Способ обработки кожи, в частности, для лечения себореи, угрей и розовых угрей, включающий стадии использования композиции, содержащей смесь этиллинолеата и триэтилцитрата, и применения композиции локально на участках кожи, пораженных себореей, угрями и розовыми угрями, в течение периода времени и в количествах, достаточных для сохранения структурной целостности триглицеридов кожного сала, где композиция обеспечивает предпочтительный субстрат для действия липазных бактерий или эстеразы кожи с тем, чтобы уменьшить предварительную дигестию триглицеридов на части липазных бактерий и эстераз кожи.8. Способ по п.7, в котором композицию, содержащую смесь этиллинолеата и триэтилцитрата, накладывают на кожу для превращения этиллинолеата и триэтилцитрата в соответствующие формы кислот с помощью липазных бактерий или кожной эстеразы с тем, чтобы создавать активный компонент, способный воздействовать непосредственно и опосредованно на факторы, являющиеся причиной возникновения себореи, угрей и розовых угрей.