СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/235 A61P25/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для индивидуализации лечения эпилепсии.

Результаты лечения больных эпилепсией, несмотря на существенное расширение возможностей медикаментозной терапии, все еще не удовлетворяют клиницистов, так как у значительного количества пациентов не удается добиться полного контролирования приступов. Одной из причин этого является несоблюдение важнейшего принципа лечения эпилепсии: индивидуального подбора оптимальных доз противоэпилептических средств (С.А.Громов. - Реабилитация больных эпилепсией. - Л., 1987 г., стр.82) /1/.

Известен способ лечения эпилепсии, включающий монотерапию бензоналом в количестве 300 мг/сутки (М.М.Одинак, Д.Е.Дыскин. - Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика медикаментозное лечение, изд-во "Политехника", С.-Пб., 1997 г., стр.198-200) /2/.

Недостатком известного способа является то, что у значительного количества пациентов не удается добиться полного контролирования приступов, обусловленного невозможностью подбора индивидуальных оптимальных доз противоэпилептических средств, что, в свою очередь, снижает эффективность лечения эпилепсии.

Технический результат на достижение, которого направлено настоящее изобретение, заключается в повышении эффективности лечения эпилепсии путем монотерапии индивидуально подобранными для каждого больного дозами, близкими к максимально переносимым дозам бензонала.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения больных эпилепсией, включающем монотерапию бензоналом в количестве 300 мг/сутки, согласно изобретению монотерапию бензоналом начинают со 100 мг/сутки, доводя дозу на 3-4-й день до 300 мг/сутки, через 7-10 дней после начала приема этой дозы, утром перед приемом препарата берут кровь из вены в количестве 5-1 мл, при этом определяют концентрацию бензонала в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, результаты обрабатывают статистически с помощью парного критерия Вилкоксона, по результатам анализа величины концентрации бензонала в крови определяют индивидуальную дозу от 200 до 900 мг/сутки, затем концентрацию бензонала в крови определяют каждые 10-14 дней и в корректируют индивидуальную дозу бензонала.

Способ осуществляют следующим образом.

Терапию начинают со 100 мг бензонала в сутки, доводя дозу на 3-4 день приема до наиболее часто используемой - 300 мг/сутки (100 мг 3 раза в день). При хорошей переносимости больной принимал эту дозу на протяжении 7-10 дней, минимально необходимых при назначении барбитуратов (бензонала) для достижения стабильного уровня препарата в крови и оценки эффективности лечения. В случае прекращения припадков терапию продолжают без изменения; при отсутствии лечебного эффекта или его слабой выраженности дозу постепенно увеличивают на 50 мг каждые 3-5 дней, доводя до такой, которая приводит к появлению у больного первых симптомов непереносимости (тошнота, сонливость, дискомфорт), после чего дозу снижают до предыдущей, не вызывавшей нежелательных эффектов. При такой методике подбора дозы любого противоэпилептического препарата, близкой к максимально переносимой дозе, у крови больного всегда создается его концентрация, находящаяся в пределах установленного для данного препарата диапазона терапевтических концентраций. Эффективность лечения оценивали по сокращению частоты приступов, наблюдая за больными не менее 2 месяцев. Значительным улучшением (3+) обозначали сокращение частоты приступов на 75-100%, улучшением (2+) - на 50-74%, незначительным улучшением (+) - менее чем на 50%.

Пробы крови для определения концентрации бензонала брали дважды: через 7-10 дней приема больным 300 мг/сутки препарата (стандартная доза) и через 10-14 дней после достижения индивидуальной дозы. Кровь брали из вены в количестве 0,5-1 мл перед очередным утренним приемом препарата. Концентрацию бензонала определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на отечественном аппарате "Милихром" ("Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии", под. ред. А.Хеншена, М. изд-во "Мир", 1988 г., стр.687) /3/.

Результаты статистически обрабатывали методом Стьюдента (Г.Керн и Т.Керн, "Справочник по математике для научных работников и инженеров", М. изд-во "Наука", 1970 г., стр.537-571) /4/.

Представленные в таблице 1 данные свидетельствуют о крайне низкой эффективности бензонала, назначаемого в используемой чаще всего стандартной дозе 300 мг/сутки. Лечебный эффект отмечен всего у 2 из 33 больных: у одного больного произошло полное прекращение общесудорожных припадков, у другого число припадков с психопаталогическими феноменами уменьшилось, однако менее чем на 50%.

Обращает на себя внимание резко выраженное колебание концентраций бензонала в крови больных при введении им одной и той же дозы препарата: минимальный уровень отличается от выявленного максимального в 6,1 раза. Важно подчеркнуть и то, что у больного с общесудорожными припадками, у которого доза 200 мг/сутки бензонала полностью купировала приступы (см. примечание к таблице 1), выявлено низкое (56 мг/л) содержание препарата в крови, в то время, как его высокие концентрации обнаружены у больных с неэффективной терапией. Это подтверждает мнение о недопустимости назначения всем больным одинаковых стандартных доз бензонала и порочности существующего метода оценки его эффективности по лечебному эффекту этих доз.

