СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ Российский патент 2015 года по МПК A61K38/43 A61K31/19 A61K31/435 A61K31/515 A61K31/53 A61K31/4015 A61P25/08 

Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности, к способам медикоментозного лечения эпилепсии.

Эпилепсия (др.-греч. έπιληψία от έπίληπτος, «схваченный, пойманный, застигнутый»; лат. epilepsia или caduca) - одно из самых распространенных хронических неврологических заболеваний человека, проявляющееся в предрасположенности организма к внезапному возникновению судорожных приступов.

В настоящее время для лечения эпилепсии используются различные противоэпилептические препараты, к которым относятся, как правило, противосудорожные препараты (антиконвульсанты), которые снижают частоту, длительность, в некоторых случаях полностью предотвращают судорожные приступы; нейротропные средства, способные угнетать или стимулировать передачу нервного возбуждения в различных отделах (центральной) нервной системы; психотропные средства и рацетамы, которые влияют на функционирование центральной нервной системы, приводя к изменению психического состояния.

Основными способами медикаментозного лечения эпилепсии является назначение препаратов, относящихся к группе антиконвульсантов, которые влияют на пути сигналинга, связанные с глутаминовой кислотой, ГАМК (гамма-аминомасляной кислотой), NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторами нейронов, а также натриевыми и кальциевыми каналами. Также в лечении эпилепсии используются различные психоактивные и ноотропные препараты и рацетамы. Назначение большинства указанных препаратов может быть связано с побочными эффектами, ухудшающими качество жизни пациента и в некоторых случаях вынуждающими его прекратить терапию. Так, практически все известные антиэпилептические препараты обладают тормозящим действием в отношении центральной нервной системы (ЦНС), при их применении часто развиваются следующие побочные эффекты: сонливость, астения, головокружение, атаксия, снижение памяти, ослабление когнитивных функций. В ряде случаев возможно возникновение более тяжелых побочных реакций, угрожающих жизни пациента, таких как агранулоцитоз, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайэлла, синдром гиперчувствительности, апластическая анемия, токсический гепатит и панкреатит, сывороточная болезнь. В целом, частота побочных эффектов и осложнений известных способов антиэпилептической терапии достигает 25%. (О.А. Пылаева и др. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии. Фармацевтика для практикующих врачей, №9/10, 2004).

Вместе с тем, серьезной проблемой, связанной с лечением эпилепсии, являются так называемые фармакорезистентные формы эпилепсии, при которых частота и тяжесть припадков не поддаются коррекции известными способами лечения, или степень такой коррекции является неудовлетворительной с точки зрения качества жизни пациента (см. Patrick Kwan et al., Definition of drug resistant epilepsy. Epilepsia. 2009). Резистентность к терапии может иметься у больного изначально, то есть больной не отвечает на данный вид терапии, или ответ является неудовлетворительным, с самого начала терапии. Также резистентность может быть приобретенной, то есть больной, ранее удовлетворительно отвечавший на тот или иной вид терапии, перестает на него отвечать, или степень ответа снижается.

Среди перспективных противоэпилептических препаратов известен препарат «Карбамазепин» (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1664.htm), частота использования которого составляет от 16 до 55% среди препаратов первого и второго выбора при парциальных и генерализованных формах эпилепсии. Карбамазепин применяется, как правило, в смеси с другими препаратами, например с Тиотриазолином в массовом соотношении 1:(0,25-2,5) [RU 2361591, 2007].

Недостатком Карбамазепина является его нейротоксическое действие, а именно: способность вызывать головокружение, головную боль, атаксию, седацию, мышечную слабость, ощущение усталости, замедление реакционной способности, в больших дозах - сонливость, галлюцинации. Недостатком его смеси с Тиотриазолином является низкая эффективность при эпилептической патологии.

