КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/365 A61K31/35 A61P17/10 

Изобретение относится к компоэициям для локального нанесения на кожу с целью улучшения состояния кожи. Настоящее изобретение обеспечивает способ и композиции, пригодные для улучшения различных состояний кожи, в частности угрей.

Угри являются хроническим воспалительным заболеванием фолликул волосистой части кожи, в частности, в области лица и шеи, от которого страдают чаще всего подростки в возрасте приблизительно 14-19 лет. Угри вовлекают в патологический процесс повышенную секрецию кожного сала, гиперкератоз в подворонке фолликулярного канала, повышенное образование колоний микробов и воспаление (Straus, J.,S., J. Dermatol. Treat., 1:3-6 (1989)). Для лечения угрей и воспаления других сальных желез до настоящего времени были предложены различные методы, начиная от специальных диет, предупреждения контактного взаимодействия кожи с помощью известных средств защиты от угрей (например, низкосортной косметики), применения эндокринных препаратов, содержащих прогестерон или эстроген и других, большинство из которых не оказались эффективными. Кроме того, было также предложено применение антисептических, антибактериальных композиций, а также широкий спектр антибиотиков как для локального, так и для общего применения.

Все применяемые до настоящего времени средства против угрей были эффективными для подавления развития микрофлоры, кератоза и образования головок в сальных железах. Однако только несколько из используемых до настоящего времени средств против угрей оказались эффективными для уменьшения скорости экскреции кожного сала (Gollnick, H. ,J., J. Dermatol. Treat., 1:S23-S28 (1990)) и ни одно из средств не оказалось пригодным для воздействия на биосинтез липида в волосистой части кожи.

Изопреноидные группы, например, холестерин, сквален и сложные эфиры холестерина синтезируются по мевалонатному пути (Goldstein, J.L., Blown, M. S. , Nature, 34В, 425 (1990)), где конечным продуктом является холестерин. Одним из основных ферментов, которые регулируют продуцирование мевалоната, предшественника вышеуказанных изопреноидных групп, является редуктаза кофермента А и З-гидрокси-3-метилглутарила (редуктаза HMG-CoA) ((прим. пер.) в оригинале текста описания на английском языке, вероятно, ошибочно написано "метилелутари"). Ингибиторы этого фермента подавляют синтез холестерина и являются, таким образом, пригодными в качестве лекарственного средства от гиперхолестеринемии для лечения артериосклероза, гиперлипемии и родственных болезней. Примером такого ингибитора является ловастатин (Merck Index 5460, U.S. 4231938). Фармацевтические композиции, содержащие этот ингибитор редуктазы HMG-CoA ((прим.пер.) в оригинале текста описания на английском языке, вероятно, ошибочно написано "редуктазы НМС-СоА ") вводят больным, страдающим артериосклерозом или гиперлипемией, орально или парентерально.

В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что угри можно лечить посредством локального нанесения ингибитора синтеза холестерина. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением лечение различных кожных заболеваний осуществляют с помощью ингибитора синтеза холестерина.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается композиция для локального нанесения на кожу, содержащая носитель и, в качестве активного ингредиента, эффективное количество ингибитора синтеза холестерина.

Композиция, соответствующая настоящему изобретению, может быть фармацевтической или косметической композицией.

Фармацевтическая композиция, соответствующая настоящему изобретению, может быть применена для лечения различных заболеваний, включающих в себя обыкновенные (юношеские) угри, псориаз, дандраф волосистой части кожи головы и себорею.

Настоящее изобретение относится также к применению ингибиторов синтеза холестерина, например, ингибиторов редуктазы HMG-CoA, к получению локально наносимых фармацевтических композиции для лечения, облегчения или предупреждения кожных заболеваний.

Настоящее изобретение обеспечивает также способ улучшения состояния кожи, предусматривающий локальное нанесение на кожу композиции, содержащей носитель и, в качестве активного ингредиента, эффективное количество ингибитора синтеза холестерина. Характерным применением этого способа является лечение, облегчение или предупреждение угрей.

Термин "эффективное количество" означает количество активного ингредиента, достаточное для достижения требуемого терапевтического или фармацевтического эффекта. Например, эффективное количество ингибитора синтеза холестерина в фармацевтической композиции, соответствующей настоящему изобретению, является количеством, которого достаточно для достижения улучшения состояния кожи в режиме приема этой фармацевтической композиции в общей схеме лечения.