Таблица 1.Эффективность стандартных доз бензонала у 33 больных эпилепсией.Группа больныхПриступыЧисло больныхДоза бензоналаКонцентрация препарата в сыворотке крови, мг/лЭффективность лечения3+2++0мгмг/кгсредняяпределы колебанийЧисло больных1-аяОбщесудорожные12291,7¹4,5131,956-3121 (9,1)--11 (90,9)2-аяФокальные11327,3²5,1197,162-342---11 (100)3-аяС психопатологическими феноменами10290,0¹3,8140,990-166--1 (10)9 (90)Примечание:¹У 1 больного суточная доза 200 мг оказалась эффективной (1-ая группа) или макимально переносимой (3-ая группа), остальные больные получали 300 мг бензонала в сутки.²1 больной поступил в клинику, уже принимая бензонал в суточной дозе 600 мг, которую уменьшать до 300 мг было нецелесообразно.

Значительно выше эффективность бензонала, оцененная после подбора индивидуальных терапевтических доз препарата (таблица 2)

Таблица 2.Эффективность индивидуально подобранных доз бензонала у 33 больных эпилепсией.Группа больныхПриступыЧисло больныхДоза бензоналаКонцентрация препарата в сыворотке крови, мг/лЭффективность лечения3+2++0мгмг/кгсредняяпределы колебанийЧисло больных1-аяОбщесудорожные12604,08,4 р<0,01321,9 р<0,0162-4779 (75,1)1 (8,3)1 (8,3)1 (8,3)2-аяФокальные11609,19,4 р<0,01253,8 р<0,0592-5129 (63,7)1 (12,1)1 (12,1)1 (12,1)3-аяС психопато логическими феноменами10660,08,6 p<0,01291,5 р<0,01112-5332 (20)1 (10)4 (40)3 (30)Примечание: Достоверность различий (р) определена для соответствующих величин, полученных при назначении больным стандартной дозы бензонала.

Так монотерапия бензоналом позволила получить значительное улучшение состояния у 18 из 33 больных, в том числе прекращение припадков у 15 человек (44,5%), уменьшение числа припадков на 50-74% у №(9,1%) и на 25-49% у 6 больных (18,2%). У 5 пациентов (15,1%) не удалось добиться эффекта.

Значительное уменьшение числа приступов (на 75-100%) достигнуто у 75% больных с общесудорожными приступами, у 70% - с фокальными и у 20% - с приступами, включающими психопатологические феномены. Полное прекращение припадков наблюдали у 66,7 и 63,6% больных первых двух групп. В последней группе ни у одного из 10 больных не удалось добиться полного прекращения приступов. В целом лечебный эффект отмечен у 91,7, 87,9 и 70% больных с разными видами припадков.

Средние терапевтические суточные дозы бензонала достоверно не отличались у групп больных с разными видами приступов, однако они оказались в 1,9-2,3 раза выше стандартных доз в соответствующих группах больных. Концентрации препарата в крови, созданные индивидуально подобранными дозами, также были в 1,3-2,4 раза выше создаваемых стандартными дозами.

Полное прекращение припадков у 15 из 33 больных обеспечивалось широким диапазоном концентраций бензола в крови - от 62 до 512 мг/л. Представленные данные убедительно свидетельствуют о том, что только индивидуальный подбор доз бензонала путем их постепенного наращивания до величин, близких к максимально переносимым, позволяет оценить эффективность препарата у каждого больного и сделать заключение о возможности монотерапии бензоналом в целом как о методе лечения эпилепсии. Результаты исследования позволяют утверждать, что с помощью одного бензонала можно добиться полного контроля припадков у 63,6-66,7% больных с общесудорожными и фокальными пароксизмами. Наличие припадков с психопатологическими феноменами, как видно, не является показание к назначению бензонала.

Способ лечения больных эпилепсией поясняется на конкретном примере.

Пример. Больной К., 33 года. Поступил в стационар с диагнозом "Эпилепсия с частыми общесудорожными приступами, умеренным изменением личности".

Предъявлял жалобы на приступы судорожного характера с потерей сознания, частотой до 5 раз в месяц, ухудшение памяти и раздражительность. Из анамнеза известно, что больным себя считает с 20 лет, когда после выраженного психоэмоционального напряжения развился первый приступ с утратой сознания и судорогами. В дальнейшем приступы отмечались постоянно с указанной частотой. Несмотря на проводимое антиэпилептическое лечение (как многократное стационарное, так и амбулаторное) различными сочетаниями антиэпилептических препаратов и сложными смесями, добиться прекращения приступов или их значительного урежения не удавалось. Последние 6 лет терапия проводилась бензоналом по 0,1 г утром и вечером и фенобарбиталом по 0,1 г перед сном.