Наиболее близкой по технической сущности к заявляемому изобретению является лечение эпилепсии с помощью антиэпилептических препаратов базовой линии (АЭП), в состав которой входят вальпроат, карбамазепин, барби-турат, ламотриджин, леветирацетам и другие препараты (Современные принципы терапии эпилепсии К.В. ВОРОНКОВА и др.http://www.mediasphera.ru/uppic/Zhurnal%20nevrologii%20i%20psikhiatrii%20imeni%20S.S.%20Korsakova/2010/6/4/NEV_2010_06_024.). Выбор конкретных препаратов, входящих в АЭП, и дозировки подбирается исходя из особенностей заболевания.

Недостатком данного способа лечения являлась недостаточная эффективность при лечении фармакорезистентной эпилепсии.

Задачей, решаемой авторами, являлось повышение эффективности лечения эпилепсии, в частности, форм фармакорезистентной эпилепсии.

Указанная задача решалась за счет повышения эффективности системы антиоксидантной защиты организма, что, по мнению авторов, является одним из факторов, определяющих тяжесть протекания заболевания на фоне препаратов АЭП, путем введения в организм больного на фоне препарата супероксиддисмутазы, способного обеспечить защиту организма от повышенного уровня активных форм кислорода, которая сопровождается окислительной деструкцией белков, липидов, нуклеиновых кислот и приводит к изменению структурной организации клеточных мембран, нарушению функции синапсов, рецепторов, мебрансвязанных ферментов за счет окислительной деструкции липидов и белков.

Технический результат достигается путем введения пациенту на фоне терапии антиэпилептическими препаратами базовой линии, которые включают в себя карбамазепин, вальпроаты, барбитураты и леветирацетам пациенту ежедневно одноразово вводят внутривенно препарат рекомбинантной супероксиддисмутазы (СОД) Рексод^® в дозе 3,2±0,64 млн БД.

При этом препараты АЭП назначают пациенту в следующих дозах: карбамазепин - 800 мг/сутки (по 400 мг 2 раза в сутки), вальпроаты - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки), барбитураты - 200 мг/сутки (по 100 мг 2 раза в сутки), ламотриджин - 200 мг/сутки (по 100 мг 2 раза в сутки), леветирацетам - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки)

Препарат Рексод^® вводят в физиологическом растворе (0,9% раствора NaCl) в течение по крайней мере 10 дней до достижения устойчивого стабильного улучшения состояния пациента. Вместо препарата Рексод^® возможно использование иных препаратов, содержащих СОД, выделенную из других источников, близких по свойствам к препарату Рексод^®.

Способ реализуется следующим образом: пациенту вводятся антиэпилептические препараты базовой линии в следующих дозах: карбамазепин - 800 мг/сутки (по 400 мг 2 раза в сутки), вальпроаты - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки), барбитураты - 200 мг/сутки (по 100 мг 2 раза в сутки), ламотриджин - 200 мг/сутки (по 100 мг 2 раза в сутки), леветирацетам - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки). Наряду с данными препаратами пациенту в течение дня ежедневно вводится внутривенно однократно препарат Рексод^® в виде раствора, содержащего 3,2±0,64 млн ЕД СОД

Эффективность данного способа иллюстрируется примерами.

Пример 1. Для выявления отличий в отношении состояния антиоксидантной системы между пациентами с фармарезистентной эпилепсией (ФРЭ) и здоровыми лицами было обследовано 42 больных эпилепсией и 30 здоровых лиц, у которых в плазме крови определяли концентрацию SH-групп. Статистическую обработку результатов проводили с применением критериев Стьюдента (t), Манна-Уитни (U). Полученные результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1 Показатели антиоксидантного статуса у больных эпилепсией в крови здоровых лиц и больных эпилепсией Показатели крови Здоровые лица (n=30) Me (min-max)* Больные ФРЭ (n=42) Me (min-max) P(U) SH-группы,
мкмоль/л 24,7±1,53 23,61±3,066 <0,05 * ME - медиана, min-max - разброс данных.