Ингибиторами синтеза холестерина, пригодными в соответствии с настоящим изобретением, являются различные вещества, которые подавляют продуцирование конечного продукта, то есть холестерина, или любые промежуточные химические соединения различных этапов мевалонатного пути, на котором холестерин получается из CoA ацетила и CoA ацетоацетила продуктов предшествующих стадий реакции. Ингибиторами могут быть вещества, которые подавляют ферменты, вовлеченные на различных стадиях, или вещества, которые служат в качестве секвестеров промежуточных химических соединении, причем как первые, так и вторые вещества уменьшают количество холестерина, продуцируемого в течение этого процесса.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, ингибитором синтеза холестерина является вещество, которое подавляет редуктазу HMG-CoA, например, ловастатин.

Концентрация ловастатина предпочтительно составляет приблизительно 0,2-10 мас.%, а предпочтительнее всего - примерно 2 мас.%.

Ингибитор синтеза холестерина может быть нанесен на кожу вместе с другими веществами, такими, как антимикробные вещества, например, антибиотики для лечения или предупреждения вторичной инфекции, вещество, способствующее шелушению кожи, ретин-А отдельно или вместе с резорцином и так далее.

Носитель композиции, соответствующей настоящему изобретению, может быть любым фармацевтически или косметически приемлемым носителем, например этанолом, гелем, липосомной композицией, вазелином, (целебной) мазью в так далее.

Примеры
I. Приготовление композиции
Измельчали капсулы ловастатина (Mevacor^TM, Merck, U.S.A.) и отделяли активный ингредиент от наполнителя посредством экстрагирования этанолом 95 мас.% и фильтрации для получения 2%-ного раствора ловастатина в этаноле.

II. Клинические испытания
Эффективность описанного выше препарата проверяли в процессе двух отдельных клинических испытаний.

А. Испытание 1
Фармацевтическую композицию, приготовленную так, как описано выше, два раза в день ежедневно в течение 12 недель локально наносили на лица двух пациентов, страдающих от обыкновенных (юношеских) угрей. Пациентам требовалось прервать местное и общее лечение от угрей за 30 дней до начала испытания и прервать лечение лица и применение косметики за семь дней до начала испытания.

Состояние угреб оценивали регистрацией всех поражений угрями, включая воспаленные поражения угрями (папулы и пустулы) в невоспаленные поражения угрями (белые и черные головки) до начала лечения и через 4, 8 и 12 недель после начала лечения.

У обоих пациентов было отмечено улучшение всех упомянутых поражений и в конце двенадцатинедельного периода лечения число поражении уменьшилось более чем в два раза. Не было отмечено побочных эффектов сохранения средней сухости кожи, которая, вероятно, является результатом воздействия этанола.

В. Испытание II
Четырех пациентов (двух мужчин и двух женщин) в возрасте 16-25 лет, имеющих небольшие (средние) угри, лечили с помощью описанного выше препарата. Вся лекарственная терапия и применение косметики были прекращены за 14 дней до начала испытания, после чего пациентов просили наносить препарат дважды в день в течение 8 недель и воздержаться от применения всех других видов терапии и косметики в процессе лечения. До и после 4 и 8 недель лечения регистрировали число поражений угрями (папул, пустул и белых и черных головок), при этом результаты, представленные в таблице 1, показали положительную динамику у всех четырех пациентов, выражающуюся в уменьшении числа всех типов поражений.

Пример I. Приготовление композиций для местного применения на коже
а) Приготовление раствора флувастатина. Содержимое 30 капсул по 20 мг каждая и порошок из твердых мелких частиц растворили в 15 мл очищенной воды, профильтровали через обычную фильтровальную бумагу, промыли осадок на фильтре водой в количестве 15 мл с получением окончательного объема 30 мл 2%-ного раствора.

б) Приготовление флувастатинового шампуня. 2%-ный раствор флувастатина в количестве 5 мл приготовленный, как описано выше, смешали с обычным шампунем для нормальных волос, взятым в количестве 10 мл, с получением концентрации флувастатина 0,66%.

