СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2007 года по МПК G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерской практике.

Актуальность проблемы невынашивания беременности обусловлена высокой частотой этой патологии, достигающей по данным ВОЗ 15-20% среди всех исходов беременностей, а по некоторым данным - до 55% (Избранные лекции по акушерству и гинекологии. Под ред. А.Н.Стрижакова и др. - М.: Медицина, 1998, 427). Неразвивающаяся беременность является одним из крайних проявлений осложнений периода гестации, приводящих к невынашиванию беременности. Отклонения в механизмах регуляции формирования полноценной сосудистой системы раннего хориона относят к ведущим факторам патогенеза основных видов акушерской патологии. При неразвивающейся беременности происходит внутриутробная гибель эмбриона, не сопровождающаяся его самопроизвольным изгнанием из полости матки, с задержкой плодного яйца на неопределенно долгое время (критерии ВОЗ, 1980) При этом признаки угрозы прерывания беременности отсутствуют [Акушерство. Под ред. Г.М.Савельевой. - М.: Медицина, 2000, 816 с. (284 с.)].

Общепринятым показателем неразвивающейся беременности является снижение концентрации в крови уровня хорионического гонадотропина (ХГ). Инструкция по применению тест-системы иммуноферментной для количественного определения хорионического гонадотропина человека "ХГЧ-ЭКО-тест", выпускаемый ООО "Диатех-ЭМ". Однако данный тест имеет существенный недостаток, который заключается в том, что снижение уровня ХГ может иметь место не только в результате прекращения гестации, а также в случае наличия эктопической беременности, обратного развития кисты яичника, трофобластических опухолей вне беременности. В начале формирования указанных патологических состояний всегда наблюдается повышенная продукция ХГ.

Описан также способ диагностики неразвивающейся беременности с помощью УЗИ, который позволяет констатировать факт прекращения ее развития [Практическое акушерство. В.Н.Серов, А.Н.Стрижаков, С.М.Маркин. - М.: Медицина, 1989, 512 с. (78 с.)].

Известен способ прогноза развития эмбриона/плода (авторское свидетельство №2107913, 1998) по определению иммунореактивности сывороточных аутоантител организма женщины, направленных к антигенам (основному белку миелина, белку S 100, анионному прочносвязанному белку хроматина АБХ 14-18, мембранному белку МР 65), и при получении данных об отклонении иммунореактивности сывороток от уровня нормальных значений к любому из них определяют уровень риска нарушений развития плода. Следует отметить, что данный способ оценки развития плода не позволяет прогнозировать возможное прекращение развития беременности.

Анализ патентной и научно-медицинской литературы позволил выявить, что информативность диагностики неразвивающейся беременности с использованием применяемых тестов чаще всего возможна в период констатации факта остановки ее развития.

Прототипом данного изобретения избран способ оценки беременности, описанный в статье "Диагностическое значение определения в крови беременных женщин уровней хорионического гонадотропина, альфа-фетопротеина и лактоферина" [Л.А.Мерзликина, Л.А.Акинфеева и соавт., Новости "Вектор-Бест, - 1999. - №13, сентябрь; Инструкция по применению тест-системы иммуноферментной для количественного определения хорионического гонадотропина человека "ХГЧ-ЭКО-тест"; 117418, г.Москва, ул. Цюрупа, 3. E-mail: diamed@df.ru.]

Сущность способа-прототипа состоит в том, что в сыворотке крови беременных определяют содержание хорионического гонадотропина (ХГ), и при снижении его уровня относительно нормальных величин, характерных для различных сроков гестации (2 недели беременности - до 100 МЕ/л; 3 недели - 100-10000 МЕ/л; 4 недели - 1000-20000 МЕ/л; 8-9 недель - 4000-130000 МЕ/л), диагностируют прекращение развития беременности.

Данный способ, как и предыдущий, обладает рядом несовершенств:

1. Невозможно раннее доклиническое прогнозирование неразвивающейся беременности

2. Снижение выработки ХГ наблюдается при:

а) гестозе;

б) перенашивании беременности;

в) плацентарной недостаточности (ФПН);

д) внематочной беременности;

е) антенатальной гибели плода во II-III триместрах, таким образом, данный способ не является специфичным.

3. Эффективность метода повышается при многомаркерном анализе мониторинга беременности (α-фетопротеин, ХГ, лактоферин) и достигает 56,8-73,0%, при этом метод значительно усложняется и удорожается.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задача изобретения: разработка способа, позволяющего с высокой точностью с ранних сроков (на доклиничесой стадии) гестации прогнозировать возможность прекращения развития беременности.

Поставленная задача решается тем, что в ранние сроки, начиная с 5 недель, в сыворотке крови беременной определяют уровень фактора роста плаценты (ФРП), при снижении его в 2,7 и более раз относительно нормы прогнозируют неразвивающуюся беременность.