Как можно видеть, у больных фармарезистентной эпилепсией имеется существенное изменение показателей антиоксидантного статуса. Уровень SH-групп, относящийся к неферментативному звену системы антиоксидантной защиты организма, у больных ФРЭ был ниже этого параметра у здоровых людей. Таким образом, представленные в таблице данные свидетельствуют, что у больных эпилепсией показатели окислительно-восстановительного баланса в организме ниже, чем у здоровых лиц.

Пример 2. Испытания эффективности использования препарата Рексод^®. Проводилось с участием добровольцев, страдающих эпилепсией. В исследовании участвовали 90 больных ФРЭ, из которых 42 получали препарат Рексод^® (Россия) в схеме комплексного лечения (БЭ+Р), а 48 - не получали (БЭ). Препарат Рексод^® в дозе 3,2±0,64 млн ЕД вводили однократно в течение дня в виде раствора внутривенно в течение 10 дней. Все пациенты получали традиционную терапию, заключавшуюся в приеме антиэпилептических препаратов базовой линии (АЭП), представляющих собой вальпроаты, карбамазепины, барбитураты, ламотриджин и леветирацетам. Средние дозы указанных АЭП были следующими: карбамазепин - 800 мг/сутки (по 400 мг 2 раза в сутки), вальпроаты - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки), барбитураты - 200 мг/сутки (по 100 мг 2 раза в сутки), ламотриджин - 200 мг/сутки (по 100 мг 2 раза в сутки), леветирацетам - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки) и продолжены в данной группе без изменения дозы и частоты приема. Прием указанных препаратов был начат за месяц до первого введения препарата Рексод^® в группе БЭ+Р и продолжен в данной группе без изменения дозы и частоты приема. В группе БЭ больные также принимали указанные АЭП в указанных дозировках в течение длительного времени и продолжили их прием во время эксперимента без изменения дозы и частоты приема. Исследуемые параметры оценивали в группе БЭ+Р до и после 10-дневного курса приема препарата Рексод^®, а в группе БЭ - в моменты времени, соответствующие началу (“до лечения”) и концу (“после лечения”) курса приема препарата Рексод^® в группе БЭ+Р. В цельной крови пациентов до и после лечения определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) и в плазме крови уровень SH-групп.

Статистическую обработку результатов проводили с применением критериев Стьюдента (t), Манна-Уитни (U). Полученные результаты приведены в Таблице 2.

Таблица 2 Показатели антиоксидантного статуса у больных ФРЭ до и после лечения с использованием Рексод^® Показатели крови До лечения n=90 После лечения (БЭ) n=48, Me (min-max) После лечения (БЭ+Р) n=42, Me (min-max) P(t) 1 2 3   СОД, Ед/мл 15330,23±2199,78 15354,61±2147,12 18039,53±2792,10 P_1-3<0,05 SH-группы, мкмоль/л 23,61±3,066 23,55±3,037 26,0±2,79 Р_1-2<0,05 ** различия достоверны при P(U)<0,05 по сравнению с обеими группами.

Как можно видеть, у больных ФРЭ выявлено значительное снижение ферментативной активности СОД, в среднем на 50%, от нормальных значений. Исходные показатели СОД у больных ФРЭ составили 15330,23±2199,78 ЕД/мл, после курса лечения препаратом Рексод^® - 18039,53±2792,10 (p<0,05).

Уровень SH-групп, относящийся к неферментативному звену системы антиоксидантной защиты организма, у больных ФРЭ был несколько ниже этого параметра у здоровых людей: исходный показатель у больных ФРЭ был равен 23,61±3,066 мкмоль/л плазмы, однако после терапии препаратом Рексод^® значения увеличились до 26,0±2,79.

При этом применение препарата Рексод^® при лечении больных ФРЭ позволяет добиться клинически значимых результатов. Результаты соответствующих исследований приведены в примере 3.

Пример 3. Лечение препаратом Рексод^® у 42 больных ФРЭ экспериментальной группы (БЭ+Р) проводили на фоне регулярного приема антиэпилептических препаратов базовой линии (карбамазепины, вальпроаты, барбитураты, ламотриджин и леветирацетам).