в) Приготовление раствора правастатина.

30 таблеток по 20 мг каждая измельчили посредством ступки и пестика, добавили 15 мл очищенной воды. Полученный раствор профильтровали и промыли, как указано выше. Получили окончательную концентрацию правастатина 2%.

г) Приготовление раствора ловастатина. Осуществляли аналогично получению раствора правастатина, но с использованием 70%-ного раствора этилового спирта.

д) Приготовление раствора симвастатина.

Осуществляли аналогично получению раствора ловастатина.

Пример II. Способ лечения
Пациенты с различными кожными заболеваниями подвергались лечению посредством нанесения приготовленных растворов на пораженный участок "кончиками пальцев" два раза в день. Пациентам было дано указание не мыть подвергающийся обработке участок кожи в течение не менее 6 часов после нанесения раствора. Результат лечения оценивался через три дня, а также через одну, две, четыре и шесть недель после начала лечения и каждые шесть недель после этого, если лечение продолжалось.

Пример III. Лечение угрей ловастатином
Эксперимент 1. Фармацевтические композиции, содержащие ловастатин и приготовленные вышеуказанным способом, наносили топически два раза в день в течение 12 недель на лицо двум пациентам, страдающим угрями обыкновенными. Пациентов попросили прекратить любое лечение угрей за 30 дней до начала эксперимента, пациенты прекратили всякое лечение кожи лица и косметическое лечение за семь дней до начала эксперимента.

Состояние угрей оценивали путем регистрации всех угревых поражений, в том числе, воспаленных угревых поражений (папул и невоспаленных угревых поражений (белых и черных угрей) лечения и через 4,8 и 12 недель после начала лечения.

У обоих пациентов наблюдалось улучшение по всем показателям, а в конце 12- недельного периода лечения поражений уменьшилось более чем на половину. Не наблюдалось никаких побочных эффектов кроме слабой сухости кожи, что, предположительно, является следствием воздействия этилового спирта.

Эксперимент 2. Вышеуказанным препаратом подвергали лечению 4 пациентов в возрасте от 16 до 25 лет, из них 2 мужского и 2 женского пола, страдающих угрями в форме от мягкой до умеренной. Применение всех медицинских и косметических препаратов было приостановлено на 14 дней, после чего пациентов попросили применять препарат два раза в день в течение 8 недель и воздержаться от других форм лечения. До лечения и после 4 и 8 недель лечения регистрировали количество угревых поражений всех видов. Результаты показали улучшение по всем показателям всех пациентов.

Пример IV. Лечение угрей другими заместителями синтеза холестерина
С применением раствора флувастатита: 2 пациента подвергались лечению флувастатитом в течение 2 недель.

С применением раствора правастатита: 6 пациентов подвергались лечению правастатитом в течение 2 недель.

С применением раствора симвастатита: 2 пациента подвергались лечению симвастатитом в течение 2 недель.

Клинические результаты. У всех пациентов, подвергнутых лечению, наблюдали значительное уменьшение (на 30 - 40%) всех типов поражения кожи, связанных с угрями. Побочных эффектов не наблюдалось.

Пример V. Лечение себореи
а) с применением правастатина:
5 пациентов лечили способом, аналогичным лечению угрей, в течение 3 - 7 дней.

Клинические результаты. Полное исчезновение поражений и сыпи на лице. Эти пациенты, наблюдаемые в течение 6 - 12 месяцев, испытали обострение себореи и были подвергнуты повторному лечению в течение 3 - 5 дней каждый раз с полным исчезновением поражений после каждого лечения. 3 дополнительных пациента были подвергнуты лечению в течение 1 недели так, как это было описано выше. У них наступило клиническое улучшение и они прекратили лечение. Последующий контроль был невозможен.

б) с применением раствора флувастатина:
12 пациентов были подвергнуты лечению флувастатином в течение 3 - 7 дней, как это было описано выше.

Клинические результаты. У 9 пациентов наблюдалось полное исчезновение себореи на подвергнутых лечению участках, причем без побочных эффектов. Состояние десятого пациента не улучшилось и он прекратил лечение. Одиннадцатый пациент ощущал жжение после применения препарата и прекратил по этой причине лечение. Двенадцатый пациент ощущал жжение, но продолжал лечение и его клиническое состояние значительно улучшилось.