Рожден в первых нормально протекавших родах. Развитие - без особенностей.

Из перенесенных заболеваний - неоднократные ОРЗ, грипп, лямблиоз, инфекционный гепатит. Страдает хроническим тонзиллитом. Наследственность эпилепсией не отягощена.

Общесоматический статус: в пределах нормы. Неврологический статус: симптомов органического поражения нервной системы не выявлено. Психический статус: повышенная эмоциональность, возбудимость, тревожность, эгоцентричность, колебание фона настроения.

КГ: патологии не выявлено.

МРТ: умеренно расширена затылочная цистерна, в остальном - без патологии.

ЭЭГ: пароксизмальные нарушения биоэлектрической активности головного мозга без выраженного акцента.

При лечении в клинике доза бензонала была повышена до 300 мг/сутки, а фенобарбитал отменен. На 9 и 13 дни его приема отмечались однократные судорожные приступы. На 14 сутки лечения бензоналом его концентрация в плазме крови составляла 172 мг/л.

После этого было начато ступенчатое наращивание суточной дозы препарата с целью подбора индивидуальной терапевтической дозы. В идеальном случае увеличение дозы не должно было превышать 0,05 г (1/2 табл./сут) каждые 3-5 дней. К сожалению, из-за ограниченного срока нахождения пациента в стационаре мы вынуждены были увеличивать суточную дозу препарата на 0,1 г каждые 3 дня. В период приема дозы 0,5 г и 0,6 г в сутки (5 и 6 табл./сут) отмечались одиночные приступы.

На 29 день монотерапии бензоналом, когда его доза равнялась 0,8 г (8 табл./сут) у больного появились сонливость, головокружение, шаткость походки, дизартрия, нистагм (приступы не отмечались), после чего с 30 дня лечения суточная доза была уменьшена на 0,05 г (1/2 табл./сут). На протяжении последующих нескольких дней все нежелательные эффекты регрессировали. На 26 сутки интенсивной терапии концентрация препарата в плазме крови равнялась 228 мг/л. На 41 сутки интенсивного лечения пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии с купированными приступами. Ему было рекомендовано принимать 0,75 г бензонала в сутки (7,5 табл./сут). Эта доза бензонала не вызывала у больного побочных эффектов. Все биохимические показатели (остаточный азот, мочевина, АЛТ, билирубин и параметры крови (лейкоциты, эозинофилы и пр.) на всех этапах лечения находились в пределах нормы.

После выписки приступы не возобновились. Срок катамнестического наблюдения 1 год и 6 месяцев.

Проведенное клиническое наблюдение наглядно подтверждает, что каждый больной должен получать адекватно подобранную дозу антиэпилептических препаратов, обеспечивающую индивидуальную терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови. Совершенно неоправданным был одновременный, рекомендованный больному прием бензонала и фенобарбитала, поскольку последний является метаболитом первого.

Таким образом, предложенный способ лечения эпилепсии позволяет повысить эффективность лечения эпилепсии путем монотерапии индивидуально подобранными для каждого больного дозами, близкими к максимально переносимым дозам бензонала.

Индивидуальные терапевтические суточные дозы бензонала колеблются от 200 до 900 мг.

Терапевтические концентрации бензонала в сыворотке крови находятся в диапазоне 62-512 мг/л.

Подбор индивидуальных суточных доз бензонала позволяет добиться полного прекращения общесудорожных или фокальных припадков с помощью монотерапии у 63,6-66,7% больных эпилепсией и сокращение их числа до 75% у 16,7-18,2 больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии. Проводят монотерапию бензоналом. При этом лечение начинают с дозы 100 мг/сутки, к 3-4 дню приема бензонала дозу повышают до 300 мг/сутки и вводят ее в течение 7-10 дней. При отсутствии лечебного эффекта дозу увеличивают на 50 мг каждые 3-5 дней, доводят ее до появления первых симптомов непереносимости, после чего дозу снижают до предыдущей, не вызывающей нежелательных эффектов и лечение продолжают на этой дозе. Способ повышает эффективность лечения, что достигается за счет подбора индивидуальной оптимальной дозы бензонала. 2 табл.

Способ лечения больных эпилепсией, включающий монотерапию бензоналом, отличающийся тем, что лечение начинают с дозы 100 мг/сут, к 3-4 дню приема бензонала дозу повышают до 300 мг/сут и вводят ее в течение 7-10 дней, при отсутствии лечебного эффекта дозу увеличивают на 50 мг каждые 3-5 дней, доводят ее до появления первых симптомов непереносимости, после чего дозу снижают до предыдущей, не вызывающей нежелательных эффектов и лечение продолжают на этой дозе.