Все пациенты получали традиционную терапию, заключавшуюся в приеме антиэпилептических препаратов базовой линии (АЭП), представляющих собой вальпроаты и карбамазепины, барбитураты, ламотриджин и леветирацетам. Средние дозы указанных АЭП были следующими: карбамазепин - 800 мг/сутки (по 400 мг 2 раза в сутки), вальпроаты - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки), барбитураты - 200 мг/сутки (по 100 мг × 2 раза в сутки), ламотриджин - 200 мг/сутки (по 100 мг × 2 раза в сутки), леветирацетам - 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки). Прием указанных препаратов был начат не менее чем за месяц до первого введения препарата Рексод^® в группе БЭ+Р и продолжен в данной группе без изменения дозы и частоты приема во время проведения курса Рексод. Препарат Рексод^® вводили однократно в течение дня в виде раствора внутривенно в течение 14 дней.

В контрольной группе больных ФРЭ (48 человек) пациенты также принимали указанные АЭП в указанных дозировках по крайней мере в течение месяца и продолжили их прием во время эксперимента без изменения дозы и частоты приема.

Клиническая эффективность терапии оценивалась в группе БЭ+Р до и после курса приема Рексода^®, а в группе БЭ - в моменты времени, соответствующие началу (“до лечения”) и концу (“после лечения”) курса приема Рексод^® в группе БЭ+Р. Оценку проводили по следующим показателям:

- динамика частоты эпилептических припадков,

- динамика клинических параметров, оцениваемых в баллах по шкалам NHS-3 и CGI:

- динамика ЭЭГ в покое и при функциональных нагрузках.

Статистическую обработку результатов проводили с применением критериев Стьюдента (t), Манна-Уитни (U).

Клинически после лечения препаратом Рексод^® у 88,1% (37 человек) больных фармарезистентной эпилепсией отмечено достоверное улучшение контроля приступов: у 18 пациентов (42,9%) припадки стали редкими (от 1 раза в 4 месяца до 1 раза в год), у 19 (45,2%) - их частота уменьшилась более чем на 50% (до 1 раза в 2-3 месяца). При этом возросла средняя длительность межприступного интервала (до лечения - 21,5±3,7 дней, после лечения - 97,8±3,8 дней; p<0,05). В группе БЭ частота припадков и межприступный интервал в днях (МПИ) остались прежними (Таблица 3). Снижение частоты припадкв после лечения препаратом Рексод^® достоверно коррелировало с уменьшением пароксизмальной активности на ЭЭГ и улучшением показателей по шкале CGI и тяжести припадков NHS3.

Таблица 3 Влияние Рексод^® на динамику частоты эпилептических припадков. Группы сравнения МПИ (до лечения) МПИ (после лечения) БЭ (48 чел.) 21,8±3,5 23,1±2,8 ЭБР (42 +чел.) 21,5±3,7 97,8±3,8* (*p<0,05)

У больных ФРЭ (БЭ+Р), после курса введения препарата Рексод^®, отмечена положительная динамика клинических параметров, оцениваемых в баллах по шкалам NHS3 и CGI: тяжесть припадков уменьшилась с 13,75±4,41 балла до 7,54±3,05, что свидетельствует о снижении частоты тяжелых и осложненных припадков. Суммарный балл по шкале общего клинического впечатления CGI в группе БЭ+Р сместился из диапазона умеренных и выраженных расстройств в область легких и умеренных. В группе БЭ существенной динамики не отмечено. Полученные результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 4 Влияние препарата Рексод^® на динамику клинических параметров Группы сравнения NHS-3 (до лечения) NHS-3 (после лечения) CGI (до лечения) CGI(после лечения) БЭ (48 чел.) 17,15±2,07 16,27±1,54 6,20±1,04 5,46±1,18 БЭ+Р (42 чел.) 17,47±0,51 9,15±1,56* 6,01±1,74 2,37±0,5* (*р<0,05)