в) с применением флувастатинового шампуня:
6 пациентов с себореическим дерматитом подвергались лечению путем мытья головы один раз указанным шампунем с непосредственно следующим за ним мытьем обычным шампунем.

Клинические результаты. У 4 пациентов наблюдались уменьшение образования перхоти и смягчение себореического дерматита. У одного пациента состояние не улучшилось. Один пациент прекратил лечение и контроль стал невозможен.

Пример VI. Лечение розацеи и ринофимы.

C применением флувастатина: 4 пациента в течение 3 - 6 месяцев были подвергнуты лечению, как описано выше. Один из них страдал и ринофимой.

Клинические результаты. У всех пациентов ярко выраженное улучшение - уменьшение красноты, менее резко выраженная телангиэктазия.

Пример VII. Лечение пациентов с атопическим дерматитом и контактным дерматитом (экзема).

С применением правастатина: 2 пациента, испытывающие аллергию при контакте с никелем дополнительно к долголетнему атопическому дерматиту, применяли правастатин два раза в день.

Клинические результаты. После трех дней лечения наблюдалось улучшение без побочных эффектов.

Пример VIII. Лечение ихтиоза.

С применением флувастатина: 3 пациента, страдающие ихтиозом, подвергались лечению на маленьком участке 5 х 5 см пораженной области тела два раза в день в течение 1 недели.

Клинические результаты. Улучшение наблюдалось у всех пациентов.

С применением правастатина: 2 пациента подвергались лечению, как указано выше.

Клинические результаты. У обоих пациентов наблюдалось улучшение здоровья без появления побочных эффектов.

Изобретение относится к области медицины и касается композиции для локального нанесения на кожу для лечения кожных заболеваний, таких как акне, себореи, перхоти и др. Композиция содержит эффективное количество ингибитора синтеза холестезина, в частности ловастатина. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения и избежать побочных эффектов. 6 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Композиция для локального нанесения на кожу, содержащая носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество ингибитора синтеза холестерина. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она является фармацевтической композицией. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она является защитной композицией. 4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора синтеза холестерина использован ингибитор редуктазы кофермента А и 3-гидрокси-3-метилглутарила (редуктазы HMG-CoA). 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора использован ловастатин. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержание ловастатина в композиции составляет 0,2 - 10 мас.%. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержание ловастатина в композиции составляет 2 мас.%. 8. Фармацевтическая композиция для лечения угрей, содержащая носитель и в качестве активного ингредиента, эффективное количество ингибитора синтеза холестерина. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещества, выбранные из группы, содержащей антимикробные вещества, вещества, способствующие шелушению и ретиноиды. 10. Фармацевтическая композиция для лечения перхоти волосистой части головы, содержащая носитель и, в качестве активного ингредиента, эффективное количество ингибитора синтеза холестерина. 11. Фармацевтическая композиция для лечения себореи, содержащая носитель и, в качестве активного ингредиента, эффективное количество ингибитора синтеза холестирина. 12. Применение ингибитора синтеза холестерина для локального нанесения на кожу при лечении, облегчении или предотвращении кожных заболеваний. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что ингибитор синтеза холестерина используют при заболевании угрями. 14. Применение по п.12, отличающееся тем, что ингибитор синтеза холестерина используют при заболевании себореей. 15. Применение по п.12, отличающееся тем, что ингибитор синтеза холестерина используют при заболевании перхотью. 16. Применение по п.12, отличающееся тем, что в качестве ингибитора используют ингибитор редуктазы кофермента А или 3-гидрокси-3-метилглутарила. 17. Способ лечения, облегчения или предотвращения кожных заболеваний, предусматривающий локальное нанесение на кожу фармацевтически эффективное количество ингибитора синтеза холестерина. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве ингибитора синтеза холестерина используют ингибитор редуктазы кофермента А или 3-гидрокси-3-метилглутарила. 19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в качестве ингибитора используют ловастатин. 20. Способ по 17, отличающийся тем, что кожным заболеванием являются угри. 21. Способ по п.17, отличающийся тем, что кожным заболеванием является перхоть волосистой части головы. 22. Способ по п.17, отличающийся тем, что кожным заболеванием является себорея.