Нарушение развития беременности в настоящее время рассматривается как результат изменений продукции и функционирования факторов роста, оказывающих влияние на рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы [R.V.Anthony, S.W.Limesand, K.M.Jeckel. Transcriptional regulation in the placenta during normal and compromised fetal growth. Biochem. Soc. Trans. - 2001. - №29. - P.42-48]. К числу факторов роста, контролирующих рост и формирование ее сосудистой системы, относится фактор роста плаценты (ФРП), обладающий выраженными ангиогенными свойствами [А.Athannassiades, G.S.Lamilton, P.K.Lala. Hystopathol. - 1998. - 59 - Р.643-654]. Уникальность ФРП состоит в том, что он является единственным фактором роста, уровень которого снижается в ответ на любое осложнение беременности [А.В.Орлов. Автореферат дисс. докт. мед. наук, г.Ростов-на-Дону, 2006, 48 с.]. Наши исследования показали, что вследствие нарушения формирования трофобласта (ранней плаценты), в конечном итоге прекращается развитие беременности. Нормативные показатели ФРП для I триместра (до 12 недель) соответствуют значению 189,5±12,1 пкг/мл. Работоспособность заявляемого метода подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Беременная С-ва, 23 г. Первобеременная. История болезни №47. Обследовалась амбулаторно 6.03.06.

Диагноз. Беременность 8 недель, подозрение на внематочную беременность. Определено содержание в сыворотке крови ХГ с целью диагностики внематочной беременности. Уровень составил 17000 МЕ/л, что может соответствовать как 4 неделям, так и 8-9 неделям беременности. Концентрация ФРП в сыворотке крови составила 70,1 пкг/мл, что в 2,7 раза ниже нормы (в норме величина ФРП в этом сроке соответствует 189,5±12,1 пкг/мл).

Определение содержания ФРП в 0,05 мл сыворотки крови осуществляли иммуноферментным методом с использованием наборов (Cytimmune systems, USA) в соответствии с протоколом фирмы-производителя. В каждом наборе содержались контрольные образцы для оценки вариабельности, которая при определении ФРП не превышала 10%.

Сниженный показатель ФРП свидетельствовал о неразвивающейся маточной беременности. Женщина отказалась от проведения выскабливания стенок полости матки. Наблюдение за пациенткой в течении 5 дней показало сохранение ХГ на уровне 15000 МЕ/л, что входит в интервал 4000-130000 МЕ/Л, характерного для срока 8-9 недель.

В то же время уровень ФРП в сыворотке крови пациентки оставался ниже нормы и достигал 59,0 пкг/мл, что в 3,2 раза ниже физиологических значений. Был поставлен диагноз - неразвивающаяся беременность. Только через 3-е суток обнаружено снижение содержания ХГ до 12000 МЕ/Л. Результаты лабораторных исследований дали основание для постановки диагноза неразвивающаяся беременность и проведения выскабливания полости матки.

Данный клинический пример достоверно показывает, что снижение в сыворотке крови уровня ФРП в 2,7 раза относительно нормы свидетельствует о возможном прекращении развития беременности.

Пример 2. Больная А-ко, амбулаторная карта от 11.06.05. Наблюдалась в поликлинике РНИИ акушерства и педиатрии. Диагноз: беременность 5-6 недель. В анамнезе - 2 неразвивающиеся беременности на малых сроках. Произведено взятие крови из вены, в сыворотке которой определено содержание ФРП. Величина ФРП соответствовала 157,9 пкг/мл. Данный уровень ФРП ниже контрольных значений в 1,2 раза. Такой показатель ФРП указывает на прогноз нормального развития беременности.

При этом концентрация ХГ достигала 18000 МЕ/л, что может соответствовать как 5 неделям, так и 8-9 неделям беременности (нормативы: 4 недели - 1000-20000 МЕ/л, 8-9 недель - 4000-130000 МЕ/л). Наблюдение за пациенткой в течение всего периода гестации показало завершение беременности срочными родами, здоровым ребенком.

Данный клинический пример демонстрирует, что снижение содержания ФРП в сыворотке крови у пациентки ниже чем в 2,7 раза свидетельствует о нормальном развитии беременности.

По заявленному способу обследованы 73 женщины, среди которых у 14 в сроке 4-5 недель беременности уровень ФРП в сыворотке крови был ниже нормы в 2,7 и более раз. Диагностирована неразвивающаяся беременность. У 59 женщин в I триместре беременности концентрация ФРП в сыворотке крови была ниже контрольных значений менее чем в 2,7 раза. Беременность у этих женщин завершилась срочными родами.

Вышеизложенное подтверждает прогностическую ценность заявляемого метода.

Таким образом, заявляемый способ является более эффективным по сравнению с известным и обладает рядом преимуществ:

1. Способ высокоспецифичен, так как отражает нарушение формирования структурных компонентов плаценты (ворсин хориона) и ее сосудистой системы, без четкого функционирования которой невозможно развитие беременности.

2. Обладает высокой точностью. Ложноотрицательных результатов - 0.

3. Прогнозирование патологии возможно с 5 недель гестации.

4. Клиническое применение способа позволит осуществлять адекватную патогенетическую терапию и предотвращать неблагоприятные исходы беременности.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерской практике. Для прогнозирования неразвивающейся беременности у женщин с 5 недель беременности в сыворотке крови определяют содержание фактора роста плаценты. При снижении его в 2,7 и более раз относительно нормы прогнозируют неразвивающуюся беременность. Использование способа позволяет повысить эффективность и точность прогнозирования неразвивающейся беременности.

Способ прогнозирования неразвивающейся беременности, отличающийся тем, что с 5 недель беременности у женщин в сыворотке крови определяют содержание фактора роста плаценты и при снижении его в 2,7 и более раз относительно нормы прогнозируют неразвивающуюся беременность.