С целью изучения фоновой биоэлектрической активности головного мозга была использована классификация Е.А. Жирмунской (http://reabilitaciya.org/zabolevaniya/diagnostika/288-elektroencefalografiya-eeg.html?start=4), которая позволила определить качественный уровень ЭЭГ-нарушений. Так, проведенный анализ результатов ЭЭГ у больных экспериментальной (БЭ+Р) и контрольной (БЭ) групп до лечения выявил изменения биоэлектрической активности головного мозга, как очень грубые в 51,5% и 52,3% наблюдений, как грубые в 29,7% и 28,3%, как значительные в 18,8% и 19,4% соответственно. Таким образом, на момент включения в исследование статистически значимых достоверных различий по ЭЭГ показателям в обеих группах зарегистрировано не было. После проведения курса лечения препаратом Рексод^® ЭЭГ-динамика в экспериментальной группе (БЭ+Р) была представлена следующим образом: грубые, значительные, умеренные и легкие нарушения биоэлектрической активности наблюдались достоверно реже (25,3%, 23,9%, 17,8% и 33,0%), а очень грубые не определялись вовсе. В контрольной группе (БЭ) ЭЭГ-динамика также была положительной, однако была представлена более скромными показателями: очень грубые изменения - в 49,8% наблюдений, грубые - в 29,5% наблюдений, остальную часть составили значительные изменения биоэлектрической активности. Результаты исследования представлены в Таблице 5

Таблица 5 Влияние Рексод^® на показатели ЭЭГ у больных ФРЭ ЭЭГ-нарушения БЭ до лечения БЭ+Р до лечения БЭ после лечения БЭ+Р после лечения Очень грубые 52,3 51,5 49,8 - Грубые 28,3 29,7 29,5 25,3 Значительные 19,4 18,8 20,7 23,9 Умеренные и легкие - - - 17,8 33,0

Полученные результаты показали, что заявляемый способ с использованием препарата рекомбинантной супероксиддисмутазы позволяет повысить эффективность при лечении эпилепсии, снижая тяжесть и продолжительность противоэлептических припадков.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения эпилепсии. Предложена комплексная терапия с использованием антиэпилептических препаратов базовой линии, где в качестве антиэпилептических препаратов базовой линии используют вальпроат, карбамазепин, барбитурат, ламотриджин и леветирацетам в фармацевтически приемлимых дозах. При этом дополнительно больному вводят внутривенно один раз в день препарат рекомбинантной супероксиддисмутазы Рексод® в дозе 3,2±0,64 млн ЕД. Изобретение позволяет повысить эффективность при лечении эпилепсии, снижая тяжесть и продолжительность противоэлептических припадков, в частности, у больных с фармрезистентностью. 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

1. Способ лечения эпилепсии путем комплексной терапии с использованием антиэпилептических препаратов базовой линии, отличающийся тем, что в качестве антиэпилептических препаратов базовой линии используют вальпроат, карбамазепин, барбитурат, ламотриджин и леветирацетам в фармацевтически приемлимых дозах и дополнительно больному вводят внутривенно один раз в день препарат рекомбинантной супероксиддисмутазы Рексод® в дозе 3,2±0,64 млн ЕД.

2. Способ лечения эпилепсии по п.1, отличающийся тем, что Рексод® вводят в виде раствора в физиологическом растворе.

3. Способ лечения эпилепсии по п.1, отличающийся тем, что «Рексод®» вводят ежедневно в течение по крайней мере 10 дней.

4. Способ лечения эпилепсии по п.1, отличающийся тем, что в качестве антиэпилептических препаратов базовой линии больному вводят карбамазепин - 800 мг/сутки, вальпроаты - 1000 мг/сутки, барбитураты - 200 мг/сутки, ламотриджин - 200 мг/сутки и леветирацетам - 1000 мг/сутки.